第十一章 慢性病毒性肝炎

消化系統(tǒng)---肝臟疾病

吉林大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科李東復(fù)第十一章慢性病毒性肝炎[概述]

慢性病毒性肝炎是指既往有乙型、丙型、乙型重疊丁型肝炎病毒感染半年以上并有肝炎臨床表現(xiàn)者，病理組織學(xué)檢查顯示不同肝細(xì)胞壞死及炎癥，臨床上根據(jù)炎癥的程度不同分輕、中、重三型。[病原學(xué)和傳播途徑](一)、病原學(xué)

HBV基因組為雙連環(huán)狀DNA，長約3200核苷酸。病毒進(jìn)入靶細(xì)胞漿后脫去外殼再進(jìn)入細(xì)胞核，借助宿主酶系統(tǒng)將缺口環(huán)形基因組修補成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)。cccDNA作為原始模扳，不易降解，與HBV感染肝細(xì)胞共存。HBV在復(fù)制中不遵循通常的DNA半保留復(fù)制原理，而是在宿主聚合酶Ⅱ的作用下轉(zhuǎn)錄出前基因組RNA，其中2.1KbmRNA編碼前S2和S蛋白(HBsAg)，2.4KbmRNA編碼前S1、S2，和S蛋白，3.5KbmRNA表達(dá)HBcAg、HBeAg和DNA多聚酶，此外3.5KbmRNA又可作為HBV-DNA摸板在DNA多聚酶作用下逆轉(zhuǎn)錄成DNA。

圖HBV在肝細(xì)胞中的復(fù)制周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S1

HCV為單股正鏈RNA，易變異，可分6個基因型及不同亞型?；蚪M全長為9500個核苷酸。編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白，其中非結(jié)構(gòu)蛋白的NS5區(qū)是病毒復(fù)制所必須的RNA依賴的RNA聚合酶，也是抗病毒治療的重要把點。(二)、傳播途徑

HBV、HCV都可通過血液傳播、母嬰傳播、密切接觸和醫(yī)源性傳播。(一)、慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制1.慢性化病毒因素①HBV基因突變免疫逃逸HBV在慢性感染者體內(nèi)的復(fù)制量每日可高達(dá)1011拷貝，且容易基因突變改變病毒抗原而逃逸機(jī)體免疫系統(tǒng)的清除能力。常見的突變是C區(qū)形成終止密碼，停止合成HBeAg，但C區(qū)的啟始密碼仍能啟動，繼續(xù)合成HBcAg，故病毒復(fù)制活躍，病情進(jìn)展。②HBV-DNA與宿主基因整合處于整合狀態(tài)的HBV-DNA雖然不能再進(jìn)行復(fù)制，但仍可表達(dá)部分病毒抗原，激發(fā)由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理損傷。HBV-DNA低復(fù)制狀態(tài)是無癥狀攜帶者的主要原因，免疫病理損傷輕微，肝功能可持續(xù)正常，但可逐漸進(jìn)展為肝硬化或肝癌。③HBV在免疫細(xì)胞中復(fù)制。④合并HCV或HDV2.慢性化機(jī)體因素

感染者年齡、種族、HLA表現(xiàn)型及機(jī)體的免疫功能狀態(tài)都與感染慢性化有關(guān)。宮內(nèi)感染或圍產(chǎn)期感染時，由于胎兒及新生兒免疫系統(tǒng)尚未成熟，易形成免疫耐受。(二)、慢性丙型肝炎的發(fā)病機(jī)制

HBV與HCV有不同的生物學(xué)特性，可能在復(fù)制過程中直接損傷肝細(xì)胞。1.慢性化病毒因素

HCV感染更易發(fā)生慢性化，約占感染者的80%。①HCV基因突變免疫逃逸②HCV-RNA低復(fù)制狀態(tài)不足以激發(fā)機(jī)體的免疫清除效應(yīng)。③HCV除在肝細(xì)胞中復(fù)制外還具有肝外組織親嗜性，造成肝細(xì)胞反復(fù)感染。2.慢性化機(jī)體因素

HLA的遺傳多態(tài)性及機(jī)體的免疫功能不足是機(jī)體感染HCV慢性化的主要原因。[病理]

表：炎癥活動度及纖維化程度分級炎癥活動度分級(G)

