肝硬化治療的一些進(jìn)展與共識(shí)

關(guān)于肝硬化治療的一些進(jìn)展與共識(shí)第一頁，共七十八頁，2022年，8月28日緒言肝硬化的病因?qū)W肝硬化的自然史肝硬化及其并發(fā)癥的治療第二頁，共七十八頁，2022年，8月28日肝硬化由于各種原因作用于肝臟，引起彌漫性肝細(xì)胞變性壞死，網(wǎng)狀支架塌陷，結(jié)締組織增生、降解失衡，形成纖維間隔，最終導(dǎo)致原有肝小葉結(jié)構(gòu)破壞、形成假小葉。緒言第三頁，共七十八頁，2022年，8月28日正常肝臟肝硬化PTCVFibrosisRegeneratingNodule緒言第四頁，共七十八頁，2022年，8月28日緒言臨床上主要表現(xiàn)為肝功能損害和門脈高壓癥及其所導(dǎo)致的門－腔靜脈分流。

第五頁，共七十八頁，2022年，8月28日肝硬化的病因?qū)W已確定的肝硬化病因未證實(shí)的病因病因不明或暫時(shí)未能明確第六頁，共七十八頁，2022年，8月28日已確定的肝硬化病因感染性因素病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎，巨細(xì)胞病毒血吸蟲病弓形體病棘球絳蟲病梅毒酒精

自身免疫性肝炎代謝障礙與代謝性疾病、遺傳性疾病病因?qū)W第七頁，共七十八頁，2022年，8月28日糖原累積病膽道疾病非酒精性脂肪肝藥物和毒物靜脈流出道阻塞肉瘤樣病空回腸短路病因?qū)W第八頁，共七十八頁，2022年，8月28日未證實(shí)的病因真菌毒素營養(yǎng)不良肥胖糖尿病移植物抗宿主病病因?qū)W第九頁，共七十八頁，2022年，8月28日病因不明或暫時(shí)未能明確主要為隱原性肝硬化和印度兒童肝硬化；約占10％-25％；在我國，隱原性肝硬化主要由HBV所導(dǎo)致的，但由于免疫低下或病毒變異而使臨床常用的檢測(cè)指標(biāo)陰性，應(yīng)該進(jìn)行HBVDNA的檢測(cè)或者肝組織中HBV基因或特異性抗原的檢測(cè)；西方國家隱原性肝硬化常常由酒精所引起；病因?qū)W第十頁，共七十八頁，2022年，8月28日肝硬化的自然史慢性乙型肝炎的自然病程HBeAg陽性的CHB肝硬化失代償性肝病死亡肝細(xì)胞肝癌(HCC)HBeAg陰性的CHB第十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日肝硬化的發(fā)生肝癌的發(fā)生肝硬化的預(yù)后自然史第十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日慢性HBV感染進(jìn)展到肝硬化的情況因種族、血清免疫學(xué)特征以及臨床表現(xiàn)不同而不同。對(duì)未治療慢性乙型肝炎病人的長期研究表明，肝硬化的發(fā)生率為2－5/100人年。由慢性乙型肝炎進(jìn)展到肝硬化的5年累計(jì)發(fā)生率為8－20％間。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，發(fā)生率為8－10/100人年。自然史肝硬化的發(fā)生第十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日臨床發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的平均年齡為41~52歲。男性顯著高于女性，男女之比為2.2~18。代償性肝硬化進(jìn)展隱匿，大約僅有24％的病人臨床表現(xiàn)顯著。自然史第十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日各種病因肝硬化病人的臨床表現(xiàn)和生活質(zhì)量自然史第十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日亞洲和歐洲的HBV感染者肝硬化失代償發(fā)生率自然史第十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日肝硬化失代償初期階段表現(xiàn)

自然史第十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日肝癌的發(fā)生宿主因素

男性感染者發(fā)生率高于女性的3到6倍病毒因素一些其它環(huán)境因素酒精、合并HCV或丁型肝炎病毒（HDV）感染增加了肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)性

