天然藥物化學(xué)第九章生堿

第九章生物堿（Alkaloids）天然藥物化學(xué)教研室呂華沖一、生物堿的定義：含負(fù)氧化態(tài)氮原子的存在于生物有機(jī)體中的環(huán)狀化合物。負(fù)氧化態(tài)N包括胺（-3），氮氧化物（-1）和酰胺（-3），季胺（-3）。經(jīng)典定義例外秋水仙堿、胡椒堿（piperine)

苯丙胺類，如麻黃堿嘌呤類，如咖啡因第一節(jié)概述下列除外：硝基（+3），亞硝基（+1）屬于正氧化態(tài)，不在此列。低分子胺類：甲胺、乙胺；

氨基酸、氨基糖、肽類、蛋白質(zhì)、核酸、核苷酸、卟啉類、維生素；二、分布：

1、系統(tǒng)發(fā)育越低，分布越少

2、高等植物中，分布多

3、極少與萜類、揮發(fā)油共存于同一植物類群。

4、特殊類型生物堿，分布越窄。三、存在形式；

1、游離：那碎因、那可丁

2、成鹽：與草酸，檸檬酸，硫酸，鹽酸，硝酸等成鹽

3、酰胺：秋水仙堿、喜樹堿

4、N-氧化物：苦參堿

5、氮雜縮醛：阿替生

6、其他：亞胺，烯胺（1）酰胺類（2）N－氧化物（3）氮雜縮醛（酮）（4）亞胺類

(5）烯胺類（6）硫氮雜環(huán)（7）苷類（8）季銨堿（9）其它

生物堿在植物體中的積累和儲(chǔ)藏1.生物堿的代謝分為積累、轉(zhuǎn)移、儲(chǔ)藏三個(gè)階段，不同階段是在植物的不同細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行的；2.生物堿的積累主要在生長(zhǎng)活躍的組織如子房、心皮等；3.生物堿的儲(chǔ)藏主要是在液泡細(xì)胞、乳汁管細(xì)胞中進(jìn)行；因此，不同植物中生物堿存在的部位不同；4.生物堿在轉(zhuǎn)移階段往往發(fā)生許多甲基化、氧化、去甲基化等次級(jí)結(jié)構(gòu)修飾；積累和儲(chǔ)藏的結(jié)果：(1)同種植物中往往含有多種結(jié)構(gòu)類型相同的生物堿；(2)同屬植物中往往含有多種結(jié)構(gòu)類型相同的生物堿；(3)同種植物中，生物堿的有無或含量受生長(zhǎng)條件與氣候等因素的影響；

第二節(jié)生物合成的基本原理生物合成：天然產(chǎn)物（次生代謝產(chǎn)物）生物合成途徑研究：活性成分生物合成相關(guān)基因或功能基因的克隆表達(dá)；利用細(xì)胞學(xué)等現(xiàn)代技術(shù)研究和開發(fā)有潛在價(jià)值的化合物的過程酶用于對(duì)已知化合物進(jìn)行生物催化研究：生物轉(zhuǎn)化。第三節(jié)生物堿的分類、生源關(guān)系及其分布分類：

1、按來源分：鴉片堿，白屈菜堿

2、按化學(xué)分類：喹啉類生物堿

3、按生源結(jié)合化學(xué)分類：一、源于鳥氨酸的生物堿1、吡咯類（pyrrolidines）生物堿2、吡咯里西啶類(pyrroliamine)生物堿3、托品烷（莨菪烷）(tropanes)類生物堿二、來源于賴氨酸的生物堿1、哌啶類(piperidines)2、吲哚里西丁類(indolizidines)3、喹諾里西丁類(quinolizidines)三、來源于鄰氨基苯甲酸的生物堿1、喹啉類生物堿(quinolines)2、丫啶酮類四、來源于苯丙氨酸/酪氨酸的生物堿（一）苯丙氨類生物堿(phenylalkylamines)（二）四氫異喹啉類生物堿(tetrahydroisoquinolines)（三）芐基四氫異喹啉類生物堿1、芐基四氫異喹啉類(benzyltetrahydroisoquinolines)2、阿樸菲類生物堿(aporphines)3、雙芐基四氫異喹啉類生物堿(bisbenzyltetrahydroisoquinolines)4、嗎啡烷類(morphanes)嗎啡烷嗎啡堿帝巴因可待因