纖維化程度分級(S)分級匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)分級纖維化程度0無炎癥無炎癥1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點灶狀壞死2輕度碎屑壞死變性、點灶狀壞死、嗜酸小體3中度碎屑壞死變性、融合壞死、碎屑壞死4重度碎屑壞死碎屑壞死廣泛，累及多小葉0無纖維化1匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成小葉保留3纖維間隔形成伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂4早期肝硬化[、臨床表現(xiàn)]

(一)、輕度慢性病毒性肝炎偶有上腹部不適，隱痛、消化不良、厭油食，肝、脾臟輕度腫大，肝輕度叩擊痛，ALT輕度升高，無黃疸

(二)、中度慢性病毒性肝炎明顯肝病癥狀，如乏力，食欲減退、腹脹等。可有肝病面容、黃疸、蜘蛛痣，肝、脾腫大，ALT、AST反復(fù)持續(xù)升高。

(三)、重度慢性病毒性肝炎

ALT、AST反復(fù)持續(xù)升高，伴有下述一項者ALB≤32g/L、TIB>85.5μmol/L，凝血酶原活動度60%--40%，膽鹼脂酶<2500U/L。

(四)、病毒性肝炎的肝外自身免疫表現(xiàn)由于HCV核心蛋白可能與某些自身抗原有同源系列，故可誘發(fā)部分遺傳易感性個體合并自身免疫現(xiàn)象或自身免疫病，約占丙型肝炎的1/3。主要表現(xiàn)為血清中出現(xiàn)抗核、抗平滑肌、抗線粒體等自身抗體或并發(fā)混合型冷丙球蛋白血癥、增生型腎小球腎炎、糖尿病。[實驗室及輔助檢查](一)肝功能檢查

ALT、AST、GGT、ALP、TIB、升高，ALB降低，凝血酶原時間延長，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ減少。(二)肝炎病毒學(xué)檢查應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)即兩對半或三對檢查，HCV抗體檢查。(三)肝炎病毒基因檢查

HBV-DNA，HCV-RNAPCR測定。HCV的Simmonds分型法應(yīng)用廣泛，分6個基因型及不同亞型，包括1(a、b、c)，2(a、b、c)，3(a、b)，4a、5a、6a，其中1型對干擾素應(yīng)答率低。HBV分為A—H8個基因型，A型對干擾素應(yīng)答率高。(四)肝穿活組織檢查[診斷和鑒別診斷]

根據(jù)流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、肝功能以及病原學(xué)檢查綜合分析確定診斷。本病應(yīng)與急性病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎相鑒別。[治療](一)乙肝抗病毒治療1.干擾素(interferon，IFN)

通過抑制HBV復(fù)制和調(diào)節(jié)免疫功能而發(fā)揮抗病毒作用。INFa與被感染的細(xì)胞表面受體結(jié)合后，可誘導(dǎo)多種抗病毒蛋白表達(dá)，其中對2,-5寡腺苷酸合成酶的誘導(dǎo)是INF抗病毒的關(guān)鍵效應(yīng)。因為2，-5寡腺苷酸合成酶是裂解病毒RNA、抑制病毒復(fù)制的關(guān)鍵酶。也可抑制DNA多聚酶作用下的HBVDNA復(fù)制。治療有效為HBeAg和HBV-DNA同時陰轉(zhuǎn)。HBV-DNA陽性、HBeAg陽性伴ALT超過正常上限2倍是INF治療指征。

用法：3—5MU，隔日一次肌注，療程1年。聚乙二醇化干擾素(PEG-INFa)，其半衰期長，180μg，皮下注射，1周1次。

副作用：有感冒樣癥狀、骨髓抑制、精神神經(jīng)癥狀。2.拉米夫啶(2,3,-雙脫氧-3,硫代胞密啶)競爭性抑制HBV-DNA多聚酶反轉(zhuǎn)錄活性區(qū)YMDD(酪、蛋、門)序列。

(1)適應(yīng)證：ALT超過正常上限2倍，HBV-DNA>105拷貝/ml慢性乙型肝炎患者。

(2)用法：100mg，日一次口服。治療3年HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為65%，治療5年為77%。

(3)綜合療效評價：完全應(yīng)答：2次ALT監(jiān)測恢復(fù)正常，HBV-DNA定量<105拷貝/ml；不完全應(yīng)答：ALT監(jiān)測末完全恢復(fù)正常，HBV-DNA定量下降水平大于2個對數(shù)級。無應(yīng)答：各項指標(biāo)均未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

