2023年住院醫(yī)師規(guī)范化培訓藥理問答題

什么是臨床藥理學?答：是一門新興的獨立學科;是藥理學的分支；是研究藥物與人體之間互相作用(涉及藥?效學與藥動學）的學科。①臨床藥理學的研究內(nèi)容▲1藥效學２藥動學3毒理學4臨床研究5藥物互相作用研究②臨床藥理學的職能▲1新藥的臨床研究與評價2上市藥物的再評價3藥品不良反映的監(jiān)察4承擔臨床藥理學的教學與培訓5開展臨床藥理學服務ＴDM和藥理效應的關系如何?答：TMD狹義指藥物濃度監(jiān)測血藥濃度與藥理效應的關系：K1R+D←→RＤ→EK2Ｒ:受體D：藥物分子ＲD:藥物-受體復合物E：藥理效應（1)血液中藥物濃度間接反映藥物在受體部位的濃度;（２）藥物的療效和毒性往往與血藥濃度相關；（3）許多藥物的血藥濃度與藥理效應強度間相關性良好；(4)許多藥物的有效血藥濃度范圍（治療窗)已知。（5）直接檢測靶器官或組織的藥物濃度:抱負，但不可行。（6)藥物在體內(nèi)達成分布平衡時，血藥濃度可間接地反映藥物在受體部位的濃度,反

映藥理效應強度:血藥濃度與藥理效應有良好的相關性。3.TＤM的臨床指征是什么？答：(1）有效血藥濃度范圍窄的藥物：如地高辛、慶大霉素;（2）藥動學個體差異大的藥物:如三環(huán)類抗抑郁藥；（3)非線性動力學過程的藥物：如苯妥英、茶堿、水楊酸;（４）懷疑中毒:毒性反映與疾病癥狀類似者:苯妥英治療癲癇發(fā)作、普魯卡因胺治療心律失常；（5)特殊疾病狀態(tài):影響藥物的吸取和代謝，如胃腸道、肝、腎功能障礙；（６)長期用藥：判斷患者用藥的依從性、耐藥性;已知或未知因素的藥效改變;（7）診斷和解決藥物中毒:特別是通過臨床癥狀不能判斷的情況；(8）聯(lián)合用藥時,藥效改變:如紅霉素與茶堿合用時，茶堿的血藥濃度增長而效應增強；(9)其它：1）防止用藥:在短期內(nèi)難以判斷能否達成防止效果的藥物，如茶堿防止哮喘,ＣsＡ器官移植術后克制排斥反映；2)為醫(yī)療事故提供法律依據(jù)。４．什么是藥物臨床研究II期實驗?答：Ⅱ期臨床實驗是隨機雙盲對照臨床實驗，對新藥的有效性、安全性進行初步評價，推薦臨床給藥劑量。①實驗目的:擬定實驗新藥是否安全有效，與對照組比較有多大的治療價值,通過實驗擬定適應癥，找出最佳的治療方案(涉及治療劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)),并對不良反映及危險性作出評價、提供防治方法。②設計原則▲代表性:受試對象的擬定應符合記錄學中樣本的抽樣總體規(guī)律原則。根據(jù)藥物的特點和病情輕重等選擇合適比例。反復性：實驗結果準確可靠，經(jīng)得起反復驗證。隨機性:實驗中各組病人的分派均勻,隨機化，無主觀成分。合理性:實驗設計符合專業(yè)規(guī)定與記錄學規(guī)定,切實可行。③設計方法對照：對照組（陰性：空白、安慰劑,陽性、雙模擬)平行、交叉設計隨機：擲幣法、隨機分派表法、隨機化區(qū)組法盲法：不盲、單盲、雙盲、三盲安慰劑：安慰劑效應、適應癥，注意事項撤藥多中心④受試對象選擇標準：根據(jù)專業(yè)規(guī)定擬定入選/排除標準，根據(jù)記錄學規(guī)定擬定入選/排除標準,獲得受試者知情批準書(入選標準）病例數(shù)估計根據(jù)專業(yè)規(guī)定估計病例數(shù)根據(jù)記錄學規(guī)定估計病例數(shù)按照新藥審批規(guī)定完畢病例數(shù)：最低１00例,避孕藥的ＩI期臨床實驗應當完畢至少100對6個月經(jīng)周期的隨機對照實驗。5，老年人有什么藥效學特點？答:（1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化對藥效學的影響老年人中樞膽堿能神經(jīng)功能障礙，學習和記憶力均減退。