5、原小檗堿和小檗堿類(protopinesberberines)6、普羅托品類(protopines)7、苯菲啶類(benzophenanthridines)普羅托品（四）苯乙基四氫異喹啉類生物堿(phenethyltetrahydroisoquinolines)秋水仙堿（五）芐基苯乙胺類生物堿(benzylphenethylamines)（六）吐根堿類(emetines)生物堿五、來源于色氨酸的生物堿（一）簡(jiǎn)單吲哚類(simpleindoles)生物堿(二)簡(jiǎn)單β-卡波林堿類(simpleβ-carbolines)生物堿哈滿尼（三）半萜吲哚類(semiterpenoidindoles)生物堿（四）單萜吲哚類(monoterpenoidindoles)生物堿1.單萜吲哚類

依波加明堿長(zhǎng)春花堿2.雙吲哚類生物堿：由兩分子單萜吲哚類經(jīng)分子間縮合而成。3.與單萜吲哚類堿有關(guān)的生物堿六、來源于萜類的生物堿（一）單萜類生物堿(monoterponoidalkaloids)（二）倍半萜類生物堿(sesqueterpenoidalkaloids)（三）二萜類生物堿(diterpenoidalkaloids)（四）三萜類生物堿(triterpenoidalkaloids)七、來源于甾體的生物堿（一）孕甾烷（C21）類生物堿(pregnanealkaloids)康斯生（二）環(huán)孕甾烷（C24）類生物堿

(cyclopregnanealkaloids)

環(huán)黃楊木己堿

(三)膽甾烷（C27）生物堿(cholestanealkaloids)

1、膽甾烷堿類

維藜蘆胺

2、異膽甾烷堿類

藜蘆胺

其他大環(huán)類生物堿一、組成:一般由C、H、O、N四種元素組成，少數(shù)含有Cl、S等；二、狀態(tài)：一般為固體，少數(shù)為液體。（1）液體生物堿一般不含氧元素；（2）液體生物堿可隨水蒸氣蒸餾；（3）固體一般為結(jié)晶形，有些為無定形粉未；三、性狀：無色，味苦，有晶形。四、味道：多具苦味，有些極苦；第四節(jié)生物堿的理化性質(zhì)五、顏色：多數(shù)呈無色，少數(shù)有顏色；六、熔點(diǎn)：多數(shù)具確定的熔點(diǎn)，少數(shù)具雙熔點(diǎn)；七、旋光性：多為左旋八、溶解度：（一）親脂性生物堿：仲胺、叔胺等游離生物堿（二）親水性生物堿：季胺堿，N-氧化物，（三）生物堿鹽：（四）有些生物堿或生物堿鹽具有特殊的溶解性質(zhì)：例外的情況：溶于水：那碎因（內(nèi)鹽）、煙堿、偽石蒜堿喜樹堿：酸性氯仿嗎啡：難溶一般有機(jī)溶劑麻黃堿：水和有機(jī)溶劑高石蒜堿鹽酸鹽：氯仿鹽酸小檗堿：不溶于水奎寧堿中性硫酸鹽：氯仿四、生物堿的檢識(shí)1、沉淀反應(yīng)：(1)常見的沉淀劑碘化鉍鉀改良碘化鉍鉀

I-KI碘化汞鉀硅鎢酸試劑(2)沉淀反應(yīng)應(yīng)在酸性條件下2、顯色反應(yīng)：改良碘化鉍鉀五、生物堿的化學(xué)性質(zhì)和反應(yīng)（一）、堿性：1.堿性的產(chǎn)生及其強(qiáng)度表示