自然史第十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日病毒復(fù)制狀態(tài)不同人群肝癌發(fā)生率自然史病毒因素第十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日肝癌發(fā)生率自然史第二十頁，共七十八頁，2022年，8月28日肝硬化的預(yù)后自然史第二十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日肝硬化死亡原因自然史第二十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日肝硬化及其并發(fā)癥的治療早期明確診斷有助于針對(duì)病因治療，加強(qiáng)支持治療和一般治療，阻斷肝纖維化的進(jìn)展，促進(jìn)病情緩解，延長代償期；失代償患者的治療主要是對(duì)癥治療，搶救并發(fā)癥；有門靜脈高壓癥和晚期患者慎重選擇適應(yīng)癥和時(shí)機(jī)進(jìn)行手術(shù)治療。第二十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日一般監(jiān)測(cè)和處理抗病毒治療腹水上消化道出血繼發(fā)感染肝性腦病肝腎綜合征原發(fā)性肝癌治療第二十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日一般監(jiān)測(cè)和處理避免肝功能的進(jìn)一步損傷疾病監(jiān)測(cè)治療第二十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日避免肝功能的進(jìn)一步損傷禁酒避免過度勞累避免潛在的肝毒性藥物避免應(yīng)用阿司匹林和非類固醇抗炎藥避免重疊感染育齡期女性發(fā)生肝硬化應(yīng)避免妊娠治療第二十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日疾病監(jiān)測(cè)每3－6個(gè)月根據(jù)實(shí)驗(yàn)室和臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè)疾病的嚴(yán)重。所有肝硬化患者都應(yīng)該每2年1次采用內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)食道和胃底靜脈曲張對(duì)于由HBV所導(dǎo)致的肝硬化，在抗病毒治療時(shí)應(yīng)每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)HBVDNA和HBeAg；對(duì)于代償性的丙型肝炎肝硬化，應(yīng)用聚乙二醇干擾素治療前應(yīng)該檢測(cè)病毒的基因型，在治療期間，特別是最初12周監(jiān)測(cè)HCVRNA的水平和動(dòng)態(tài)變化。對(duì)肝癌發(fā)生的監(jiān)測(cè)每6個(gè)月檢測(cè)血清AFP水平和肝臟超聲。

治療第二十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日抗病毒治療對(duì)于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采用相應(yīng)的抗病毒治療，有助于延長代償期；發(fā)生失代償后，拉米夫定治療失代償性乙型肝炎肝硬化可以顯著改善生活質(zhì)量。治療第二十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日干擾素拉米夫定阿德福韋

抗病毒治療是關(guān)鍵！治療第二十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日干擾素在慢性乙型肝炎中，干擾素對(duì)于包括代償性肝硬化在內(nèi)的部分患者有效而且安全。長期隨訪研究表明干擾素持續(xù)反應(yīng)者可以獲得顯著的組織學(xué)改善，降低失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)性。與未治療者或無反應(yīng)者相比，肝癌的發(fā)生率降低并且存活率增加?？偟姆磻?yīng)率仍較低，僅僅20－30％。即使低劑量的干擾素也可能誘發(fā)肝硬化患者致命性的肝炎活動(dòng)和感染并發(fā)癥。干擾素在臨床明確肝硬化患者是禁忌使用的。治療第三十頁，共七十八頁，2022年，8月28日慢性乙型肝炎IFN治療的遠(yuǎn)期療效治療第三十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日聚乙二醇干擾素α-2a對(duì)于丙型肝炎肝硬化不僅可以獲得較高的病毒和生物化學(xué)應(yīng)答，而且，可以獲得顯著的組織學(xué)改善。在慢性丙型肝炎中干擾素的療效干擾素尤其是聚乙二醇干擾素對(duì)于代償性肝硬化的效果是確切的

治療第三十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日第三十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日拉米夫定拉米夫定可以有效抑制HBV復(fù)制，使90％的治療者血清HBVDNA水平降至雜交檢測(cè)水平以下。能獲得顯著的血清學(xué)反應(yīng)和組織學(xué)改善。除了發(fā)生耐藥性突變者，很少出現(xiàn)肝炎的波動(dòng)。

治療

與干擾素相比，拉米夫定更適合乙型肝炎肝硬化的治療第三十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日

可以顯著降低Child-Pugh評(píng)分血ALT水平和膽紅素水平升高白蛋白水平顯著降低住院率和并發(fā)癥的發(fā)生率有些等待肝移植的患者因?yàn)楦喂δ艿娘@著改善而退出肝移植的等待。耐藥突變?yōu)?－21％患者的存活率為83－100％。治療接受拉米夫定治療的乙型肝炎失代償性肝硬化患者第三十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日失代償性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治療的臨床結(jié)果研究方法和來源非對(duì)照，開放美國印度加拿大北美對(duì)照，開放美國北美隨訪(月)151819261310例數(shù)1318357723162ChildB/C(%)0/10078/2228/72NA0/100NAYMDD變異(％)71713211011存活(％)100100709610083移植(％三十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日代償性乙型肝炎肝硬化（N＝77）拉米夫定治療（N＝27）失代償性乙型肝炎肝硬化（N＝21）生存率（％）100806040200012345年第三十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日治療前的血清膽紅素水平，血清肌酐水平以及高水平HBVDNA與拉米夫定治療6個(gè)月內(nèi)的死亡率有關(guān)對(duì)于那些無法進(jìn)行肝移植的患者，還可以預(yù)測(cè)哪些患者可應(yīng)用拉米夫定，從而改善生活質(zhì)量，延長生存期，降低住院率。治療第三十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日