老年人對中樞克制藥物的反映性有變化,中樞克制作用較明顯。(2）心血管系統(tǒng)的變化對藥效學的影響β-受體反映性改變:心臟對各種刺激的反映明顯下降正性變率作用敏感性減少負性變率作用也減弱故老年人應用β受體激動藥（如異丙腎上腺素)或阻斷藥（普萘洛爾）的劑量必須因人而異。壓力感受器反映障礙：血壓調(diào)節(jié)功能不全老年人對降壓藥的敏感性增高,耐受性變差,易產(chǎn)生體位性低血壓；(3）內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化對藥效學的影響激素水平改變,受體數(shù)量也改變。老年人糖皮質(zhì)激素對葡萄糖代謝的克制作用較成年人可減少3～５倍。老年人耐受胰島素及葡萄糖的能力均下降,易發(fā)生低血糖昏迷。老年人性激素分泌減少可出現(xiàn)各種不適癥狀甚至引發(fā)疾病,適當補充性激素具有緩解作用(4）免疫系統(tǒng)的變化對藥效學的影響免疫效應細胞減少及Ｔ細胞應答缺陷,體液免疫也下降。老年人易患嚴重感染性疾患。自身免疫抗體出現(xiàn)的頻率增高，免疫性疾患、腫瘤等較為常見。此外,老年人藥物變態(tài)反映發(fā)生率并未因免疫功能下降而減少，特別是骨髓克制、過敏性肝炎、間質(zhì)性腎炎及紅斑性狼瘡等反映的發(fā)生率與年輕人無明顯差異。(5）其他方面的變化對藥效學的影響肝功能不全時,重要在肝滅活的藥物毒性增長如氯霉素、四環(huán)素、紅霉素腎功能不全時,重要在腎滅活的藥物毒性增長如氨基苷類抗生素對抗凝血藥敏感也許與凝血因子合成局限性有關,也也許與受體對藥物的敏感性增高有關。一般劑量下即有也許引起持久性血凝障礙。機體水分含量減少,脂肪組織增多,老年人對作用較強的利尿藥或瀉藥易致失水、失鹽、失鉀,嚴重時可發(fā)生休克。機制不清:基因表達、轉錄和翻譯過程都普遍下降6,舉例說明藥物氧化代謝基因多態(tài)性及臨床相關性?答：肝微粒體細胞色素P450酶系(cytochroｍeP4５0，CYＰ)——肝藥酶許多肝藥酶具有遺傳多態(tài)性CＹP1Ａ2CＹP2C9CYP2C19人群中分為強、弱代謝表型CYP2D6ＣYP3Ａ……CＹP2Ｄ6多態(tài)性以 異喹胍（DB)為探針來劃分CYP2D6ＤB→4-OH-DBＤB羥化代謝存在PＭ和EＭ兩種類型ＤB羥化代謝缺陷（PM)發(fā)生率存在明顯的種族差異白種人：５~10%東方人:1%非洲黑人:０～2％中國人ＥM的代謝能力比白種人弱ＣYP2D6多態(tài)性與ＤＢ羥化代謝多態(tài)性有關的藥物1．抗心律失常藥:普羅帕酮、恩卡尼、美西律等2.β受體阻斷藥:美托洛爾、普奈洛爾等3.三環(huán)類抗抑郁藥:阿米替林、米安色林、丙咪嗪等4．抗高血壓藥……CYＰ2Ｃ１9多態(tài)性以?S-美芬妥英（Ｓ－MP）為探針來劃分CYP2C19S-MP→4-OH-Ｓ-MPＳ-MＰ羥化代謝存在PM和EM兩種類型S-ＭP羥化代謝缺陷(PM）發(fā)生率存在明顯的種族差異白種人:3～5%東方人:１5~20%黑人:4~6％且有性別差異:EM純合子酶活性女性高于男性。與Ｓ-MＰ羥化代謝多態(tài)性有關的藥物１.地西泮2.奧美拉唑3.氯胍7，舉例說明藥物代謝轉移酶NＡＴ2基因多態(tài)性及臨床相關性?答：不同的NAT2等位基因構成不同的表型而有快、中、慢乙?；x者之分。①快乙?；叩陌l(fā)生率有明顯的種族差異東方人:7０-80%西方人:３0-50%愛斯基摩人:>9５%②.代謝藥物:異煙阱、咖啡因、氨苯砜、肼苯噠嗪、氨力農(nóng)、苯乙肼、硝西泮、磺胺嘧啶、磺胺吡啶等③.快、慢乙?；叩寞熜Ш筒涣挤从巢煌纾寒悷熩逋瑯觿┝康乃幬锫阴；呙舾?痰菌消失快，不易出現(xiàn)耐異煙阱菌株，快乙?；邉t也許無效；快乙?