藥品技術轉讓(38號文)申報技術要求探討-藥學會-ppt2003版本

新修訂藥品生產質量管理規(guī)范過程中

藥品技術轉讓

申報技術要求探討2015-7-10本講內容僅供討論不代表任何官方觀點藥品技術轉讓：藥品技術的所有者按照國家規(guī)定的要求，將藥品生產技術轉讓給受讓方藥品生產企業(yè)，由受讓方藥品生產企業(yè)申請藥品注冊的過程。目的：在保證藥品的安全、有效和質量可控前提下，促進新藥研發(fā)成果轉化和生產技術合理流動，鼓勵產業(yè)結構調整和產品結構優(yōu)化，規(guī)范藥品技術轉讓注冊行為。導語藥品技術轉讓分為新藥技術轉讓和藥品生產技術轉讓。符合38號文件規(guī)定情形的藥品技術轉讓，屬于藥品生產技術轉讓。導語主要內容法規(guī)依據(jù)申報要求法規(guī)依據(jù)1.《中華人民共和國藥品管理法》(中華人民共和國主席令第四十五號)2.《中華人民共和國藥品管理法實施條例》（國務院令第360號）3.《藥品注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號）4.《關于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]255號）5.《關于印發(fā)藥品技術轉讓注冊管理規(guī)定的通知》（國食藥監(jiān)注[2009]518號）6.《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于做好實施新修訂藥品生產質量管理規(guī)范過程中藥品技術轉讓有關事項的通知》（國食藥監(jiān)注[2013]38號）7.《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關于實施新修訂藥品生產質量管理規(guī)范過程中藥品技術轉讓工作有關要求的通知》（食藥監(jiān)辦藥化管〔2013〕101號）8.《化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》（國食藥監(jiān)注[2005]106號）法規(guī)依據(jù)9.《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》（國食藥監(jiān)注[2006]678號）10.《關于開展注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作的通知》（國食藥監(jiān)辦[2007]504號）11.《關于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）12.《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》（國食藥監(jiān)注[2008]242號）13.《關于印發(fā)化學藥品技術標準等5個藥品審評技術標準的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]271號）14.《關于印發(fā)已上市中藥變更研究技術指導原則（一）的通知》（國食藥監(jiān)注[2011]472號）15.《中華人民共和國藥典》現(xiàn)行版16.《藥品生產質量管理規(guī)范》及附錄現(xiàn)行版17.《食品藥品監(jiān)管總局關于四川省食品藥品監(jiān)督管理局開展藥品技術轉讓審評相關工作的批復》（食藥監(jiān)藥化管函[2014]275號）18.藥品注冊審評審批的其他有關規(guī)定職能職責四川省食品藥品監(jiān)督管理局

負責本省轉出品種的核準、轉入品種的受理、審核，依據(jù)綜合意見起草《補充申請批件》或《審批意見通知件》送簽件，向國家食品藥品監(jiān)督管理總局報送相關資料。四川省食品藥品安全監(jiān)測及評審認證中心

負責組織開展技術審評、生產現(xiàn)場檢查、檢驗樣品抽取，并根據(jù)技術審評意見、生產現(xiàn)場檢查報告和樣品檢驗結果撰寫《綜合審評意見》。四川省食品藥品檢驗檢測院

負責樣品檢驗并出具檢驗報告,增修訂方法的復核。各省轄市州食品藥品監(jiān)管局

負責對轄區(qū)內轉出品種進行審核，參與對轉入品種的生產現(xiàn)場檢查，加強藥品技術轉讓工作日常監(jiān)管。審查要點一、涉及下列情形之一的藥品品種，不得受理其藥品技術轉讓申請：（一）轉出方或轉入方相關合法登記失效，不能獨立承擔民事責任的；（二）未獲得新藥證書所有持有者同意轉出的；（三）轉出方不能提供有效藥品批準證明文件（包括未按規(guī)定取得藥品再注冊批件）的；（四）麻醉藥品、第一類精神藥品、第二類精神藥品原料藥和藥品類易制毒化學品的品種；（五）藥品標準為試行標準且未提出轉正申請的；（六）經國家食品藥品監(jiān)督管理總局確認存在安全性問題的品種（參見國食藥監(jiān)辦〔2007〕504號附件中化學藥品、中藥注射劑高風險品種名單）；（七）技術轉讓品種涉及正在進行的行政復議、行政訴訟或其他法律糾紛的；（八）僅持有新藥證書但未取得藥品批準文號的。部分化學藥品注射劑高風險品種品種高風險品種氨基糖苷類抗生素葡萄糖注射液胸腺肽氯化鈉注射液骨肽氯化鈉注射液