為有效抑制病毒復(fù)制，防止病毒反跳大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為一旦開始應(yīng)用，即使臨床出現(xiàn)顯著改善或者進(jìn)行肝移植，拉米夫定也應(yīng)該繼續(xù)使用下去。而對(duì)于等待肝移植的患者，除非已經(jīng)獲得持續(xù)的改善并且制定了可行詳細(xì)的監(jiān)測(cè)方案，否則仍應(yīng)進(jìn)行肝移植。治療第三十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日失代償性肝硬化的拉米夫定治療失代償性肝硬化屬肝病晚期，預(yù)后差如果有活動(dòng)性病毒復(fù)制，伴有明顯肝細(xì)胞壞死和炎癥，應(yīng)用核苷類抗病毒藥抑制病毒復(fù)制，是一種較為有效的治療措施使用拉米夫定前應(yīng)告知患者該治療的長期在治療過程中加強(qiáng)定期監(jiān)測(cè)第四十頁，共七十八頁，2022年，8月28日阿德福韋拉米夫定抵抗和失代償性乙型肝炎肝硬化患者研究顯示大多數(shù)患者的HBVDNA降低3-4個(gè)指數(shù)單位，肝功能穩(wěn)定或顯著改善。但28％的失代償性肝硬化患者在48周治療后出血清肌酐水平上升至0.5mg/dL以上，因?yàn)槿狈?duì)照組，還不能明確肌酐水平的升高是與阿德福韋使用有關(guān)還是與肝臟本身的疾病有關(guān)。在該變化的機(jī)制明確之前，阿德福韋不適合作為失代償性肝硬化的一線藥物。

治療第四十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日腹水治療腹水的形成及持續(xù)時(shí)間的長短與肝功能損害的程度密切相關(guān)，所以，針對(duì)腹水的各種治療方法都應(yīng)該建立在改善肝功能的基礎(chǔ)上，特別是對(duì)肝炎肝硬化患者。第四十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日腹水的分析對(duì)利尿劑敏感的腹水治療頑固性腹水的治療治療第四十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日腹水的分析應(yīng)常規(guī)檢查腹水的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類測(cè)定其總蛋白和白蛋白濃度，測(cè)定采集腹水同時(shí)的血清白蛋白水平。因?yàn)楦顾卸嘈魏税准?xì)胞≥250/mm3時(shí)，80％細(xì)菌培養(yǎng)陽性，所以，對(duì)該部分患者應(yīng)進(jìn)行腹水培養(yǎng)。計(jì)算血清-腹水白蛋白梯度可以判斷門靜脈高壓的存在情況（準(zhǔn)確性97％）當(dāng)血清白蛋白－腹水白蛋白≥1.1g/dL，表示有門靜脈高壓存在。結(jié)果<1.1g/dL，則門靜脈高壓可能不存在。治療第四十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日對(duì)利尿劑敏感的腹水治療非利尿劑治療利尿劑治療大劑量穿刺放液肝移植治療第四十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日非利尿劑治療患者并不需要嚴(yán)格的臥床休息和限制水的攝入。當(dāng)血清鈉低于120mmol/L時(shí)表示腎臟游離水清除率降低，這時(shí)應(yīng)該將飲食中的鈉攝入量限制在88mmol/日，并測(cè)量尿鈉排泄量，直至尿鈉排泄量增加到78mmol/日以上（即應(yīng)該大于攝入的88mmol/日－非尿喪失的10mmol/日）。治療第四十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日利尿劑治療治療螺內(nèi)脂200mg或螺內(nèi)脂和速尿5：2增加螺內(nèi)脂100mg或螺內(nèi)脂100mg+速尿40mg。反應(yīng)好調(diào)整劑量反應(yīng)差增加劑量反應(yīng)好調(diào)整劑量反應(yīng)差頑固性腹水第四十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日如果水儲(chǔ)留較輕，可能單用螺內(nèi)脂治療即可取得良好的效果，比單用速尿有效。缺點(diǎn)：可能并發(fā)高血鉀和男子乳腺發(fā)育起效慢有實(shí)質(zhì)性腎臟疾病時(shí)，對(duì)螺內(nèi)脂的耐受性可能減低?；颊哂兴[時(shí)，對(duì)于每日體重的減輕沒有限制。在水腫消退后，每日體重減輕的最大值應(yīng)在0.5kg左右，以免有效血容量降低而引起腎臟灌注不足，引起氮脂血癥。治療第四十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日頑固性腹水在利尿劑使用的情況下，體重不減輕或體重減輕不明顯，尿鈉排泄量不足（小于78mmol/天），考慮為頑固性腹水。肝硬化腹水患者中，大約10%發(fā)生頑固性腹水。第四十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日治療治療性放腹水4－6L頑固性腹水限鹽＋利尿劑白蛋白靜滴（6－8g/L)6L6L腹膜-靜脈分流術(shù)肝移植術(shù)6L經(jīng)頸靜脈－肝內(nèi)門體分流術(shù)頑固性腹水的治療無反應(yīng)第五十頁，共七十八頁，2022年，8月28日

