鎮(zhèn)痛藥教學(xué)課件

藥理學(xué)2021/7/91

第十九章鎮(zhèn)痛藥Analgesics2021/7/92疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。既是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，提醒機(jī)體避開或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見癥狀。概述2021/7/93劇烈疼痛不僅給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，還可引起機(jī)體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克?？刂铺弁词桥R床藥物治療的主要目的之一。概述2021/7/94軀體痛（Somaticpain)：快痛、慢痛,對(duì)機(jī)械性、

化學(xué)性、炎癥性、溫度性刺激均敏感。內(nèi)臟痛（Visceralpain)：對(duì)牽張、炎癥刺激敏感。神經(jīng)痛(Neuropathicpain)：多由神經(jīng)損傷或興奮

性增高引起，呈發(fā)作性或持續(xù)性，一般鎮(zhèn)痛

藥無效。概述2021/7/95疼痛的感覺傳入2021/7/96與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)神經(jīng)肽類:P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、NKB)。經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤。阿片肽類（opioidpeptides）：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽、β－內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽等。

2021/7/97鎮(zhèn)痛藥（Analgesics)

在不影響意識(shí)和其它感覺的情況下，能選擇性地

緩解或消除疼痛及伴有的不愉快情緒（恐懼、緊

張、不安等）。按其作用機(jī)制、緩解疼痛的強(qiáng)度和臨床用途可分

為兩大類。2021/7/98鎮(zhèn)痛藥（Analgesics)主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛的作用較強(qiáng)，用于劇痛的藥物，在鎮(zhèn)痛時(shí)，意識(shí)清醒，其它感覺不受影響，但能成癮，稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥,屬本章敘述范圍。2021/7/99鎮(zhèn)痛藥（Analgesics)作用部位不在中樞，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等），同時(shí)具有解熱、抗炎作用——解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥，屬第十九章內(nèi)容。

2021/7/9109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:01:03PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/7/911藥物依賴性（Drugdependence)

藥物與機(jī)體的相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時(shí)也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫要連續(xù)或定期用該藥的行為和其它反應(yīng)，為的是要去感受它的精神效應(yīng)，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適。2021/7/912身體依賴性（Physicaldependence)

長(zhǎng)期使用依賴性藥物將使機(jī)體產(chǎn)生一種適應(yīng)狀態(tài)，這時(shí)必須有足夠量的藥物，才能維持機(jī)體的正常功能狀態(tài)，若突然斷藥，生理功能就會(huì)發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀。亦稱生理依賴性。2021/7/913成癮性（Addiction)

藥物依賴性使人產(chǎn)生一種內(nèi)在的強(qiáng)迫感，為了享受用藥后的的“欣快”感和避免斷藥所引起的戒斷癥狀，用藥者不顧一切不斷地尋覓和使用藥（毒）品，此即成癮性。2021/7/914阿片受體激動(dòng)藥2021/7/915阿片受體激動(dòng)藥2021/7/916藥理作用1.CNS系統(tǒng)⑴鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜：選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。激動(dòng)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，并可伴有欣快感。對(duì)多種疼痛有效（對(duì)鈍痛的作用>銳痛）。

2021/7/917藥理作用⑵鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。⑶抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對(duì)血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強(qiáng)。急性中毒時(shí)呼吸頻率可減至3~4次/分，最后呼吸停止，是嗎啡急性中毒致死的主要原因。2021/7/918藥理作用⑷縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時(shí)瞳

孔縮小，針尖樣為其中毒特征。(5)其他：

興奮延腦CTZ→惡心、嘔吐。抑制丘腦下部釋放：促性腺釋放激素；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子。2021/7/919藥理作用2.平滑?、排d奮胃腸平滑肌，提高肌張力，減緩?fù)七M(jìn)性蠕動(dòng),引起便秘，用于止瀉。⑵收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導(dǎo)致上腹部不適甚至引起膽絞痛。膽絞痛時(shí)合用阿托品。2021/7/920藥理作用2.平滑肌(3)大劑量時(shí)收縮支氣管平滑肌，故支氣管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4)提高膀胱括約肌張力，致排尿困難，尿潴留。(5)降低子宮張力，對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的收縮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程，產(chǎn)婦禁用。2021/7/921藥理作用3.心血管系統(tǒng)⑴擴(kuò)張阻力血管及容量血管，引起體位性低血壓。這與嗎啡抑制延腦血管運(yùn)動(dòng)中樞、促組胺釋放

和擴(kuò)張外周血管等作用有關(guān)。(2)間接擴(kuò)張腦血管而使顱內(nèi)壓升高，主要由于呼

吸抑制，CO2潴留使腦血管擴(kuò)張的結(jié)果。顱腦

損傷，顱內(nèi)壓高者禁用。4.其他抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。2021/7/922阿片受體①丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高——

