帕金森病伴輕度認(rèn)知功能障礙

帕金森病伴輕度認(rèn)知功能障礙第一頁，共四十頁，2022年，8月28日

帕金森病是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病。主要運(yùn)動癥狀有靜止性震顫、肌張力增高、行動遲緩、步態(tài)不穩(wěn)等。

帕金森病（Parkinson'sdisease，PD)第二頁，共四十頁，2022年，8月28日

帕金森病的非運(yùn)動癥狀受到較多的關(guān)注，主要包括感覺障礙、睡眠障礙、神經(jīng)精神障礙、自主功能障礙等。其中，神經(jīng)精神障礙還具體包括輕度認(rèn)知障礙和癡呆等。癡呆嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，給社會造成很大負(fù)擔(dān)。作為癡呆進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，輕度認(rèn)知障礙越來越受到重視。輕度認(rèn)知障礙的早期糾正將會延緩PD癡呆的發(fā)生。第三頁，共四十頁，2022年，8月28日PD癡呆概念帕金森病癡呆(PDDementia，PDD）,是指患者認(rèn)知損害達(dá)到癡呆程度。PDD患者的執(zhí)行功能受損最嚴(yán)重。

流行病學(xué)顯示PDD點(diǎn)流行率大約40%。縱向研究報(bào)道隨訪的絕大多數(shù)病人會繼發(fā)癡呆，8年之后78%，20年后83%。PDD對病人及陪護(hù)有非常巨大的影響，并且和日益增長的私人療養(yǎng)院、發(fā)病率及死亡率有很大關(guān)系。PDD癥狀性治療是有限的，膽堿酯酶抑制劑和美金剛提供了有益的幫助，其中只有卡巴拉聽取得美國食品藥物管理局關(guān)于PDD的用藥批準(zhǔn)。第四頁，共四十頁，2022年，8月28日A、中腦橫斷面：對照組中腦腹側(cè)黑質(zhì)深染，PD病人（右側(cè)）該神經(jīng)元丟失B、（A圖的）PD病人黑質(zhì)HE染色放大后只有少數(shù)著色神經(jīng)元和大量小吞噬細(xì)胞C、PD病人HE染色放大后的神經(jīng)元路易氏體D、PD病人α-突觸核蛋白免疫染色放大后神經(jīng)元內(nèi)路易氏體E、PDD病人杏仁核α-突觸核蛋白免疫染色后路易氏體和神經(jīng)突起F、PDD病人前扣帶皮質(zhì)α-突觸核蛋白免疫染色后的路易氏體和神經(jīng)突起G、PDD病人腦皮質(zhì)銀染神經(jīng)纖維纏結(jié)H、PDD病人皮質(zhì)β-淀粉樣蛋白斑塊免疫染色I(xiàn)、PDD病人蒼白球血管缺血后組織損傷的HE染色J、PDD病人腦皮質(zhì)血管病應(yīng)用β-淀粉樣蛋白免疫染色第五頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI的概念首先了解輕度認(rèn)知障礙輕度認(rèn)知障礙（mildcognitive

impairment,MCI)是指與年齡不符的認(rèn)知能力下降，而機(jī)體日常功能活動不受影響。早期MCI研究重點(diǎn)主要在阿爾茨海默病(AD)遺忘型MCI(

amnestic

-MCI)，現(xiàn)多認(rèn)為是AD癡呆的前驅(qū)狀態(tài)。第六頁，共四十頁，2022年，8月28日

PD-MCI的由來及定義20世紀(jì)80年代末，PD輕度認(rèn)知障礙是由AD中MCI概念借鑒而來，因?yàn)檠芯空甙l(fā)現(xiàn)很多PD病人也存在記憶缺陷。應(yīng)用Petersen及DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其PD患病時(shí)間及MMSE(簡易精神狀態(tài)檢查）得分均在PD認(rèn)知正常和PD癡呆中間，于是將這個(gè)中間狀態(tài)定義為PD輕度認(rèn)知功能障礙，簡稱PD-MCI。PD-MCI代表PD認(rèn)知損害的早期階段，也是PDD發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。PD-MCI概念第七頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI的流行病學(xué)