（骨肽、復方骨肽、鹿瓜多肽、骨瓜提取物等注射劑也存在部分同樣問題）注射用牛肺表面活性劑大蒜素注射液，大蒜素葡萄糖注射液穿琥寧注射液，穿琥寧氯化鈉注射液炎琥寧注射劑，炎琥寧氯化鈉注射液莪術油注射液，莪術油葡萄糖注射液利福霉素鈉注射液，利福霉素鈉氯化鈉注射液利福平注射液細辛腦注射液，注射用細辛腦復方甘草酸單銨S葡萄糖注射液亮菌甲素氯化鈉注射液，亮菌甲素葡萄糖注射液部分中藥注射劑高風險品種名單序號批準文號品名高風險品種1國藥準字Z20043113魚腥草注射液2國藥準字Z20043470魚腥草注射液3國藥準字Z20043473魚腥草注射液4國藥準字Z20054965魚腥草注射液5國藥準字Z20033183清開靈注射液6國藥準字Z20033285魚腥草注射液7國藥準字Z20055005茵梔黃注射液8國藥準字Z20033282香丹注射液9國藥準字Z20043727香丹注射液10國藥準字Z20043741香丹注射液11國藥準字Z20044304香丹注射液12國藥準字Z20063395香丹注射液13國藥準字Z20063426腫節(jié)風注射液14國藥準字Z20053303參麥注射液15國藥準字Z20044247鴉膽子油乳注射液16國藥準字Z20054284黃芪注射液17國藥準字Z20054288血塞通注射液18國藥準字Z20030106注射用清開靈(凍干)19國藥準字Z20043425注射用雙黃連20國藥準字Z20043854注射用雙黃連21國藥準字Z20050287痛安注射液22國藥準字Z20050274魚金注射液部分中藥注射劑高風險品種名單序號批準文號品名高風險品種23國藥準字Z20043172生脈注射液24國藥準字Z20044178生脈注射液25國藥準字Z20053993生脈注射液26國藥準字Z20043116參附注射液27國藥準字Z20043117參附注射液28國藥準字Z20043103血塞通注射液29國藥準字Z20063577血塞通注射液30國藥準字Z20063578血塞通注射液31國藥準字Z20044484魚腥草注射液32國藥準字Z20054838魚腥草注射液33國藥準字Z20054839魚腥草注射液34國藥準字Z20044397柴胡注射液35國藥準字Z20063665柴胡注射液36國藥準字Z20030054痰熱清注射液37國藥準字Z20044133丹參注射液38國藥準字Z20054048紅花注射液39國藥準字Z20063433注射用雙黃連40國藥準字Z20040033血必凈注射液41國藥準字Z20063295蓮必治注射液42國藥準字Z20043105魚腥草注射液43國藥準字Z20043107魚腥草注射液44國藥準字Z20044282魚腥草注射液45國藥準字Z20044485雙黃連注射液46國藥準字Z20055309雙黃連注射液審查要點二、按38號文件規(guī)定第一條情形（一）、（三）申請的藥品技術轉讓申請，涉及品種屬于本審查要點第一條相關情形的，提出該品種的注銷申請后，可受理其他品種的技術轉讓申請。三、已獲得再注冊批準，但轉出方現(xiàn)有《藥品生產許可證》無相應劑型范圍的品種，可按38號文件規(guī)定情形一、三申報藥品技術轉讓申請。四、按38號文件規(guī)定情形一、情形三申報的藥品技術轉讓申請，所涉及的藥品品種應一次性全部提出技術轉讓申請并轉入一家藥品生產企業(yè)。主要內容法規(guī)依據(jù)申報要求技術要求技術審評標準不降低技術轉讓前后藥品質量一致（不降低）技術轉讓過程不得涉及CFDA審評審批事項的變更