原理：N原子上孤對(duì)電子可以接受質(zhì)子

酸堿共軛酸共軛堿

堿酸共軛酸共軛堿

pKa=14-pKbpKa<2極弱堿pKa2~7弱堿pKa7~12中強(qiáng)堿pKa>12強(qiáng)堿胍基>季胺堿>脂肪胺基>缺電子芳雜環(huán)(吡啶)>酰胺基>富電子芳雜環(huán)(吡咯)2、堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系（1）N原子的雜化方式：堿性：sp3>sp2>sp

（2）誘導(dǎo)效應(yīng)：

供電子基（如烷基），使堿性增強(qiáng)，吸供電子基（如-OH、苯基、羰基、酯基、雙鍵等），使堿性減弱。如：二甲胺(Pka10.70)>甲胺(Pka10.64)>氨(Pka9.75)

例外：氮雜縮醛(酮)生物堿的堿性:

氮原子不處在橋頭；強(qiáng)堿性；

氮原子處在橋頭；堿性相對(duì)較弱（Bredt`s規(guī)則）；

(3)誘導(dǎo)場(chǎng)效應(yīng)：通過空間直接作用，又稱為直接效應(yīng)。

誘導(dǎo)效應(yīng)和靜電場(chǎng)效應(yīng)：誘導(dǎo)效應(yīng)；是通過C-C鍵傳遞作用，并隨鏈長(zhǎng)迅速減弱（隔3，4鍵即很弱）。靜電場(chǎng)效應(yīng)，是通過空間直接作用，直接效應(yīng)。影響更顯著。（4）共軛效應(yīng)：

與供電子基同處一共扼體系中，使堿性增大與吸電子基同處一共扼體系中，使堿性減弱（1）苯胺型；（2）烯胺型；（3）酰胺型三種情況中，酰基吸電子最強(qiáng)，所以，酰胺型堿性最弱，有時(shí)甚至顯一定酸性。苯胺型：烯胺型氮原子不處在橋頭；強(qiáng)堿性；氮原子處在橋頭；堿性相對(duì)較弱；酰胺型（5）空間效應(yīng)：（1）破壞共軛，堿性增強(qiáng)，（2）掩蓋作用，影響質(zhì)子化，堿性降低。

麻黃堿大于甲基麻黃堿6、分子內(nèi)H鍵形成：與質(zhì)子化N原子上的質(zhì)子形成氫健，使所形成的鹽穩(wěn)定，使堿性增強(qiáng)

幾種效應(yīng)共存：空間效應(yīng)>誘導(dǎo)效應(yīng)共軛效應(yīng)>誘導(dǎo)效應(yīng)(二)成鹽：H+多與N結(jié)合成鹽1、季胺生物堿的成鹽：H+與OH-結(jié)合成水2、含N雜縮醛生物堿的成鹽：H+與RO-成水或醇3、涉及N原子跨環(huán)效應(yīng)生物堿的成鹽：質(zhì)子化發(fā)生在酮基上4、具有烯胺結(jié)構(gòu)生物堿的成鹽：質(zhì)子化發(fā)生在β-C上。第五節(jié)、生物堿的提取與分離一、總生物堿的提取（一）溶劑法提取效果；與溶劑用量，原料粉碎粒度，操作條件等因素有關(guān)。如溶劑用量；一般為原料的7—10倍。原料粉碎粒度；一般采用60目含油較高的原料，提取前應(yīng)先進(jìn)行脫脂處理1、

水或酸水-有機(jī)溶劑提取法

主要用于生物堿鹽類的提取，原理：生物堿鹽類易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑，而游離生物堿與其相反，易溶于有機(jī)溶劑，難溶于水。生物堿在植物體內(nèi)主要以游離形式或與較大分子有機(jī)酸結(jié)合，水中溶解度不好，用酸水使游離生物堿成鹽，或大分子有機(jī)酸鹽轉(zhuǎn)化為無機(jī)酸鹽而溶解。對(duì)于以小分子有機(jī)酸鹽形式存在的生物堿，在水中溶解度較大，可用水提取。2、醇—酸水—有機(jī)溶劑提取法將乙醇提取物，用適量的酸水提出，除去不溶物，酸液用堿堿化（一般多用氨水，石灰乳），再用有機(jī)溶劑萃取。3.堿化－有機(jī)溶劑提取藥材先用堿水（碳酸鹽、石灰乳、１０％氨水）潤(rùn)濕，親脂性有機(jī)溶劑溶劑提取親脂性總生物堿。4、其他親水性生物堿：正丁醇提取