來自于社區(qū)大樣本PD隊(duì)列研究提示PD-MCI患病率在20%～55%：

英國Foltynie等報(bào)道，36%早期PD病人患有MCI；

荷蘭Muslimovic等報(bào)道，24%新診斷的PD病人存在MCI；挪威學(xué)者報(bào)道PD-MCI的患病率在18.9%。第八頁，共四十頁，2022年，8月28日作者PD-MCI，n（%)PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)測試認(rèn)知領(lǐng)域Janvinetal,200342(55.0)低于對照組均值2SD管理功能/注意力、短時(shí)視覺記憶、視空間能力Folytnieal,200457(35.2)至少一項(xiàng)測試低于正常值1SD管理能力、空間記憶、辨別記憶Muslimovicetal,200527(23.5)至少三項(xiàng)測試低于正常值2SD管理功能、記憶力、注意力、語言、視空間能力Cavinessetal,200718(21.0)至少一項(xiàng)測試低于正常值1.5SD管理功能、記憶力、注意力、語言、視空間能力Aarslandetal,200937(18.9)至少一個(gè)領(lǐng)域低于Z-得分均值1.5SD管理功能/注意力、語言記憶、視空間能力Mamikonyanetal,200931(29.2)特異性測試得分低于均值1.5SD管理功能、注意力、記憶力Aarslandetal,2010347(25.8)至少一個(gè)領(lǐng)域低于對照組合并均值的1.5SD管理功能/注意力、記憶力、視空間能力Sollingeretal,201038(52.8)Petersen標(biāo)準(zhǔn)至少兩個(gè)領(lǐng)域存在缺陷管理功能、記憶力、注意力、語言、視空間能力PD-MCI流行病學(xué)第九頁，共四十頁，2022年，8月28日各地PD-MCI發(fā)病率不同與PD-MCI不同定義的使用有關(guān)。MDS工作組復(fù)習(xí)大量橫斷面研究，總共納入6篇文獻(xiàn)，分析得出PD-MCI的平均患病率為26.7%。PD-MCI流行病學(xué)第十頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-NC---指PD病人但認(rèn)知正常2011年MDS工作組—PD-MCI患病率PD-MCI流行病學(xué)作者總數(shù)樣本量年齡（歲）教育（年）病程（年）PD-NCPD-MCIPD-NCPD-MCIPD-NCPD-MCIPD-NCPD-MCIAarslandetal.,2009(p<0.05)196159(81.1%)37(18.9%)67.0±9.470.2±7.610.9±3.211.2±3.72.3±1.72.4±2.1Foltynieetal.,2004(p<0.001)14292(64.8%)50(35.2%)66.573.7------3.12.2Hoopsetal.,2009()11592(80.0%)23(20.0%)63.9±9.768.1±9.216.5±3.116.2±3.15.5±4.78.2±5.9Mamikonyanetal.,2009(p<0.05)10675(70.7%)31(29.2%)64.6±10.315.6±3.06.5±5.8Muslimovicetal.,2005(p<0.05)11588(76.5%)27(23.5%)64.9±10.470.3±8.111.6±2.311.7±2.71.5±0.91.66±0.9Paietal.,2001()10263(61.8%)39(38.2%)68.06.2------總數(shù)776569(73.3%)207(26.7%)PD-NC是指PD認(rèn)知正常第十一頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI的發(fā)病機(jī)制

非PDD病人認(rèn)知損害大都與多巴胺能、膽堿能及其他神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。第十二頁，共四十頁，2022年，8月28日