修改藥品注冊標準改變影響藥品質量的原料藥生產工藝改變影響藥品質量的制劑處方和生產工藝技術要求立題合理性藥學研究資料1、工藝研究一般要求2、原料藥生產工藝研究3、制劑處方及生產工藝研究4、質量研究5、樣品的檢驗報告書6、藥材、原料藥生產用原材料、輔料來源及質量標準、檢驗報告書7、藥物穩(wěn)定性研究8、直接接觸藥品的包材、容器選擇依據(jù)及質量標準立題合理性1高風險、療效不確切品種

地標升國標注射劑、多組分生化藥注射劑、中西藥復方注射劑、多組分生化藥口服制劑以及中西藥復方口服制劑等。

?有效成分不明確，影響藥品安全性的因素較為復雜

?缺少系統(tǒng)規(guī)范的臨床研究數(shù)據(jù)證明其安全性、有效性

?臨床上已有療效明確、安全性較好的產品可以替代立題合理性2包含國家淘汰、禁用成分或需特殊管理成分

（1）包含國家已明令禁止、撤市藥物成分時，如含右丙氧芬、苯丙醇胺（PPA）等成分的藥物；（2）包含國家暫緩審批或嚴格管理的藥物成分，如含鹽酸偽麻黃堿、鹽酸克倫特羅；（3）包含國家特殊管理的藥物成分，如放射性藥物、精神類藥物、毒劇類藥物等；（4）包含國家禁止進口的牛源性成分，天然牛黃等。關于進一步加強牛源性及其相關藥品監(jiān)督管理的公告（國藥監(jiān)注[2002]238號）國藥管辦[2000]523號要求，自通告發(fā)布之日起暫停使用和銷售所有含PPA的藥品制劑，包括：復方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊、復方氨酚美沙芬片（康得、復方右美沙芬片、復方美沙芬片）、復方美沙芬膠囊、復方右美沙芬膠囊、復方美沙芬溶液、復方氫溴酸右美沙芬糖漿、復方馬來酸卡比沙明膠囊、復方鹽酸苯丙醇胺顆粒劑、復方鹽酸苯丙醇胺糖漿、復方苯丙醇胺片、復方苯丙醇胺膠囊、鹽酸苯丙醇胺片、復方氯化銨糖漿、感冒靈膠囊、斯可服糖漿等。國食藥監(jiān)安[2011]55號文要求，自2011年7月31日，停止生產、銷售和使用含右丙氧芬的藥品制劑，撤銷該藥品批準證明文件，已上市藥品由生產企業(yè)收回銷毀。國家局網(wǎng)站發(fā)布的含右丙氧芬的相關制劑包括：丙氧氨酚片與丙氧匹林片等。立題合理性3劑型合理性阿莫西林克拉維酸鉀分散片阿莫西林：微溶，克拉維酸鉀：極易溶解分散片---化合物的溶解性(分散片中的藥物應是難溶性的）

=“極微溶解”、“幾乎不溶或不溶”口服混懸劑---包括干混懸劑難溶性固體藥物水中溶解性好的藥物---干混懸劑（雙氯西林鈉）21立題合理性4規(guī)格合理性

《關于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號）》規(guī)定，藥品規(guī)格的確定必須符合科學性、合理性和必要性的原則。申請的藥品規(guī)格應當根據(jù)藥品用法用量、劑型特點等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量。

大容量注射劑不得采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑不得采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格。