提取流程（二）離子交換樹脂法陽(yáng)離子交換樹脂（三）沉淀法主要用于水溶性生物堿常用的沉淀試劑有：雷氏銨鹽若味酸（三硝基苯酚）碘化鉀二、生物堿的分離

總生物堿酸水（2%H2SO4，2%灑石酸等）溶解，過濾酸水溶液有機(jī)溶劑萃?。–HCl3,苯等）

有機(jī)層酸水層（弱堿性生物堿）

NaOH萃取

堿層有機(jī)溶劑層

NH4Cl處理（非酚性弱堿弱生物堿）有機(jī)溶劑萃取酚性弱堿性生物堿

酸水層（中強(qiáng)，強(qiáng)堿性及水溶性生物堿）氨水調(diào)PH9--10

有機(jī)溶劑萃取

強(qiáng)堿性生物堿堿水層

1—2%NaOH萃?。?）PH>12（2）酸化，加沉淀試劑堿水層有機(jī)溶劑層正丁醇萃取

NH4Cl/CHCl3（非酚性生物堿）正丁醇層沉淀CHCl3層分解（酚性生物堿）水溶性生物堿水溶性生物堿

（1）利用生物堿的堿性不同進(jìn)行分離pH梯度萃取法：用pH由高到低的酸性綬沖溶液順序提取，將堿性由強(qiáng)到弱的生物堿以次萃取出來(2)利用生物堿及其鹽的溶解度差異進(jìn)行分離生物堿可以與鹽酸，硫酸，若味酸，氫溴酸等形成鹽，生物堿的這些鹽類在不同溶劑中溶解度不同，借此可達(dá)到分離目的例：例：(3)色譜法：硅膠柱：展開劑中一般加少量二乙胺等堿性試劑；氧化鋁大孔樹脂Sephdex-LH20各種加壓柱：低壓柱、中壓柱、制備性HPLC等；黃連根的HPLC圖C：黃連堿B：小檗堿P：巴馬丁J：藥根堿M：木蘭堿(4)其它方法：利用生物堿的特殊功能團(tuán)性質(zhì)進(jìn)行分離三、生物堿提取與分離實(shí)例（一）浙貝母中生物堿的分離（二）藥用生物堿的分離（表９－１）第六節(jié)生物堿的結(jié)構(gòu)鑒定與測(cè)定一、色譜法

1、TLCsi-gel:Al2O32、PC3、HPLC二、結(jié)構(gòu)測(cè)定：（一）化學(xué)降解法：

1、Hoffmann降解

β-HA:N與C單鍵連接:需要一次Hoffmann反應(yīng)

B：N在一個(gè)環(huán)上的生物堿:需要二次Hoffmann反應(yīng)C：N在二個(gè)環(huán)上的生物堿:需要進(jìn)行三次Hoffmann反應(yīng).

注意：N應(yīng)有β-H且易消除。吡啶、喹啉、異喹啉等無β-H不發(fā)生此降解反應(yīng)。

β-H消除的難易與β-C上烴基取代情況及β-H與季氮的相對(duì)構(gòu)型有關(guān)。β-C上烷基取代多不易消除；β-C上有吸電基易消除；β-H與季氮處于反式構(gòu)型易消除。毒芹的活性成分是一種叫毒芹堿的生物堿。從下面所示的反應(yīng)過程中推測(cè)毒芹堿(C8H17N)的結(jié)構(gòu)式。

毒芹堿2、Emde降解：β–無H3vonBraun反應(yīng)叔胺生物堿與BrCN反應(yīng)，氮環(huán)裂開，CN與N結(jié)合，Br與鄰碳結(jié)合，生成溴代烷和二取代氨基氰化物，此氰化物進(jìn)一步水解生成羧酸，脫羧即得仲胺。用于無β-H的C-N鍵裂解。