◎低多巴胺能狀態(tài)，比如多巴胺治療啟動之前、左旋多巴或多巴胺能藥物撤藥時(shí)，與管理失能、精神彈性下降和工作記憶受損有關(guān)。

◎多巴胺能治療可以提高PD病人神經(jīng)心理測試值，對覺醒、注意力、計(jì)劃任務(wù)、認(rèn)知彈性及淡漠等方面產(chǎn)生非特異性影響。PD-MCI發(fā)病機(jī)制第十三頁，共四十頁，2022年，8月28日膽堿能系統(tǒng)也被認(rèn)為和認(rèn)知下降有關(guān)，這與Meynert基底核退行性變、皮質(zhì)膽堿能活動減少、額顳葉乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶減少有關(guān)。膽堿能系統(tǒng)的缺陷可能和PD注意力、學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。PD-MCI發(fā)病機(jī)制第十四頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI的臨床特點(diǎn)主要影響記憶性和非記憶性認(rèn)知領(lǐng)域?；颊叩湫偷闹髟V包括處理事情慢、多任務(wù)或計(jì)劃困難、注意力下降以及找詞困難。

認(rèn)知領(lǐng)域如管理能力、注意力、視空間能力、語言和記憶能力等存在一項(xiàng)或多項(xiàng)損害?？煞譃榉怯洃浶詥我徽J(rèn)知領(lǐng)域、非記憶性多認(rèn)知領(lǐng)域，記憶性單一認(rèn)知領(lǐng)域、記憶性多認(rèn)知領(lǐng)域損害等。第十五頁，共四十頁，2022年，8月28日作者PD-MCI，n單/多領(lǐng)域受損%非記憶性單領(lǐng)域%記憶性單領(lǐng)域%非記憶性多領(lǐng)域%記憶性多領(lǐng)域%Janvinetal,20034257.1/42.842.7----45.2Folytnieal,20045758.0/42.034.024.0042.0Muslimovicetal,200527-----------Cavinessetal,20071867.0/33.045.022.022.011.0Aarslandetal,20093786.5/13.562.224.32.710.8Mamikonyanetal,20093161.3/38.741.919.46.532.2Aarslandetal,201034776.1/23.943.832.35.218.7Sollingeretal,20103860.5/39.536.823.715.823.7PD-MCI臨床特點(diǎn)第十六頁，共四十頁，2022年，8月28日按個(gè)亞型發(fā)生頻率大小排序如下:Cavinessetal研究結(jié)果：非記憶性單領(lǐng)域>記憶性單領(lǐng)域=非記憶性多領(lǐng)域>記憶性多領(lǐng)域Aarslandetal研究結(jié)果：單領(lǐng)域(注意力/管理/視空間障礙)>記憶性單領(lǐng)域>記憶性多領(lǐng)域>非記憶性多領(lǐng)域PD-MCI臨床特點(diǎn)第十七頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI臨床特點(diǎn)記憶性或皮層性認(rèn)知受損更嚴(yán)重，但非記憶性單一認(rèn)知領(lǐng)域受損在PD-MCI病人中占主導(dǎo)，其中管理領(lǐng)域認(rèn)知受損最常見。Caviness等發(fā)表論文研究了86位PD病人，分為PD-NC(PD認(rèn)知正常）、PD-MCI、PDD三類，并將PD-MCI各亞型也進(jìn)行了詳細(xì)統(tǒng)計(jì)。第十八頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)1PD-MCI評估方式2PD-MCI分類亞型3PD-MCI的診斷第十九頁，共四十頁，2022年，8月28日1根據(jù)UKPDBrainBankCriteria診斷為帕金森病2PD背景下，病人家屬陳述或臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)逐漸的認(rèn)知能力下降3神經(jīng)心理測試認(rèn)知能力受損（后附神經(jīng)心理測試評定量表）4認(rèn)知損害不能明顯干預(yù)病人功能獨(dú)立性PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)---納入標(biāo)準(zhǔn)PD-MCI的診斷第二十頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)---排除標(biāo)準(zhǔn)