兒童用藥規(guī)格需結合臨床實際。立題合理性5注射劑滅菌工藝合理性按《關于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化注射劑基本技術要求的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）的要求，對化學藥品注射劑，為保證滅菌的有效性和制劑的無菌保證水平，大容量注射劑應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F0≥12），如產品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12)，但均應保證產品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。小容量注射劑應首選終端滅菌工藝；如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產工藝；對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝；對確實無法采用終端滅菌工藝的品種，應修改為無菌生產工藝。原則上，擬技術轉讓品種的滅菌工藝應符合當前對無菌制劑的技術要求。原則：審評應當對擬技術轉讓品種的立題合理性進行分析，對品種本身存在安全性風險的品種，不再進行藥學技術審評，建議不予批準。對劑型和規(guī)格不合理者，寫入審評意見，但不作為否決項。注射劑在技術轉讓中不允許變更滅菌工藝。轉讓品種的滅菌工藝應符合當前的技術要求，采用F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。1、工藝研究一般要求2、原料藥生產工藝研究3、制劑處方及生產工藝研究4、質量研究5、樣品的檢驗報告書6、藥材、原料藥生產用原材料、輔料來源及質量標準、檢驗報告書7、藥物穩(wěn)定性研究8、直接接觸藥品的包材、容器選擇依據(jù)及質量標準藥學研究資料1、處方研究資料2、工藝研究資料3、質量研究資料4、樣品的檢驗報告書5、穩(wěn)定性研究資料6、直接接觸藥品的包裝材料和容器處方研究關注品種轉讓前后處方的一致性，建議以表格的形式匯總對比轉出方與轉入方相關物料的種類、來源、質量標準等。原料藥：對比轉讓前后所使用起始物料、試劑等信息。轉讓后應使用與轉讓前相同的起始物料和試劑，即轉入方的起始物料種類、質量標準應與轉出方相同，轉入方的各試劑級別、質量標準應與轉出方相同。如有起始物料來源、試劑來源的變更，說明變更原因，要求其質量標準應不低于轉出方，并應進行驗證研究。受讓方所使用的起始原料、試劑級別、生產設備、生產工藝和工藝參數(shù)一般不允許變更。（518號文）處方研究制劑：對比轉讓前后所使用的原料藥和輔料的來源、級別、質量標準等信息。轉讓后應使用與轉讓前相同的原料藥和輔料，即轉入方原料藥和輔料的生產廠家、級別、檢測方法、質量標準應與轉出方相同。在不影響藥品質量變化的前提下，如有生產廠家的變更，要求其級別、質量標準應不低于轉出方，并參照相關技術指導原則應進行驗證研究。受讓方所使用的輔料種類、用量、生產工藝和工藝參數(shù)，以及所使用的原料藥來源不允許變更。（518號文）處方研究中藥品種需關注藥味及其劑量、中藥材基源、產地及質量控制在轉讓前后的一致性。組成：中藥飲片有效成份有效部位

中藥提取物中藥飲片基原、入藥部位等“三者”應相同，轉讓雙方的產地應盡量保持一致。多基原的中藥飲片，如轉出方固定使用一種或幾種按照固定比例混合使用，轉入方應保持一致。應有國家標準，標準名稱與飲片名稱應一致。炮制品應明確具體方法、炮制標準等。轉讓雙方的飲片標準、炮制方法、炮制標準等應相同。飲片或藥材來源應符合國家有關規(guī)定。替代品？工藝研究資料關注轉入方生產工藝、生產主要設備和條件、工藝參數(shù)、生產過程、生產中質量控制方法與轉出方的一致性，生產規(guī)模的匹配性，并關注是否同時提供了轉出方詳細的生產工藝、工藝參數(shù)、生產規(guī)模，以及根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和相關技術指導原則等要求對生產過程工藝參數(shù)進行驗證的資料。

應提供轉讓雙方的工藝規(guī)程，轉入方的驗證方案、驗證報告及空白批生產記錄。

建議以列表的形式給出生產工藝的差異：工藝操作步驟轉出方轉入方生產工藝方面如有差異，應說明理由，并提供相應的研究資料。注意：38號文所允許的差異工藝研究工藝研究原料：轉入方所使用的起始物料、試劑級別、生產設備、生產工藝和工藝參數(shù)不允許變更。指導原則：按變更程度分類