注意：

當(dāng)N處于不對(duì)稱位置時(shí)，多數(shù)Br與C鏈短的一側(cè)相連。處于苯環(huán)中叉鍵結(jié)構(gòu)中的N-C鍵中，不易發(fā)生裂解。有時(shí)N-C不裂解，只發(fā)生N-CH3的脫甲基反應(yīng)。若用羥基溶劑，由于OH-或RO-親核性大于Br-，產(chǎn)物會(huì)引入OH或OR。（二）波譜法

1、紫外光譜（UV）紫外光譜主要用于判斷分子中共軛雙鍵及芳環(huán)等存在與否，是測(cè)定結(jié)構(gòu)的手段之一。（1）生物堿的結(jié)構(gòu)類型與紫外光譜的關(guān)系生色團(tuán)在分子的非主體部分，這類生物堿主體結(jié)構(gòu)不具有生色團(tuán)，無紫外吸收。生色團(tuán)在分子的整體結(jié)構(gòu)部份；生色團(tuán)部分即分子的基本骨架。生色團(tuán)在分子的主體結(jié)構(gòu)部分，不能判斷骨架類型，只能作輔助作用（2）生物堿的UV光譜與pH的關(guān)系A(chǔ):堿性N與生色團(tuán)直接連接：在酸性及中性液中測(cè)定的UV不同。B:非堿性N與生色團(tuán)直接連接：在酸性及中性液中測(cè)定的UV相同。C:N不與生色團(tuán)連接：不影響UVD:生色團(tuán)中有OH:堿性條件有影響。2、紅外光譜（IR）（1）C=O：跨環(huán)效應(yīng)時(shí)，νC=O1660—1690cm-1,比正常C=O移向低波數(shù)。（2）

Bolhmann吸收帶：指在反式喹喏里西丁環(huán)中，凡氮原子鄰碳上的氫有兩個(gè)與氮原子孤對(duì)電子處于反式直立關(guān)系時(shí)，則在2800—2700cm-1區(qū)域有兩個(gè)以上吸收帶（νC-H），而順式異構(gòu)體則在這些區(qū)域中無吸收峰或極弱。Ａ、二個(gè)以上與氮孤電子對(duì)呈反式雙直立氫

3、MS1）.難于裂解或由取代基或側(cè)鏈的裂解產(chǎn)生特征離子2）.主要裂解受氮原子支配3）.主要由RDA裂解產(chǎn)生特征離子4）.主要由芐基裂解產(chǎn)生特征離子4、核茲共振光譜（1H-HNR，13C-NMR）可確定化合物的基本骨架

可確定化合物的立體構(gòu)型類型

仲碳(CH)

季碳(C)

10-R、11-OMe吲哚靈121-126119-123、151-154、157-158

11-OMe吲哚

94-97、108-110、117-119

121-124、135-138、155-157

11-OMe吲哚靈

95-97、104-105

122-126、153-157、160-161

10-OMe吲哚

100-102、110-112、111-112

128-130、131-133、153-155

無取代的α-甲烯吲哚

109-110、120-121、127-128

135-139、142-144

無取代的氧化吲哚

108-111、122-128

132-135、140-142

無取代的吲哚靈

106-111、117-125、127-129

132-137、147-153

無取代的吲哚

109-112、117-123

127-130、135-137

無取代的2-?；胚?/p>

111-127、119-122、126-128

128-130、136-138

N-?；胚犰`

115-117、122-127、128-130

131-137、141-143

二、生物堿結(jié)構(gòu)測(cè)定的實(shí)例

—紫烏定的結(jié)構(gòu)測(cè)定1.分子式:C30H33O6N(HRMS)，不飽和度為152.取代基的確定：-NCH3(δ2.44)-OAc(1730、1250cm-1,δ2.04)-C6H5COO(1710、1580、1280、700cm-1,δ7.44、7.58、7.97(5H,m))=CH2(1640、891；δ4.82、4.98(各1H，S))CO(1710、1690；δ210.8)3.確定基本骨架(1)C型的C16的化學(xué)位移比A、B型的C16的化學(xué)位移大3-7(2)臭氧化反應(yīng)

