治療藥物監(jiān)測

治療藥物監(jiān)測第一頁，共30頁。

治療藥物監(jiān)測

治療藥物監(jiān)測是以藥代動(dòng)力學(xué)原理為指導(dǎo)，分析測定藥物在血液或其它體液中的濃度，用以評(píng)價(jià)療效或確立給藥方案，使給藥方案個(gè)體化。第二頁，共30頁。概述

TDM:在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，用現(xiàn)代的分析技術(shù)，測定血液中或其它體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)〔therapeuticdrugmonitoring,TDM〕。

CPM：對(duì)藥物治療的指導(dǎo)主要是指設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。因此，近年來國外又將其統(tǒng)稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測〔clinicalpharmacokineticmonitoring,CPM〕。第三頁，共30頁。傳統(tǒng)的治療方法:平均劑量給藥——不能使全體用藥者獲得滿意的療效。原因：①機(jī)體因素〔如生理功能，疾病狀況不同〕②藥物因素〔如藥物劑型、給藥途徑及生物利用度的差異〕。有些藥物醫(yī)生可以根據(jù)：①臨床表現(xiàn)--病癥、體征的改善〔如降壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥〕②生化指標(biāo)—血糖、血脂的變化〔如降糖藥、降脂藥〕很多藥物缺乏衡量治療效應(yīng)的客觀指標(biāo)對(duì)獲滿意療效的最適劑量不易用上述方法加以確定例如抗癲癇藥苯妥英鈉、抗心律失常藥普魯卡因胺。TDM的開展改變了按常規(guī)固定劑量用藥的傳統(tǒng)做法。血藥濃度監(jiān)測有助于實(shí)現(xiàn)劑量個(gè)體化，并可解釋藥物常量時(shí)無效或中毒的原因。第四頁，共30頁。第一節(jié)TDM的理論根底一、血藥濃度與藥理效應(yīng)二、有效濃度范圍與目的濃度策略三、影響血藥濃度的因素第五頁，共30頁。一、血藥濃度與藥理效應(yīng)1、藥物與受體可逆結(jié)合，產(chǎn)生藥理作用。大多數(shù)藥物，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物在受體部位的濃度成正比，而血液中藥物濃度間接的反映了藥物在受體部位的濃度。2

、研究說明，藥理作用與血藥濃度之間的相關(guān)性比藥理作用與劑量的相關(guān)性要好。第六頁，共30頁。藥效與血濃之間的相關(guān)性

〔1〕一樣血藥濃度對(duì)不同種屬的動(dòng)物有極為相似的藥理效應(yīng)如：保泰松抗炎，其有效劑量在人和兔分別為10mg/kg和300mg/kg,但有效血濃都在10～20ug/mL之間。〔2〕劑量與血藥濃度之間相關(guān)性較差如：42例癲癇病人服用一樣劑量〔每天300mg〕的苯妥英鈉時(shí)，在有效血濃范圍〔10～20ug/ml〕的僅11例，低于10ug/mL的有23例?！?)由于存在諸多可能影響血藥濃度的因素，導(dǎo)致劑量與血藥濃度之間相關(guān)性較差。第七頁，共30頁。二、有效濃度范圍與目的濃度策略血濃與藥效親密相關(guān)：(1)苯妥英鈉：10ug/ml〔無效〕10～20ug/ml〔抗癲癇、抗心率失?！?0～30ug/ml〔眼球震顫〕30～40ug/ml〔運(yùn)動(dòng)失調(diào)〕〉40ug/ml〔精神異常〕(2)有效血濃范圍:指最低有效濃度〔MEC〕與最低毒副反響濃度〔MTC〕之間的血藥濃度范圍，即個(gè)體化給藥的目的值。(3)有效血濃范圍:是建立在大量臨床觀察根底上的一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，不是所有人和所有詳細(xì)情況都合適。目的濃度概念與有效濃度不同，它無絕對(duì)的上下限，也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，而是視詳細(xì)情況而定。第八頁，共30頁。三、影響血藥濃度的因素

〔一〕藥物因素:藥物的不同制劑(藥物粒徑大小、多晶型藥物的不同晶型、藥物的鹽類、制劑的敷料、制備工藝不同〕?！捕硻C(jī)體因素：生理因素：年齡對(duì)血藥濃度有較明顯的影響。病理因素：尤其肝、腎功能損害的影響。遺傳因素：影響藥物代謝的遺傳因素：①乙?；x②肝臟的羥基化代謝③細(xì)胞色素P450④葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏。環(huán)境因素：肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑〔包括藥物、農(nóng)藥和食品添加劑〕，結(jié)合用藥的藥動(dòng)學(xué)互相作用等。