(4)耐藥性變異：本藥應(yīng)用6個月時需注意YMDD變異株的出現(xiàn)，HBV-DNA多聚酶C區(qū)552位蛋aa(M)被纈aa(V)或異亮aa(I)取代。一旦出現(xiàn)耐藥性，換用其他核苷類藥物。3.阿德福韋YMDD變異株的出現(xiàn)可用，10mg日一次口服。(二)丙肝抗病毒治療

HCV-RNA基因I型或HCV-RNA≥2.0X106拷貝/ml，治療方案①PEG-INFa(180μg)，每周1次，皮下注射，聯(lián)合利巴韋林(1000mg/日，口服)，第12周復(fù)查HCV-RNA定量下降<2數(shù)量級，停藥，未轉(zhuǎn)陰但下降≥2數(shù)量級，繼續(xù)用藥24周，轉(zhuǎn)陰后鞏固治療48周。②干擾素治療(三)免疫調(diào)節(jié)治療胸腺肽α與干擾素合用可提高應(yīng)答率。第十二章自身免疫性肝炎[概述]

自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)是一類以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)，以高丙球蛋白血癥、高血清自身抗體，匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤并向周圍肝實質(zhì)侵入形成界扳炎癥為病理組織學(xué)特征的一組肝臟疾病。[病因及發(fā)病機(jī)制]

遺傳易感性被認(rèn)為是主要因素，而病毒感染、環(huán)境和藥物可能是促發(fā)因素。表達(dá)在肝細(xì)胞表面的肝特異性膜蛋白—去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)以及微粒體細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)被認(rèn)為是目前較為明確的激發(fā)AIH抗原。

抗原被抗原遞呈細(xì)胞遞呈到細(xì)胞表面與HLA-II類分子結(jié)合，進(jìn)而被T細(xì)胞受體(TCR)識別并激活T細(xì)胞，這一過程受編碼HLA分子的MHC等位基因多態(tài)性影響，尤其是HLA-II分子抗原槽上DR多肽鏈第67—72位aa序列，71位aa與AIH發(fā)生密切相關(guān)。激活的CD4+通過T—B細(xì)胞接觸，釋放細(xì)胞因子刺激B活化；細(xì)胞因子激活CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)ADCC效應(yīng)殺傷肝細(xì)胞。激活TNF或Fas介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。[病理]

匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤并向周圍肝實質(zhì)侵入形成界扳炎癥為病理組織學(xué)特征。幾乎所有的AIH都存在不同程度的纖維化。[臨床表現(xiàn)]AIH起病多緩慢，類似慢性病毒性肝炎，多數(shù)患者表現(xiàn)為乏力，小關(guān)節(jié)疼痛癥狀，也可發(fā)展成肝硬化或肝癌。[實驗室檢查](一)自身抗體常規(guī)檢測

1.抗核抗體(ANA)及抗平滑肌抗體(SMA)為1型AIH的特征性抗體。ANA可與多種細(xì)胞核抗原反應(yīng)，不具有診斷特異性，單獨檢出率13%，SMA單獨檢出率33%，二者的共同檢出率54%。，二者亦可見于PBC、PSC、慢性病毒性肝炎、藥物、酒精性肝炎等。

2.1型肝腎微粒體抗體(auti-LKM1)為2型AIH的特征性抗體，一般不與ANA、SMA同時出現(xiàn)，該抗體體外可識別微粒體細(xì)胞色素P450酶系2D6分子(CYP2D6)的4個特定重組線性序列。約有5%丙肝可檢測出低水平的auti-LKM1，可能是HCV核心區(qū)與CYP2D6出現(xiàn)分子模擬現(xiàn)象。

3.中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)見于絕大多數(shù)ANA及SMA陽性的AIH，不具有診斷特異性，可見于多種疾病。(二)自身抗體補充檢測

1.抗肌動蛋白抗體較SMA對1型AIH更具有診斷特異性，但檢出率低，此抗體陽性者對免疫抑制劑敏感性差。

2.抗1型肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原抗體(auti-LC1)對為2型AIH較特異，丙肝很少檢出，故可用于鑒別。

3.抗可溶性肝抗原抗體(auti-SLA)/抗肝胰抗體(auti-LP)對AIH具有高度診斷特異性，見3型AIH。

4.抗去唾液酸糖蛋白受體抗體(auti-ASGPR)見于85%未經(jīng)治療的活動性AIH患者，可與ANA、SMA或auti-LKM1共同出現(xiàn)，除具有診斷意義外，亦可作為估價病情和觀察療效指標(biāo)。[診斷及臨床分型](一)診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)，實驗室檢查，病理組織學(xué)特征做出診斷并不困難，對不典型病例需依據(jù)國際AIH協(xié)作組建立并經(jīng)過多次修改的評分系統(tǒng)做出診斷。