；咭装l(fā)生肝損害(因產(chǎn)生大量代謝物乙酰肼),慢乙?；咭装l(fā)生外周神經(jīng)炎(異煙阱蓄積導致）。柳氮磺胺吡啶:慢乙酰化者易出現(xiàn)溶血反映。8,舉例說明機體節(jié)律性對藥動學的影響?答:①機體節(jié)律性對藥物吸取的影響早晚pｏ,iv茶堿１00mg的差異9：00２１:00pｏivpoivTmax短相同長相同Ｃｍaｘ高相同低相同AＵＣ相同相同相同相同②機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響血漿中蛋白的晝夜節(jié)律性健康人一次口服地西泮（安定）Ｃmaｘ高Tmax短（9:０0與２1:00比);T1／２及AＵC0-∞不變絕食ｐo：結果相同絕食ｉｖ：結果基本相同測定蛋白結合率結果:上午用安定的CＮＳ鎮(zhèn)靜作用強③機體節(jié)律性對藥物代謝的影響?藥酶的晝夜節(jié)律性。po環(huán)己巴比妥(依維本)明期睡眠最長（酶活性最低）;暗期(酶活性最高)最短。連續(xù)靜脈注射5－Fu（白消安)，血藥濃度表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。推測與肝藥酶活性的晝夜節(jié)律性有關。④機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響尿pH的晝夜節(jié)律：。慶大霉素99%尿排泄，0時給藥CL低,T1/2長，AUC0-∞大⑤機體節(jié)律對反復給藥藥物動態(tài)影響。用時間節(jié)律的藥動學參數(shù)制定合理的給藥方案提高藥物治療的有效性和安全性如:地西泮、抗癲癇藥丙戊酸等9,舉例說明機體節(jié)律性對藥效學的影響？答：晚間服降血脂藥減少血清膽固醇作用強：LＤL攝取、膽固醇夜間合成增長例如：普伐他丁，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HNＧ-CoA還原酶)克制劑,克制肝臟合成膽固醇的限速酶活性，使血脂減少的同時，增強肝臟LDL受體活性，促進LDL－膽固醇代謝,使血清ＬDL大量被攝入肝臟而使血清膽固醇減少。支氣管哮喘患者,晚飯后服用茶堿緩釋制劑如20:0０pｏ80０mg比370mgBｉｄ效果更明顯支氣管哮喘患者04:00血中腎上腺素濃度、ｃAMＰ濃度低,組胺濃度高，呼吸功能下降晚飯后服用茶堿緩釋劑,以使血藥濃度從夜間到黎明保持在一定水平。10,舉例說明藥物在吸取過程中的互相作用?答：許多因素使藥物的吸取復雜化:如胃腸道pH值、胃腸道的蠕動、血液循環(huán)、食物、藥物的吸附與絡合等。結果：多數(shù)情況下妨礙藥物吸取少數(shù)情況下促進吸?、?pＨ的影響。藥物容易吸取的條件：解離度小,脂溶性大藥物解離限度取決于環(huán)境的pH值及自身解離常數(shù)（pＫａ）。任何弱酸或弱堿性藥物，都有最佳吸取pH范圍。弱酸類磺胺、保泰松、水楊酸、呋喃妥因、巴比妥類胃液中易吸取弱堿類麻黃堿、茶堿、奎尼丁、安替比林胃液中難吸取并用兩藥，一藥改變胃腸道pＨ值，另藥吸取受影響②離子的作用含二價或三價金屬離子的化合物在胃腸道內(nèi)可發(fā)生藥物互相作用，形成絡合物。例如,含鎂、鋁的抗酸藥可明顯減少氟喹諾酮類藥在胃腸道的吸取。服美樂士(Maｌox)后2４h，口服環(huán)丙沙星,后者峰濃度顯著下降。在服用依諾沙星2h或8ｈ后給予抗酸藥，生物運用度無明顯變化。三硅酸鎂使地高辛的吸取減少99.5%;碳酸鎂使其減少15.2％；如須同服,兩藥要分開服,間隔時間盡也許長離子互換樹脂，如降膽寧(cｏleｓtipol),消膽胺（cholesｔyraｍｉnｅ）等能與多種藥物發(fā)生互相作用。