第九頁，共30頁。第二節(jié)

TDM的臨床應(yīng)用

一、TDM在臨床治療中的作用二、哪些情況下需要進(jìn)展TDM三、常用個(gè)體化給藥方法第十頁，共30頁。一、TDM在臨床治療中的作用1．判斷藥物治療的依從性：病人是否按醫(yī)囑上的劑量方案用藥？2．生物利用度的差異：不同廠家或不同批號(hào)的藥品，因生物利用度差異而影響臨床療效。

3．藥代動(dòng)力學(xué)的差異：以生物轉(zhuǎn)化的差異最為重要。

4．藥物互相作用的影響：藥酶的誘導(dǎo)或抑制，藥物與血漿蛋白的結(jié)合被另一藥置換，藥物從腎小管的主動(dòng)分泌被另一藥抑制等等。第十一頁，共30頁。二、哪些情況下需要進(jìn)展TDM1治療血藥濃度范圍狹窄的藥物如：強(qiáng)心苷類、鋰鹽等。2藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異較大的藥物如：普萘洛爾〔20倍〕、普魯卡因胺〔快慢乙酰化〕等。3藥物的中毒反響與自身疾病狀態(tài)難以區(qū)別的藥物如：苯妥英鈉、普魯卡因胺等。

4具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物，如：苯妥英鈉、水楊酸、茶堿等。5肝腎功能不全的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除〔利多卡因、茶堿等〕或腎排泄〔氨基苷類抗生素等〕的藥物時(shí)，胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時(shí)。第十二頁，共30頁。6．合并用藥產(chǎn)生互相作用影響療效時(shí)。7．長期用藥的患者依從性差，不按醫(yī)囑用藥，病情需要時(shí)。8．各種原因引起的藥效變化，如長期用藥產(chǎn)生耐藥性；誘導(dǎo)或抑制肝藥酶活性而引起藥效降低或升高；以及原因不明的藥效變化。9．常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反響，診斷和處理藥物過量中毒，以及為醫(yī)療事故提供法律根據(jù)。10．當(dāng)患者血漿蛋白含量低時(shí)，需要測定血中游離藥物濃度，如苯妥英鈉。第十三頁，共30頁。

以下情況不必測定血濃：1．毒性低，不需要?jiǎng)┝總€(gè)體化。2．有客觀、簡便的觀察藥物作用的指標(biāo)—一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度。以下情況測定血濃不能說明問題：1．血藥濃度不能預(yù)測藥理作用強(qiáng)度時(shí)。2．作用于部分的藥物，但測定局麻藥血濃可理解藥物自部分消失和全身中毒情況。第十四頁，共30頁。

表3-1中列出了目前臨床上較多進(jìn)展監(jiān)測的藥物，表中藥物在確定是否監(jiān)測時(shí)，仍應(yīng)考慮是否有臨床意義。

作用類別強(qiáng)心苷類抗心律失常藥抗癲癇藥三環(huán)類抗抑郁癥藥抗狂躁藥抗哮喘藥氨基糖苷類抗生素其他抗生素抗腫瘤藥抗風(fēng)濕藥免疫抑制劑

藥物洋地黃毒苷，地高辛普魯卡因胺，利多卡因苯妥英鈉，苯巴比妥阿米替林，丙米嗪鋰鹽茶堿慶大霉素氯霉素甲氨蝶呤水楊酸環(huán)孢素第十五頁，共30頁。TDM的臨床指征在決定TDM前應(yīng)當(dāng)明確的有關(guān)TDM臨床指征的一般性原那么：〔1〕病人是否使用了合適其病癥的最正確藥物？〔2〕藥效是否不易于判斷？假設(shè)有那么無需 TDM。〔3〕血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？例如氨基糖苷類治療下尿道感染時(shí)療效并不取決于血藥濃度，而是尿藥濃度。〔4〕藥物對(duì)于此類病癥的有效范圍是否很窄？〔5〕藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其他干擾因素而不可預(yù)測？〔6〕療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？血藥濃度測定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨床決策并提供更多的信息？第十六頁，共30頁。TDM的施行一、劑量個(gè)體化步驟二、個(gè)體化給藥的調(diào)整方法

1、重復(fù)一點(diǎn)法

2、穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法第十七頁，共30頁。劑量個(gè)體化步驟明確診斷選擇藥物及給藥途徑D’(藥物試驗(yàn)劑量)確定給藥方案{τ〔給藥間隔時(shí)間〕給藥