1

MDS推薦的PDD診斷成立2認(rèn)知損害可以用其他原因解釋（例如糖尿病、中風(fēng)、抑郁、代謝異常、藥物副作用以及大腦損傷等）3PD相關(guān)并發(fā)癥（例如運(yùn)動障礙、嚴(yán)重的焦慮、心理障礙等）影響認(rèn)知測試PD-MCI的診斷第二十一頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI參考測試的神經(jīng)精神評定量表組合PD-MCI診斷第二十二頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI的評估方式

簡化的評估VS詳細(xì)的評估。簡化評估PD-MCI的診斷第二十三頁，共四十頁，2022年，8月28日詳細(xì)評估PD-MCI的診斷第二十四頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI亞型分類認(rèn)知損害的亞型a）

單一認(rèn)知領(lǐng)域PD-MCI

2項(xiàng)測試顯示該領(lǐng)域認(rèn)知損害而其他領(lǐng)域未受損。b）多認(rèn)知領(lǐng)域PD-MCI

2個(gè)或更多認(rèn)知領(lǐng)域至少1項(xiàng)測試顯示認(rèn)知損害。PD-MCI的診斷第二十五頁，共四十頁，2022年，8月28日PD運(yùn)動并發(fā)癥和非運(yùn)動癥狀可以影響PD認(rèn)知功能，因此也影響PD-MCI的診斷。運(yùn)動癥狀的不同的“開”或“關(guān)”狀態(tài)會有不同的認(rèn)知表現(xiàn)；涉及到時(shí)間元件和運(yùn)動需要的神經(jīng)心理測試，PD病人很難完成。非運(yùn)動癥狀如抑郁、焦慮、冷漠、精神錯(cuò)亂、勞累、睡眠障礙在PD病人很常見，尤其是在認(rèn)知損害和癡呆病人，這些相關(guān)的非運(yùn)動癥狀可能會干預(yù)認(rèn)知測試和神經(jīng)心理測試結(jié)果。因此，PD病人運(yùn)動并發(fā)癥和非運(yùn)動癥狀給PD-MCI的診斷形成了極大的挑戰(zhàn)。PD-MCI的診斷PD-MCI診斷需要注意以下幾點(diǎn)第二十六頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI神經(jīng)病理學(xué)目前PD-MCI的神經(jīng)病理學(xué)研究較少。PD病人活檢表明，認(rèn)知正常、臨界認(rèn)知損害以及輕度認(rèn)知損害都在神經(jīng)病理3～4期。神經(jīng)病理3期存在早期PD的認(rèn)知受損，其主要特點(diǎn)是黑質(zhì)神經(jīng)元和基底前腦大細(xì)胞核投射神經(jīng)元改變，基底前腦和前額葉皮層膽堿能缺陷可能與PD認(rèn)知缺陷有關(guān)。神經(jīng)病理4期涉及邊緣結(jié)構(gòu)包括前內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)層，與記憶有關(guān)。Adler等報(bào)道PD-MCI不同患者有不同的路易體分布區(qū)域、淀粉樣沉積、神經(jīng)纖維團(tuán)等，主要累及邊緣系統(tǒng)或新皮質(zhì)。未來研究需要查明PD-MCI的神經(jīng)病理與各亞型的關(guān)系第二十七頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI的生物學(xué)標(biāo)記包括基因、腦脊液和神經(jīng)影像在內(nèi)的PD-MCI生物學(xué)標(biāo)記正在研究中，未來的研究將會探索這些生物學(xué)標(biāo)記的聯(lián)合應(yīng)用，并在PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的體現(xiàn)。第二十八頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI的生物學(xué)標(biāo)記--基因?qū)WtauMAPTH1/H1基因型是進(jìn)展為PDD的危險(xiǎn)因素；第二十九頁，共四十頁，2022年，8月28日其他基因包括COMT多態(tài)性和BDNFVal66Met基因型與特定的認(rèn)知領(lǐng)域受損及PD病人能力下降有關(guān)。COMT基因功能性位點(diǎn)改變(COMTVal158Met)使得前額葉皮層多巴胺調(diào)節(jié)酶變化，因此基因變異可能影響了管理能力.Val/Val多態(tài)性導(dǎo)致多巴胺分解代謝增加，減少了后突觸多巴胺能的刺激，Met/Met多態(tài)性導(dǎo)致COMT酶活性降低，多巴胺水平升高PD-MCI的生物學(xué)標(biāo)記--基因?qū)W第三十頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI的生物學(xué)標(biāo)記