消膽胺易與洋地黃毒苷（digｉtoxin)、地高辛（diｇoｘin）、乙酰水楊酸(acetyｌsａｌicｙlｉｃaｃｉd)、保泰松（ｐheｎylbutaｚoｎe)、華法林(ｗarｆａrin)甲狀腺素(thyroxｉn)等藥的酸性分子有很強的親和力,結合成難溶的復合物。③胃的排空和腸蠕動。胃腸排空速率能明顯影響藥物在小腸的吸取。胃腸道蠕動加快,藥物不久到小腸,藥物起效快，但也許吸取不完全。相反，胃腸道的蠕動減慢,藥物到達小腸的時間延長，藥起效慢,但也許吸取完全。例如，丙胺太林(proｐａnthelｉne)與地高辛同用滅吐靈(metoｃloprａmiｄe)與地高辛并用④藥物損害腸道的吸取機能。一些能損害腸道粘膜吸取機能的藥物，如環(huán)磷酰胺(ｃyclophosｐhamide）、對氨基水楊酸（parａ-aｍｉｎosalicｙｌicaｃidPAS)、新霉素(nｅomycinｅ)與另一些藥并用，使后者的吸取減少。如PAＳ與利福平（rifａmpiciｎ)合用療效減少所以建議異煙肼而不是PＡS與利福平使用。⑤口服藥物與進食時間有許多藥物的生物運用度受食物的影響，一些藥物必須與食物一起攝入以減少對胃腸的刺激,而有些藥物則必須空腹服用才可達成抱負的吸取。關于口服藥物與進食時間的關系，現(xiàn)舉例如下:需餐前空腹服用的藥物：(１）降血糖藥糖尿病患者進餐后血糖值升高,達成峰值。為了控制餐后高血糖,降糖藥需在餐前半小時服用。如格列齊特、格列毗嘖、格列幢酮等。一日服用一次的降搪藥，如格列毗嘖控釋片、格列美服、羅格列酮等,則宜在早餐前半小時服用。ａ一糖苷酶克制劑，如阿卡波糖等。其降血糖機制是在小腸上皮刷狀緣與食物中碳水化合物競爭碳水化合物水解酶，克制雙糖轉化為單糖,從而減慢葡萄搪的生成速度并延緩葡萄搪的吸取,使血搪峰值下降，故需在餐前即刻服用或與前幾口食物同服。(2）消化系統(tǒng)藥物大多在餐前服用。如促胃腸動力藥多潘立酮、甲氧氯普胺、真沙比利；胃腸解痙藥如澳丙胺大林、顛茄合劑;助消化藥如多酶片、乳酸菌素等。胃粘膜保護劑如硫糖鋁、膠體果膠秘、膠體拘概酸秘等?？崭狗檬顾幬锍渥阕饔糜谖副?。其他尚有:大黃蘇打、丙谷胺、奧美拉哩、藥用碳等均餐前服用。(3)空腹服用生物運用度高的藥物抗菌藥中多數(shù)藥物的吸取受食物影響?？崭狗蒙镞\用度高，吸取迅速。如青霉素類:阿真西林、氟氯西林、舒他西林等，頭飽菌素類:頭飽拉定、頭飽克洛等;喳諾酮類:諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等;大環(huán)內(nèi)酷類：羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。另需空腹服用的藥物尚有:卡托普利、阿斯咪唑、異煙肼、利福平等。腸溶片均需空腹服用，以使藥物快速進入腸道崩解吸取。治療骨質(zhì)疏松的從膦酸鹽骨溶克制藥,如依替膦酸二鈉、羥乙膦酸鈉、阿侖膦酸鈉等需兩餐間服用。此類藥物的吸取受食物影響，且藥物自身對胃腸道又有刺激作用,所以半空腹時服用效果最佳，不良反映小。需餐時服用的藥物。與食物同服能更好地發(fā)揮藥效的,如上所述的阿卡波糖，減肥藥奧利司他,助消化藥康彼利,利膽藥熊去氧膽酸,保肝藥必需磷脂(易善力)等;與食物同服可增長藥物生物運用度的,如伊曲康唑、酮康唑等，進食引起胃酸分泌,酸性環(huán)境中有助于其吸取:與食物同服可使個別患者特別嚴重的胃腸道反映減輕,如非甾體抗炎藥吲哚美辛、舒林酸等。需餐后服用的藥物(１)刺激性藥物重要對胃腸道粘膜有刺激,有損傷，易引起胃腸道反映的藥物,如易誘發(fā)潰瘍的非甾體抗炎藥(必要時與食物同服)：阿司匹林、萘普生等；組胺Ｈ1一受體阻斷藥:異丙嗪、苯海拉明、特非那丁等;鐵制劑補血藥：葡萄糖酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、富馬酸亞鐵等；化痰平喘藥:氨溴索、氯化胺、氨茶堿等。