觀察臨床療效測定血藥濃度〔TDM)調(diào)整給藥方案〔D,τ,DL〕

完善給藥方案第十八頁，共30頁。三、常用個(gè)體化給藥方法1.穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法：病人先按醫(yī)生預(yù)先估計(jì)的劑量服藥，并連續(xù)用藥使血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，測定一次血樣以調(diào)整劑量。2.重復(fù)一點(diǎn)法：通過血藥濃度測定，求出個(gè)體病人的K及Vd值，施行劑量個(gè)體化。因時(shí)程采血法不易為臨床所承受，故多采用Ritschel氏重復(fù)一點(diǎn)法。第十九頁，共30頁。穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法病人先按醫(yī)生預(yù)先估計(jì)的劑量服藥，并連續(xù)用藥使血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，測定一次血樣以調(diào)整劑量。該血樣可在峰時(shí)或谷時(shí)〔即下次用藥前〕取，以谷時(shí)血藥濃度較為穩(wěn)定。如藥物血濃度與劑量呈線性關(guān)系，那么可代入下式，即可求得所需的劑量。D1Css(min)1Css(max)1Css1——=—————=—————=——D2Css(minx)2Css(max)2Css2D1為所求劑量，D2為預(yù)試劑量，血藥濃度下標(biāo)1者為預(yù)期血藥濃度，2為實(shí)測血藥濃度.第二十頁，共30頁。穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法例：患者口服地高辛125μg，每12h一次，預(yù)期谷濃度為0.9g/L,實(shí)測濃度值為，問：應(yīng)如何調(diào)整劑量〔給藥間隔不變〕？解：CD1=D2—————=125×——=225μgC欲使地高辛谷濃度值在0.9μg/ml,該患者應(yīng)調(diào)整劑量為每次口服225μg〔實(shí)際給250μg〕，每天二次。第二十一頁，共30頁。2.重復(fù)一點(diǎn)法詳細(xì)方法是：給予第一個(gè)試驗(yàn)劑量后,在消除相的某一時(shí)間t1測得血藥濃度C1,并在第二個(gè)一樣的試驗(yàn)劑量后,經(jīng)一樣的時(shí)間,在t2時(shí)測得C2，t2與t1之差為τ。建立以下方程：ln[C1/C2-C1]K=——————τD′×ekτVd=——————D′為試驗(yàn)劑量C1第二十二頁，共30頁。

例:給病人靜注氨茶堿100mg,6h后再靜注100mg,兩次給藥后6h各取血一次，測得C1=2.5μg/ml,C2=4.0μg/ml,Css=12.5μg/ml,設(shè)計(jì)該病人用藥方案。解ln[C1/C2-C1]ln[2.5/(4-2.5)]-1τ6D′×e-kτ100×e-0.085×6Vd=——————=————————=24Lt1/2=0.693/0.085=8.15h那么τ=8hD=CssVdkτ=12.5×24×0.085×8=204mg≈200mg11DL=D×————=200×——————=405mg≈400mg1-e-kτ1-e-0.085×8第二十三頁，共30頁。第三節(jié)

如何開展TDM工作

一、藥物濃度測定

二、關(guān)于正確數(shù)據(jù)的獲得

三、對(duì)測定結(jié)果的解釋

第二十四頁，共30頁。一、藥物濃度測定1．常用藥物濃度測定方法:高效液相色譜法、氣相色譜法、熒光偏振免疫法、放射免疫法等。2．藥物濃度測定的質(zhì)量控制:室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)控。

①室內(nèi)質(zhì)量控制包括合格的儀器、優(yōu)良的試劑、可靠的測定方法、純熟的技術(shù)操作等。

②室間質(zhì)控即室間評(píng)價(jià)，考核各實(shí)驗(yàn)室分析方法的可靠性及實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可信程度，其目的是使各實(shí)驗(yàn)室測定結(jié)果具有可比性。第二十五頁，共30頁。二、關(guān)于正確數(shù)據(jù)的獲得

1實(shí)驗(yàn)室方面:①測定方法應(yīng)可靠，即方法的特異性、靈敏度、精細(xì)度、專屬性都要到達(dá)一定要求。②血濃測定時(shí)，病人不能服用干擾測定的其它藥物。

③要注意合并用藥時(shí)的藥物互相作用。

④假如藥物的代謝產(chǎn)物具有藥理活性，那么要求同時(shí)測定原形藥和有效代謝物濃度。第二十六頁，共30頁。

臨床方面:應(yīng)注意正