--腦脊液關(guān)于PD認(rèn)知下降的腦脊液生物學(xué)標(biāo)記包括和AD相關(guān)的腦脊液生物學(xué)標(biāo)記（例如Aβ1-42降低、總的tau蛋白和磷酸化tau蛋白升高）。第三十一頁，共四十頁，2022年，8月28日研究顯示CSFAβ1-42減少和PD早期認(rèn)知下降有關(guān)。研究顯示Aβ1-42在PD-MCI病人和PD癡呆病人都是下降的，總的tau蛋白是無變化的，磷酸化tau蛋白在PD-MCI病人是顯著下降的。對于大于90%的記憶性MCI或AD病人，PD-MCI病人大約1/3存在異常增高的磷酸化tau/Aβ1-42比值。PD-MCI的生物學(xué)標(biāo)記--腦脊液第三十二頁，共四十頁，2022年，8月28日PD-MCI的生物學(xué)標(biāo)記--神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PD-MCI病人在額葉和顳葉不同程度的灰質(zhì)減少。小樣本PD-MCI病人MRI前尾狀核肥大和后腦室擴(kuò)大；神經(jīng)代謝研究顯示PD-MCI病人在頂葉及額葉相關(guān)區(qū)域代謝減低；PD-MCI神經(jīng)病理可能和PDD和AD有相同特點(diǎn)。第三十三頁，共四十頁，2022年，8月28日對比大樣本的PD病人顯示，記憶性PD-MCI患者楔前葉、左額葉及左運(yùn)動皮層、右顳葉及前額葉區(qū)域灰質(zhì)減少。PD-MCI多認(rèn)知領(lǐng)域受損的病人受累的區(qū)域相似但是范圍更廣。和PD非MCI病人相比，PD-MCI病人MRI側(cè)腦室和第三腦室擴(kuò)大，第四腦室大小和PD-MCI病人的記憶高度相關(guān)。另一項(xiàng)研究運(yùn)用兩套不同的方法分析PD認(rèn)知正常、PD-MCI、PDD影像顯示，PD-MCI患者前額葉皮質(zhì)層和顳葉的灰質(zhì)減少或者兩者有相似的局部腦量。PD-MCI的生物學(xué)標(biāo)記--神經(jīng)影像學(xué)第三十四頁，共四十頁，2022年，8月28日運(yùn)用FDG-PET，非癡呆PD病人相關(guān)額葉和紋狀體區(qū)代謝減少，小腦蚓和齒狀核代謝相對增加。應(yīng)用PET研究了單一認(rèn)知領(lǐng)域和多認(rèn)知領(lǐng)域受損的PD-MCI病人，研究表明多領(lǐng)域受損PD-MCI病人的前額葉和頂葉糖代謝減低，單一認(rèn)知領(lǐng)域受損的PD-MCI病人在相同的腦葉糖代謝減低但是程度較前者小。將認(rèn)知正常的PD病人、記憶性MCI（除外PD）、健康對照組和PD-MCI病人對比發(fā)現(xiàn)。和記憶性MCI（除外PD）病人相比，PD-MCI在頂葉區(qū)代謝降低明顯，而記憶性MCI病人在顳葉中部代謝減低。另外，和認(rèn)知正常的PD病人及健康對照組相比，PD-MCI在頂葉、顳葉、枕葉廣泛區(qū)域代謝降低。運(yùn)用SPECT以及PET的影像學(xué)研究顯示，后皮質(zhì)區(qū)代謝損害是和PDD病人異常區(qū)域是相似的。后皮層明顯異常支持PD-MCI局部肥大或代謝改變，并且可能跟PDD或AD有相同特點(diǎn)。PD-MCI的生