Ⅰ類變更Ⅱ類變更Ⅲ類變更

I類變更：變更試劑、起始物料的來源II類變更：變更試劑、中間體、起始物料的質量標準Ⅲ類變更：變更反應條件、合成路線…

小大變更程度越大引發(fā)風險越高工藝研究(1)變更試劑、起始物料的來源

前提條件：不降低試劑、起始物料的質量。

技術要求：一般不會影響原料藥的質量，不需要進行系統(tǒng)的研究驗證工作。

申報要求：說明變更的原因；列出新來源的具體單位及分析報告；對變更后連續(xù)生產的三批原料藥進行檢驗(2)提高試劑、起始物料、中間體的質量標準

前提條件：如涉及限度的變更，則應在原質量標準規(guī)定的限度以內進行。

技術要求：提高了試劑、起始物料、中間體質控要求，研究工作重點對變更的分析方法進行方法學研究驗證。

申報要求：說明變更的原因新、舊質量標準對新分析方法進行方法學研究驗證提供試劑、起始物料、中間體標準變更前后檢驗報告、圖譜對變更后連續(xù)生產的三批原料藥進行檢驗工藝研究工藝研究（3）變更起始物料、溶劑、試劑及中間體的質量標準

前提條件：不涉及最后一步反應中間體;不導致原料藥質量的降低

技術要求：對試劑、起始物料、中間體質控要求有所降低，但應不會對該步反應產物（或原料藥）質量產生負面影響。

申報要求：說明變更的原因及合理性制訂新的質量標準并進行檢驗，記錄相關圖譜對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究對變更后連續(xù)生產的三批原料藥進行檢驗38號文該項的適用性？？？工藝研究轉入方所使用的原料藥來源、輔料種類、用量、生產工藝一般不允許變更。主要生產設備和條件（要求設備操作原理相同）、工藝參數(shù)一般不允許變更。根據(jù)設備情況對工藝參數(shù)進行微小調整者，應有充分驗證性研究資料。制劑生產工藝

詳細說明轉入方的生產工藝、生產主要設備和條件、工藝參數(shù)、過程控制與轉出方的一致性，生產規(guī)模的匹配性提供轉出方詳細的生產工藝、工藝參數(shù)、生產規(guī)模等資料。工藝研究關鍵工藝步驟和中間體控制:建議以表格形式列出所有關鍵步驟與關鍵工藝參數(shù)的控制范圍和界定過程。對轉出方和轉入方生產過程的關鍵工藝步驟和各工序的質量控制指標是否相同進行評價。關鍵工藝參數(shù)的變更？理由？驗證數(shù)據(jù)？中間體控制的變更：控制點？項目及限度？工藝研究生產規(guī)模與生產設備：

關注轉讓前后的生產規(guī)模、主要生產設備是否發(fā)生改變，如改變，應提供其生產能力、設備工作原理的差異、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產規(guī)模并進行評價。證明轉入方產品具有良好的穩(wěn)定性，能夠始終如一的生產出符合質量標準規(guī)定的產品。原則上轉入方的生產規(guī)模應在轉出方規(guī)模的1/10～10倍之間。工藝研究轉入方應對新產地生產的3批樣品進行生產工藝驗證，提供工藝驗證方案和工藝驗證報告。

工藝驗證報告內容包括：批號、批量、生產設備、工藝條件和關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍、中間體控制、各項檢測的抽樣方法及計劃、檢測方法、驗證結果等。