(二)臨床分型分型血清學(xué)特征臨床表現(xiàn)免疫抑制反應(yīng)1ANA、SMA,HLA-DR3(DRB1.0301)

發(fā)病年齡較輕不敏感

HLA-DR4(DRB1.0401)發(fā)病年齡偏大合并其他自身免疫病敏

感2auti-LKM1HLA-DR3(DRB1.0701)發(fā)病年齡20歲以下，起病隱匿，常合并1型糖尿病、甲狀腺炎不敏感3auti-SLA/LP臨床表現(xiàn)與1型相似敏感4重疊綜合征(A型)AIH/PBC重疊活組織檢查符合AIH敏感

AMA陽性

(B型)AIH/PSC重疊活組織檢查、膽管造影

AMA陰性符合PSC改變不敏感[鑒別診斷](一)與PBC及PSC鑒別三者臨床表現(xiàn)有相似之處，且均易合并肝外自身免疫性疾病，有時鑒別困難，PBC時(ALP、GGT升高)，如有AMA陽性，典型組織學(xué)改變可確診。PSC時ERCP可確診。

(二)與病毒性肝炎鑒別5%丙肝可檢測出ANA、SMA及低水平的auti-LKM1，這時auti-HCV、HCV-RNA陽性可鑒別。[治療](一)免疫抑制劑治療

1.適應(yīng)證

(1)絕對適應(yīng)證：AST≥正常上限10倍，或≥5倍且γ-球蛋白≥正常上限2倍，病理橋接或多小葉壞死。

(2)相對適應(yīng)證：乏力、黃疸、關(guān)節(jié)疼痛，血清AST及γ-球蛋白異常。

2.初治方案單用潑尼松第一周劑量為60mg/d，此后每周減量10mg，第5周起采用20mg/d維持劑量直至病情緩解?？膳c50mg/d硫唑嘌呤合用，潑尼松劑量減半。

3.療程2周90%患者AST，γ-球蛋白水平，臨床表現(xiàn)改善；3—6個月病理學(xué)改善，部分患者18個月病情緩解，亦有80%患者3年維持治療才能達(dá)到上述療效。(二)肝移植

第十四章酒精性肝病[概述]

酒精性肝病(alcoholicliverdisease,ALD)是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的最初以肝細(xì)胞脂肪變性，進(jìn)而發(fā)展成肝炎、肝纖維化、肝硬化的一組疾病。

[病因和發(fā)病機(jī)制]

病因為酒精中毒，中毒過程與飲酒量及飲酒時間有關(guān)。男性飲酒折合乙醇量≥40g，女性飲酒折合乙醇量≥20g，連續(xù)5年；或2周內(nèi)80g/d的大量飲酒史即可發(fā)病。乙醇量換算公示：g=飲酒量(ml)X

酒精含量(%)X0.8(乙醇比重)。(一).乙醇在代謝過程中對肝細(xì)胞的損傷作用1.乙醇脫氫酶(ADH)代謝途徑

乙醇在胞漿內(nèi)經(jīng)乙醇脫氫酶作用形成乙醛，然后進(jìn)入線粒體經(jīng)乙醛脫氫酶作用形成乙酸，最后在外周組織降解。乙醇在代謝過程中脫下的H促進(jìn)氧化型輔酶I(NAD)轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型輔酶I(NADH)，依賴于NADH的生化反應(yīng)加強，促進(jìn)丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，促進(jìn)磷酸二羥丙酮轉(zhuǎn)化為α-磷酸甘油；而依賴NAD的生化反應(yīng)如三羧酸循環(huán)、脂肪酸?-氧化和氧化磷酸化受抑制。2.細(xì)胞色素P4502E1酶(CYP2E1)

該酶是微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(MEOS)的主要成份，在氧和輔酶Ⅱ(NADPH)存在的條件下，與游離的鐵協(xié)同作用，可將乙醇氧化成乙醛，進(jìn)而氧化為乙酸。長期大量飲酒者P4502E1酶較正常人高5—10倍，經(jīng)此代謝途徑，氧中間產(chǎn)物或脂質(zhì)過氧化終末產(chǎn)物增多，而具有抗氧化防御功能的谷胱甘肽水平下降，肝細(xì)胞出現(xiàn)壞死或凋亡。(二).內(nèi)毒素對肝細(xì)胞的損傷作用