與痛覺的感受和整合有關(guān)。②邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高——與情緒、精神活動(dòng)有關(guān)。③中腦蓋前核與縮瞳有關(guān)。④延腦的孤束核與咳嗽反射有關(guān)。⑤腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關(guān)。⑥迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。2021/7/923孤兒阿片受體孤兒阿片受體（N/OFQ受體，Nociceptin／OrphaninReceptor）特異性配體為：孤啡肽（Orphanin，OFQ或FQ）。孤兒阿片受體－孤啡肽廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，與其他阿片受體的分布相似。參與痛覺感受和調(diào)控：腦內(nèi)孤兒阿片受體－孤啡肽具有明顯的抗阿片作用；脊髓水平對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛沒有影響。2021/7/924鎮(zhèn)痛機(jī)制痛覺向中樞傳導(dǎo)過程中，痛覺刺激感覺神經(jīng)末梢并釋放Glu和SP，作用于相應(yīng)受體而完成痛覺沖動(dòng)向中樞的傳遞引起疼痛。2021/7/925鎮(zhèn)痛機(jī)制腦啡肽神經(jīng)元釋放腦啡肽，作用于感覺神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體，通過G－蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，從而抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放和使突觸后膜超極化，最終減弱痛覺信號(hào)的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。2021/7/926鎮(zhèn)痛機(jī)制嗎啡類外源性阿片類藥物通過作用于脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，模擬內(nèi)源性阿片肽而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。作用于邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑的阿片受體，則可減緩疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快。2021/7/927鎮(zhèn)痛機(jī)制2021/7/928體內(nèi)過程1.吸收胃腸給藥，首過消除大，生物利用度

低。皮下、肌內(nèi)注射吸收好。1/3與

血漿蛋白結(jié)合。2.分布腎、肺、肝脾和肌肉等部位。可透過

胎盤，小量進(jìn)入血腦屏障。2021/7/929體內(nèi)過程3.代謝肝臟。主要與葡萄糖醛酸結(jié)合。4.排泄大部分腎排泄，少量乳汁和膽汁(孕

婦、哺乳期婦女禁用）。2021/7/930臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、中樞性鎮(zhèn)痛作用。用于各種原因的疼痛。因易成癮，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無效。急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)后傷口痛、骨折、晚期腫瘤等。對(duì)心肌梗塞性心前區(qū)劇痛（血壓正常者）有效。2021/7/931臨床應(yīng)用2.心源性哮喘輔助治療①嗎啡擴(kuò)張血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)擔(dān)。②鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。③抑制呼吸，降低呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.止瀉阿片酊——單純性腹瀉2021/7/932不良反應(yīng)治療量

惡心、嘔吐、便秘等。2.用量過大，急性中毒

表現(xiàn)昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。搶救：人工呼吸、給氧、納洛酮。2021/7/933不良反應(yīng)3.耐受性及成癮性

可耐受正常量25倍不引起中毒。停藥出現(xiàn)戒斷癥狀：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等。2021/7/934耐受性和成癮性機(jī)制可能與神經(jīng)組織對(duì)嗎啡產(chǎn)生的適應(yīng)（adaptation）有關(guān)細(xì)胞水平的發(fā)生機(jī)制可能為：阿片受體去敏感（desensitization）受體內(nèi)陷（internalization）受體下調(diào)（downregulation）腺苷酸環(huán)化酶激活2021/7/935可待因（Codeine)作用與嗎啡相似，但強(qiáng)度較弱。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1／10左右。鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1／4左右。用于中等程度的疼痛和劇烈干咳。2021/7/936哌替啶（pethidine)度冷丁(dolantin)、麥啶(meperidine)藥理作用：1.鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。（鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1/7~1/10）2.沒有便秘，也無止瀉作用。3.對(duì)妊娠末期子宮不對(duì)抗催產(chǎn)素作用。不延長(zhǎng)產(chǎn)程4.可引起體位性低血壓，顱內(nèi)壓升高。2021/7/937哌替啶（pethidine)臨床應(yīng)用：①鎮(zhèn)痛。替代嗎啡用于各種劇痛（創(chuàng)傷、術(shù)后、癌癥）、絞痛（與解痙藥合用）、分娩痛（產(chǎn)前2~4h不用）。②心源性哮喘和肺水腫。③麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)麻醉。④人工冬眠（與氯丙嗪、異丙嗪合用）。2021/7/938美沙酮（methadone）與嗎啡比較，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度相當(dāng)，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕?？诜郎惩笤僮⑸鋯岱炔荒芤鹪械男揽旄?，亦不出現(xiàn)戒斷癥狀，因而使嗎啡等的成癮性減弱，適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛。還可用于嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療。2021/7/939芬太尼（fentanyl）：強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥（嗎啡80~100倍），用于各種劇痛。用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉，或與氟哌利多合用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。

2021/7/940阿法羅定（安那度）：短效鎮(zhèn)痛藥，用于小手術(shù)。二氫埃托啡（dihydroetorphine）：強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，是嗎啡的500～1000倍。臨床用于哌替啶、嗎啡等無效的慢性頑固性疼痛和晚期癌癥疼痛。

2021/7/941共同特點(diǎn)：大多數(shù)具有部分激動(dòng)藥特點(diǎn)有些藥物對(duì)某些受體亞型是激動(dòng)藥，而對(duì)另外一些亞型是拮抗藥。以鎮(zhèn)痛作用為主，依賴性較小，呼吸抑制作用較弱，但有擬精神病副作用。阿片受體部分激動(dòng)藥2021/7/942①鎮(zhèn)痛作用：激動(dòng)κ受體和阻斷μ受體。強(qiáng)度為嗎啡的1/3。用于各種慢性疼痛。②沒有列入麻醉藥品(成癮性小)，但仍為“精神藥物”范圍。③大劑量心率加快，血壓升高。增加心臟作功量。(與提高