補(bǔ)充白蛋白對(duì)腹腔穿刺放腹水后并發(fā)癥發(fā)生的影響治療第五十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日上消化道出血補(bǔ)充失血量、止血迅速恢復(fù)有效循環(huán)血容量去除病因治療原則治療第五十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日一般治療補(bǔ)充血容量止血再出血評(píng)估治療第五十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日一般治療臥床休息，觀察皮膚溫度和神志，準(zhǔn)確記錄血壓、脈搏、出血量、尿量大出血需要禁食至出血停止，少量出血可以進(jìn)食流食。大出血可以適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑。治療第五十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日補(bǔ)充血容量當(dāng)血紅蛋白低于80g/L，收縮壓低于12kPa時(shí)可以輸入新鮮血，避免庫血誘發(fā)肝性腦病。對(duì)于門靜脈高壓患者，為防止再出血，一般輸入出血量的2/3或3/4。治療第五十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日止血胃內(nèi)降溫止血抑制胃酸分泌質(zhì)子泵阻斷劑生長抑素或類似物加壓素內(nèi)鏡下止血三腔管壓迫止血介入止血或外科治療治療第五十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日治療急性食管靜脈曲張出血的藥物治療第五十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日再出血評(píng)估門脈高壓時(shí)靜脈曲張出血復(fù)發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)和出血致死率的評(píng)估治療第五十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日第一次食管靜脈曲張出血后2年存活率與Child分級(jí)關(guān)系治療第五十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日食管靜脈曲張出血的自然病程治療第六十頁，共七十八頁，2022年，8月28日繼發(fā)感染治療第六十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日自發(fā)性腹膜炎的病原菌革蘭氏陰性細(xì)菌大腸桿菌陰溝腸桿菌肺炎克雷伯桿菌革蘭氏陽性細(xì)菌糞腸球菌表皮葡萄球菌治療第六十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日自發(fā)性腹膜炎的治療多形核細(xì)胞數(shù)0.25×109/L

培養(yǎng)陽性腹水中多形核白細(xì)胞數(shù)0.25×109/L

5－7天后腹水穿刺檢查癥狀SBF治療不治療腹水穿刺檢查0.25×109/L

0.25×109/L

無癥狀多形核細(xì)胞減少到繼續(xù)治療至0.25×109/L

治療有效改口服抗生素治療第六十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日繼發(fā)感染的治療頭孢噻肟單獨(dú)用藥的臨床治愈率較高且二重感染的發(fā)生率明顯降低，其它第三代頭孢菌素也可獲得類似療效。β內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素或頭孢菌素合用可以增加療效，如氨卞西林加舒巴坦或阿莫西林加克拉維酸可以獲得較好的臨床療效。喹諾酮類藥物抗菌譜廣，耐受性好，在治療SBP中暢作為首選藥物。若患者對(duì)β內(nèi)酰胺酶類過敏，可以考慮喹諾酮類靜脈用藥。但在原用喹諾酮類預(yù)防性用藥過程中發(fā)生SBP者，主張使用第三代頭孢菌素。治療第六十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日除非發(fā)生敗血癥，一般不需要聯(lián)合用藥，初期治療也不需要聯(lián)合抗厭氧菌藥物。抗菌治療的療程一般為3周，最短1周。但有些治療指南認(rèn)為5天療程與10天療程同樣有效。治療第六十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日喹諾酮類藥物預(yù)防用藥的指征失代償性肝硬化腹水患者曾有SBP史肝硬化腹水合并靜脈曲張出血者肝硬化腹水總蛋白低于1克/dL肝硬化腹水患者需要進(jìn)行口腔科操作治療或者內(nèi)鏡檢查者。治療第六十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日肝性腦病治療肝性腦病是嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病癥，其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。第六十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日BRAINLIVERToxicN2metabolitesFromIntestinesPortasystemicshunts肝性腦病發(fā)病機(jī)制治療第六十八頁，共七十八頁，2022年，8月