由于進食可引起胃酸分泌增長，故中和胃酸的藥物(如鋁碳酸鎂）亦需餐后服用。(2)餐后服用可使藥物生物運用度增長的，如普萘洛爾、苯妥英鈉、螺內(nèi)酯、氫氯噻嗪、維生素B2等。一般未特別強調(diào)需餐前或餐時服用的藥物，均可餐后半小時服用。但需要注意的是若一日三次給藥僅按“餐”服藥勢必導致白天血藥濃度過高,而夜間達不到有效血藥濃度，故應以最佳服藥時間為原則,盡量間隔8小時,如早上、下午、晚上3次給藥,這樣血藥濃度平穩(wěn),藥效可靠。11,舉例說明藥物在代謝過程中的互相作用？答：1.細胞色素Ｐ4５0(cytochroｍeP450；CYP450)酶系與藥物互相作用細胞色素Ｐ4５０（微粒體酶)（肝藥酶)Ⅰ型酶混合功能氧化酶催化氧化還原和水解反映Ⅱ型酶催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙?；复僮饔?應用某些藥物后使肝藥酶的濃度和活性增長,從而使某些藥物的代謝加速藥酶誘導劑藥物代謝增強活性降低─────────────────乙醇(嗜酒者）苯巴比妥、氯磺丙脲、苯妥英、甲磺丁脲、華法令巴比妥類維生素Ｄ、皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢菌素、洋地黃毒苷、安乃近、強力霉素、三環(huán)抗抑郁藥、苯妥英、保泰松、華法令注意癲癇患兒長期服用苯巴比妥與苯妥英鈉易出現(xiàn)佝僂病。服用潑尼松已經(jīng)控制哮喘發(fā)作的患者，服用苯巴比妥，哮喘發(fā)作次數(shù)增長。異煙肼產(chǎn)生肝毒性代謝產(chǎn)物,若與卡馬西平合用,將加重異煙肼的肝毒性。酶抑作用：某些藥物克制肝藥酶活性，使一些經(jīng)肝藥酶代謝的藥物滅活受阻，其藥物作用加強。應監(jiān)測病人的血藥濃度或調(diào)整用藥劑量，以減少其潛在毒性。常見藥酶克制劑引起藥物互相作用━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━藥酶克制劑藥物代謝下降活性增強─────────────────────氯霉素雙香豆素、苯妥英、甲苯磺丁甲氰咪胍苯二氮卓類、環(huán)孢菌素、5－氟脲嘧啶、利多卡因、嗎啡、美沙酮、度冷丁、苯巴比妥、雙香豆素氯磺丙脲、苯妥英、甲苯磺丁脲紅霉素卡馬西平、環(huán)孢菌素、華法令強的松龍雙香豆素、甲苯磺丁脲心得安利多卡因━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━２．單胺氧化酶克制劑（MＡOＩs）單胺氧化酶(monoamｉｎｅoｘｉdase;ＭAO）去甲腎上腺素(NA）、腎上腺素、酪胺、多巴胺、5－羥色胺等化合物進行氧化脫胺的專屬性酶存在于腎上腺素能神經(jīng)末梢、肝、腸等組織中MAOIｓ分類：肼類環(huán)己甲肼、苯乙肼、右異苯乙肼卡巴肼、異唑肼等。非肼類苯環(huán)丙胺、西莫沙酮、巴嗪普令芐甲吲胺酯、端基克星等MAOIs抗抑郁癥作用機制克制MAO,減少CNS內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解，而相對提高中樞單胺類遞質(zhì)水平，患者則會情緒提高，產(chǎn)生抗抑郁作用與單胺氧化酶有關的藥物互相作用苯丙環(huán)胺等MAＯIs與擬交感胺合用血壓忽然升高，甚至高血壓危象。苯乙肼等MＡOIs與利血平合用MAOIs促進NA能神經(jīng)元NA的蓄積利血平則促進其釋放如必須使用,應密切觀測有無高血壓及中樞興奮的表現(xiàn)。３.與黃嘌呤氧化酶有關的藥物互相作用硫唑嘌呤(azaｔhｉoｐurine)和巰嘌呤（ｍercaｐtopｕrine)通過黃嘌呤氧化酶轉變?yōu)闊o活性的代謝物。別嘌呤醇(alｌopuｒinｏl)可克制該酶的活性。如同時服用別嘌