重點關注：驗證方案是否包括了對所有關鍵工藝的控制要求；驗證中是否對所有關鍵工藝參數(shù)進行了控制和監(jiān)測；驗證方案/驗證報告中的工藝參數(shù)與申報資料中其他部分描述的工藝參數(shù)是否一致；驗證報告中是否對背離方案和異?，F(xiàn)象進行了分析評估，分析是否合理；驗證結果是否證明了原料藥質量符合質量標準的要求，雜質譜是否與歷史數(shù)據(jù)具有可比性或更優(yōu)。工藝研究工藝驗證中還應關注：1、工藝驗證的時間、場所、設備情況2、工藝驗證的批次和批量：至少為連續(xù)生產的三批；批量與擬定商業(yè)化規(guī)模匹配；批量與設備相適應。工藝研究生產工藝驗證要求終端滅菌工藝殘存概率滅菌法滅菌前微生物污染水平測定熱分布和熱穿透試驗微生物挑戰(zhàn)試驗過度殺滅滅菌法滅菌前微生物污染水平測定熱分布和熱穿透試驗微生物挑戰(zhàn)試驗（必要時）無菌生產工藝過濾除菌工藝培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證試驗無菌分裝工藝培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗注射劑品種應提供轉讓后的滅菌/無菌工藝驗證資料。驗證要求：滅菌/無菌工藝驗證關注1、滅菌前微生物污染水平測定：控制限度是否符合要求；2、熱分布和熱穿透試驗：驗證中采用的樣品情況，溫度探頭的放置，熱分布試驗中各溫度探頭測定結果，恒溫階段溫度差異和波動，熱穿透試驗的F0測定結果；熱分布試驗重點關注空載和滿載熱分布試驗，小水針可不進行熱穿透試驗；3、微生物挑戰(zhàn)試驗：微生物指示劑來源、種類、規(guī)格，試驗結果；4、培養(yǎng)基模擬灌裝驗證：培養(yǎng)基種類、灌裝批次、灌裝量、檢驗結果；5、除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證試驗：過濾前后的濾膜完整性測試，應提供具體測定方法和結果；微生物截留試驗，挑戰(zhàn)微生物情況（種類、用量）、過濾的具體操作（過濾時間、溫度、壓力、流速等）、截留過濾器、試驗結果；普通溶液型注射液，濾器供應商是否進行了濾器相容性研究，是否提供了供應商總結性的報告；特殊的注射液，是否進行了藥液與濾器的相容性研究。以上驗證研究應當符合現(xiàn)行版《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求。工藝研究-中藥前處理工藝評價要點：前處理方法與過程應一致生產飲片規(guī)格應一致粉碎工藝應在粉碎粒徑、收率、成份等方面保持一致工藝研究-中藥提取工藝評價要點：提取設備原理應相同，容積允許有差異，但提取效率應一致。提取用溶媒及用量、次數(shù)、溫度、時間等參數(shù)應相同。浸膏或干浸膏得率范圍應一致。提取揮發(fā)油的設備應有提油率、提油量的對比研究數(shù)據(jù)，得率范圍應保持一致。工藝研究-中藥純化工藝評價要點：純化工藝過程、參數(shù)、設備原理應相同，特殊純化設備的關鍵技術參數(shù)應相同，如大孔吸附樹脂柱、超臨界萃取設備。應有純化得率對比研究數(shù)據(jù)，轉讓雙方應保持一致。工藝研究-中藥濃縮或干燥工藝評價要點：濃縮或干燥工藝原理、設備、溫度、時間、終點控制指標或方法等應一致。應有濃縮得率或干燥得率對比研究數(shù)據(jù)，轉讓雙方應保持一致。變更濃縮或干燥設備，應提供詳細的對比研究資料，根據(jù)結果來評價變更前后的一致性如含有熱敏性成份、揮發(fā)性成份等，提高溫度或延長時間均可能導致藥用物質基礎的改變，應判斷為不一致。如變更為特殊干燥方法或設備，如微波干燥，應判斷為不一致。工藝研究-中藥成型工藝評價要點：轉讓雙方成型工藝過程、操作步驟應一致。國家藥品標準中有明確輔料名稱、用量的，轉讓雙方應與其保持一致；如未明確，轉入方應與轉出方保持一致。調整總量的輔料用量應有一定范圍，轉讓雙方應保持一致。成型工藝設備應保持一致。如壓片、膠囊填充、灌裝等設備有差異的，應提供具體資料說明如何保證藥品成型及質量的一致性。應提供生產數(shù)據(jù)對比資料，說明制劑工藝的一致性。質量研究

技術轉讓過程中不得修改藥品注冊標準。建議以表格的形式匯總對比轉出方與轉入方質量標準項目、檢查方法及限度。關注轉出方原標準是否低于國內外藥典同品種質控水平，或是否符合當前技術要求。對缺少的關鍵質控項目和過低限度要求應進行相應的補充研究和方法學驗證，并根據(jù)研究結果，制定合理的放行標準。檢查項目有關物質溶出度含量測定…本品質量標準ChP2010USP35BP2013/EP7.0同品種最新注冊標準其它質量方法學研究對轉出方已批準的質量標準中的檢查方法進行驗證，以確證已經建立起的質量控制方法能有效地控制轉讓后產品的質量。對缺少的關鍵質控項目和過低限度要求應進行相應的補充研究和方法學驗證系統(tǒng)且針對性的方法學研究與驗證藥物溶出/釋放方法適應性及驗證雜質檢測方法適應性考察特殊雜質（聚合物、分子量及其分布…）檢測方法適應性含量測定方法的適用性…質量對比研究根據(jù)原料藥的理化性質和/或劑型特性，選擇適當?shù)捻椖颗c轉出方原生產的藥品進行比較性研究，重點證明技術轉讓并未引起藥品中與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變，具體可參照相關技術指導原則中的有關研究驗證工作進行。