A、B的氧化產(chǎn)物應(yīng)為六元環(huán)酮；而C氧化產(chǎn)物應(yīng)為五元環(huán)酮；兩者的羰基的紅外吸收有區(qū)別：六元環(huán)酮：1700cm-1

五元環(huán)酮：>1700cm-1

紫烏定的羰基的紅外吸收為1700(3)6-酮基，7-H示AB峰(δ2.27，2.25，J=12HZ)４、取代基的定位(1)雙酯的定位：δ4.88(d,J=4.5)δ5.53(6重峰，J1=4.5，J2=2.2)(2)6-酮基的確定：①生源上此類化合和物多具6-酮基②4-甲基明顯地移向低場(chǎng)，6位無酮基者4-甲基多在1左右(3)余下一個(gè)氧的安排①IR只有三個(gè)羰基的紅外吸收1730、1710、1690②碳譜只有一個(gè)酮基吸收，δ210.4故將余下一個(gè)氧的安排為環(huán)醚的形式。結(jié)構(gòu)修正后的化學(xué)和分析工作1.雙酯的定位：①誘導(dǎo)效應(yīng)②立體效應(yīng)2.13-酮基的定位：

提取分離實(shí)例1.麻黃（1）化學(xué)成分（2）理化性質(zhì)（3）提取分離（4）檢識(shí)148麻黃（1）化學(xué)成分

（2）理化性質(zhì)

性狀：均為無色結(jié)晶，均有揮發(fā)性，不易和多數(shù)生物沉淀劑發(fā)生沉淀。游離麻黃堿含水物mp為40℃。堿性：麻黃生物堿的N在側(cè)鏈上，堿性都較強(qiáng)，麻黃堿（pKa9.58）比偽麻黃堿（pKa9.74）弱，因?yàn)閭温辄S堿的共軛酸和C1-OH形成分子內(nèi)氫鍵的穩(wěn)定性大于麻黃堿的共軛酸。

溶解性：游離的麻黃堿可溶于水，但偽麻黃堿在水中的溶解度較麻黃堿小，能溶于氯仿、乙醚、苯及醇類溶劑。都能和無機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸成鹽，但溶解性能完全不同。CS2,CuSO4,NaOH呈棕或黃色沉淀(仲胺特有)。CuSO4,NaOH反應(yīng)，紫紅色銅絡(luò)鹽（乙醚中）。

（3）提取分離

溶劑法：利用二者能溶于熱水的性質(zhì)提取，利用二者草酸鹽的溶解度不同分離。水蒸汽蒸鎦法：麻黃堿和偽麻黃堿在游離態(tài)時(shí)具揮發(fā)性，可隨水蒸汽蒸鎦出，將鎦出液吸收于草酸溶液中，其他操作同溶劑法。離子交換樹脂法：麻黃草的酸水提液通過強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹脂，生物堿鹽陽(yáng)離子被交換在樹脂上，麻黃堿的堿性比偽麻黃堿弱，故麻黃堿鹽不如偽麻黃堿鹽穩(wěn)定，可先從樹脂上洗脫，使二者分離。（4）檢識(shí)二硫化碳－硫酸銅反應(yīng)：s/MeOH+CS2,CuSO4,NaOH→

黃色↓銅絡(luò)鹽反應(yīng)：

s/H2O+CuSO4,NaOH→藍(lán)紫色

乙醚萃取醚層紫紅色水層藍(lán)色2.黃連（1）化學(xué)成分（2）理化性質(zhì)（3）提取分離（4）檢識(shí)（1）化學(xué)成分

（2）理化性質(zhì)

性狀：自水或乙醇中結(jié)晶出的小檗堿是黃色針狀晶體,含5.5分子結(jié)晶水。鹽酸小檗堿為黃色小針狀結(jié)晶。堿性：屬季銨型生物堿，可離子化而呈強(qiáng)堿性，pKa為11.5。溶解性：游離的小檗堿能緩緩溶于水中，易溶于熱水或熱乙醇，在冷乙醇中的溶解度不大，難溶于苯、氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑。鹽酸鹽在冷水中的溶解度小（1:500），較易溶于沸水，不溶于乙醇，其硫酸鹽(1:30)和磷酸鹽(1:15)在水中的溶解度較大。注意：易與大分子有機(jī)酸成鹽，難溶于水。有三種互變體，顏色與溶解度不同。（3）提取分離