內(nèi)毒素是所有G-細(xì)菌的細(xì)胞壁成份，近年來研究發(fā)現(xiàn)，乙醇在小腸上段吸收的同時可使腸腔內(nèi)毒素易位到門脈系統(tǒng)，肝臟的庫普弗細(xì)胞通過表達(dá)的CD14與內(nèi)毒素成份脂多糖結(jié)合進(jìn)而被激活，釋放TNF-α激活一系列炎癥反應(yīng)。TNF-α具有誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生活性氧功能，促使線粒體通透性增加，凋亡因子從線粒體漏入細(xì)胞漿，啟動凋亡反應(yīng)。TNF-α誘導(dǎo)凋亡與CYP2E1介導(dǎo)氧化應(yīng)激而誘導(dǎo)的凋亡具有協(xié)同作用。(三).遺傳及免疫因素對肝細(xì)胞的損傷作用

T細(xì)胞表面分子CTLA-4編碼基因的外顯子1發(fā)生A→G突變以及IL-10啟動子627位發(fā)生C→A轉(zhuǎn)換者易發(fā)展為酒精性肝纖維化、肝硬化。CTLA-4與CD28相似，可與抗原遞呈細(xì)胞表面的CD80分子結(jié)合，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化。內(nèi)毒素激活庫普弗細(xì)胞后產(chǎn)生細(xì)胞IL-10抑制CD4+、CD8+細(xì)胞，上述可產(chǎn)生免疫耐受，減少炎癥反應(yīng)，當(dāng)CTLA-4及IL-10啟動子基因突變時免疫耐受被打破，發(fā)生炎癥反應(yīng)。此外酒精性肝病患者常有高γ-球蛋白血癥，而循環(huán)中存在多種自身抗體，包括抗P4502E1抗體，加合物抗體可通過ADCC作用殺傷肝細(xì)胞。[病理]

分型病理特點1.輕型酒精性肝病肝脂肪變<30%炎癥局灶性輕度纖維化2.酒精性脂肪肝肝脂肪變>30%大泡性脂肪變?yōu)橹?.酒精性肝炎氣球和透明樣變性，細(xì)胞漿內(nèi)可見Mallory

小體，易見凋亡小體，壞死融合4.酒精性肝纖維化匯管區(qū)纖維化向周圍延伸，進(jìn)一步形成纖維間隔5.酒精性肝硬化再生結(jié)節(jié)，假小葉形成[臨床表現(xiàn)]

1.酒精性脂肪肝無癥狀或癥狀輕微，可有乏力，食欲不振，右上腹隱痛，腹瀉，70%病人肝臟腫大。

2.酒精性肝炎可有乏力，食欲不振，右上腹隱痛，腹瀉，肝區(qū)疼痛少數(shù)病人可有精神癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性肝功衰竭。

3.酒精性肝硬化除具有肝硬化的一般癥狀體征外，病人可有貧血，營養(yǎng)不良，精神癥狀等。

4.肝外表現(xiàn)及并發(fā)癥病人可同時出現(xiàn)酒精性腦病，酒精性胰腺炎，酒精性心肌炎，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，出現(xiàn)震顫性譫妄[實驗室及輔助檢查](一)肝功能檢查

ALT、AST、GGT升高為主、ALP、TIB升高，ALB降低，凝血酶原時間延長，血清尿酸、甘油三酯、γ-球蛋白可升高。(二)影像學(xué)檢查超聲、CT等可確定酒精性肝病。[診斷和鑒別診斷]

根據(jù)飲酒史、臨床表現(xiàn)、肝功能以及病原學(xué)檢查綜合分析確定診斷。本病應(yīng)與慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎相鑒別。[治療](一).戒酒(二).藥物治療

1.糖皮質(zhì)激素重型酒精性肝炎有效

2.抗氧化劑補充外源性谷胱甘肽及其前體藥物S-腺苷甲硫aa、N-乙酰半胱aa，改善肝臟抗氧化能力，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)。

3.抑制腸道細(xì)菌生長服用生物制劑如乳酸桿菌、雙歧桿菌等。

4.磷脂酰膽鹼保護(hù)細(xì)胞膜免受脂質(zhì)過氧化物的損傷作用。(三).肝移植

第十