如純度、雜質組成及雜質含量、晶型（原料藥）、堆密度、崩解時限/溶出度/釋放度、可溶性、融變時限、可見異物/不溶性微粒、粒度、霧粒分布、黏附力等。質量研究質量對比研究樣品：轉入方應與至少一批轉出方的樣品進行對比。如果國外原研產品已經進口，建議與國外原研產品進行質量對比。如果國外原研產品已經進口，但與擬轉讓制劑的劑型不同，可采用相同給藥途徑的國外原研產品，作為雜質研究的對比樣品。例如，國外原研品為顆粒劑，擬轉讓制劑為片劑，可采用原研顆粒劑進行雜質比較，同時與轉讓方樣品進行溶出度等比較。對于原料藥生產技術轉讓，可不要求原料藥與原研進行對比。

質量對比研究樣品首選轉出方樣品，如果轉出方常年不生產，可采用原研品、ICH成員國產品、國內主流產品對比，但不認可與原注冊申報時的數(shù)據(jù)對比。質量研究雜質對比分析：反應條件的變化，輔料來源和制劑工藝變化也可能引入新的雜質應評價檢測方法對轉讓后樣品的適用性、所進行的驗證工作是否完善重點關注降解雜質和毒性雜質必要時修訂有關物質方法雜質譜分析綜合原料藥的制備工藝、反應機理、制劑的處方工藝、藥品結構特點及降解途徑、藥典/已有標準的同品種資料、其他文獻等，分析藥品中可能的雜質組成及雜質來源，以使雜質檢查方法的建立、驗證具有針對性。強制降解試驗是了解原料藥降解途徑和降解產物的重要方法。確認特定雜質與非特定雜質、毒性雜質與一般雜質一般，有關物質檢查控制應包括已知雜質、未知雜質和總雜三個方面雜質分析方法的建立與驗證根據(jù)雜質譜分析結果，并參考藥典（BP、ChP、USP等）、已有標準、同品種、文獻研究資料建立適用于本品雜質檢查的方法。方法學驗證：專屬性－輔料干擾、粗品、中間體分離（原料）、已知雜質分離、強制降解試驗（注意適宜程度）、峰純度；靈敏度－定量限、檢測限等精密度－重復性、中間精密度、重現(xiàn)性等線性（已知雜質，LOQ~限度的150%）范圍（已知雜質）準確度（已知雜質）耐用性－色譜系統(tǒng)耐用性、溶液穩(wěn)定性等雜質分析方法驗證重點制劑應重點關注對降解物和有毒雜質（含工藝雜質）的驗證情況。

原料藥應在雜質譜分析的基礎上重點關注對工藝雜質（原料、試劑、中間體、副產物）、粗品、降解物的驗證情況；雜質定量方法

雜質外標法、加校正因子的主成分自身對照法、不加校正因子的主成分自身對照法、峰面積歸一化法校正因子已知雜質的校正因子，一般應在相應雜質限度濃度水平平行測定多次計算。

CDE電子刊物：HPLC法校正因子研究中的幾個問題雜質峰的定位研究

對照品、相對保留時間應關注質量研究用雜質對照品是否可靠，如來源于國內外法定機構，應有來源證明、標簽與樣品的照片。如為自制或來源于試劑公司，應進行相應的藥學研究（合成/結構確證/質量研究）。

56需關注的幾個問題強制降解試驗表明某一時間點有明顯的降解產物，但實際分析時色譜圖運行時間不夠。檢測限測定的可靠性。用RRT定位時，應注意方法耐用性驗證的全面性。57雜質對比研究與參比品進行雜質種類、個數(shù)和含量的比較。關注：是否出現(xiàn)新增雜質？超量雜質？對這些雜質進行定性研究，應符合指導原則要求（鑒定限度、報告限度、質控限度，雜質研究決策樹）。原料藥應關注與轉出方的對比研究。應注意檢測方法的差異對測定結果的影響，不能只關注雜質限度的數(shù)值。關注含量超過雜質鑒定限度的雜質和毒性雜質的含量是否超過參比品

雜質限度的設定

國內外藥典，已批準同品種中最嚴的標準？不低于原研產品？應符合ICH對雜質限度的要求？最大日劑量報告限度鑒定限度質控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值）>2g0.03%0.05%0.05%原料藥雜質限度制劑雜質限度報告限度最大日劑量≤1g>1g限度 0.1%0.05%鑒定限度最大日劑量<1mg1mg-10mg>10mg-2g>2g限度1.0％或5μg（取最小值）0.5％或20μg（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.1%質控限度最大日劑量<10mg10mg-100mg>100mg-2g>2g限度1.0％或50μg（取最小值）0.5％或200μg（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15%質量研究雜質對比原則：

如研究發(fā)現(xiàn)轉讓后的樣品出現(xiàn)新的雜質等，需參照雜質研究的技術指導原則研究和分析雜質的毒性。轉讓后樣品雜質種類和含量均未超出轉出方樣品，或者轉讓后樣品出現(xiàn)新雜質但新雜質未超過鑒定限度，均可以認可；轉讓后樣品出現(xiàn)新的超過鑒定限度的雜質，原則上不予認可，如申請人已對該雜質進行了詳細研究和控制，可結合具體研究情況進行分析處理。殘留溶劑原料藥中殘留溶劑來源

合成原料或反應溶劑、反應副產物、起始物料引入制劑中殘留溶劑來源

制劑工藝過程中使用的溶劑、原輔料殘留的溶劑。如包衣工序中常用到的乙醇。62殘留溶劑研究原則第一類溶劑：避免使用，應進行替代研究，必須進行殘留量研究第二類溶劑：限制使用，對使用的全部二類溶劑進行殘留量研究；第三類溶劑：低毒性溶劑，限度為0.5%，可僅對在終產品精制過程中使用的第三類溶劑進行殘留量研究；第四類溶劑：尚無足夠毒理學資料，根據(jù)生產工藝和溶劑的特點，必要時進行殘留量研究。殘留溶劑質量標準的制訂第一類溶劑：必須訂入質量標準，且限度符合規(guī)定；第二類溶劑：臨床研究時需訂入，注冊標準需根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產規(guī)模樣品的檢測結果修訂。第三類溶劑：原則同第二類溶劑64殘留溶劑研究中的常見問題

檢查項目不全方法學驗證不全面對照品配制濃度非限度濃度線性驗證范圍不合理質量研究-溶出度/釋放度溶出度/釋放度研究的意義

處方工藝篩選的重要指標關鍵工藝步驟和工藝參數(shù)范圍的確定批間一致性考察不同規(guī)模下產品質量特性比較上市產品質量控制的重要指標建立的溶出度測定方法應具備一定的區(qū)分能力。溶出度/釋放度對比分析

高溶解性藥物（按BCS分類標準），一般選擇原標準中溶出度檢查條件進行比較即可；

低溶解性藥物，應進行不同pH介質中差異因子f1或相似因子f2的比較。溶出介質的體積最好能滿足漏槽條件，一般應采用pH值1.2～6.8的水性介質。特殊情況下，可采用高pH的溶出介質，但一般不應超過pH8.0；pH=1.2的鹽酸溶液；pH=4.0醋酸鹽緩沖液；pH=6.8磷酸鹽緩沖液；水。緩釋制劑等也應采用三種不同介質進行釋放度的比較研究。要求轉讓前后產品的溶出/釋放曲線應一致。溶出度/釋放度研究

1.介質：不提倡使用有機溶劑，可用標準化的或高純度的表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉（SDS）（≤0.5％），但須證明其選擇和用量的合理性，即應考察對藥物的增溶量，以確定最少且最佳的使用濃度。2.溫度：37±0.5℃；透皮貼劑32℃。3.轉速：轉籃法：50-100rpm；槳法一般為50-75rpm，不推薦≥100rpm；小杯