根據(jù)小檗堿鹽酸鹽在水中溶解度?。?:500），而硫酸鹽在水中溶解度大（1:30）的性質(zhì)，采用稀硫酸水溶液進(jìn)行滲漉，在鹽析的同時(shí)，將硫酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸小檗堿而析出。（4）檢識(shí)

可與一般生物堿沉淀試劑反應(yīng)。小檗紅堿反應(yīng)：鹽酸小檗堿加熱至220℃左右分解，生成紅棕色小檗紅堿，加熱至285℃完全熔融。丙酮加成反應(yīng)：小檗堿鹽酸鹽水溶液中加入NaOH使呈強(qiáng)堿性，滴加數(shù)滴丙酮，得黃色結(jié)晶性小檗堿丙酮加成物，有一定熔點(diǎn)，可用于鑒別。漂白粉反應(yīng)：小檗堿酸水液中加入適量漂白粉（或通入氯氣），溶液由黃色變?yōu)闄鸭t色。變色酸反應(yīng)：亞甲二氧基的顯色反應(yīng)。試劑為變色酸和濃硫酸，溶液呈紅色。3.延胡索

（1）化學(xué)成分

主要含異喹啉類生物堿，小檗堿（主要為季銨堿）型和原小檗堿（主要為叔胺堿）型。主要有效成是延胡索乙素（dl-四氫巴馬丁）和紫堇堿。

（2）理化性質(zhì)延胡索乙素為淡黃色結(jié)晶，m.p.148－149℃，紫堇堿為棱柱狀結(jié)晶，m.p.135℃。二者均難溶于水，易溶于氯仿等。

（3）提取分離在延胡索中含量很低，以其他植物為原料。叔胺堿數(shù)目較多，分離難度較大。（4）檢識(shí)生物堿沉淀反應(yīng)。延胡索乙素R1=R2=R3=R4=CH3R5=H紫堇堿R1=R2=R3=R4=R5＝CH34.粉防己（1）化學(xué)成分（2）理化性質(zhì)（3）提取分離（4）檢識(shí)（1）化學(xué)成分

（2）理化性質(zhì)

性狀：甲素為白色結(jié)晶，m.p.217－218℃（丙酮），[α]D+286.7（CHCl3）。乙素為白色結(jié)晶，由丙酮中結(jié)晶的具雙熔點(diǎn)，[α]D+275（CHCl3）。輪環(huán)藤酚堿的氯化物為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)214℃，[α]D－116（CH3OH）。堿性：乙素與甲素的結(jié)構(gòu)相似，屬雙芐基異喹啉的衍生物，N為叔胺，堿性較強(qiáng)。輪環(huán)藤酚堿屬原小檗堿型酚性季銨堿，具強(qiáng)堿性。溶解性：甲素、乙素親脂性較強(qiáng)，易溶于親脂性有機(jī)溶劑。但甲素極性小于乙素，能溶于冷苯。乙素有隱性酚-OH，難溶于NaOH。輪環(huán)藤酚堿屬原小檗堿型酚性季銨堿，可溶于水、乙醇，難溶于親脂性溶劑。（3）提取分離根據(jù)粉防己中所含生物堿的性質(zhì)，用乙醇提取，酸水－堿化－親脂性溶劑萃取后得總生物堿。甲素、乙素在有機(jī)層，利用極性不同分離。輪環(huán)藤酚堿在水層，用雷氏銨鹽沉淀法分離。（4）檢識(shí)可與一般生物堿沉淀試劑反應(yīng)。

5.苦參（1）化學(xué)成分（2）理化性質(zhì)（3）提取分離（4）檢識(shí)（1）化學(xué)成分

（2）理化性質(zhì)

性狀：苦參堿有4種形態(tài)，α、β、δ為結(jié)晶體，常見的是α-，mp76℃，針狀或棱柱狀結(jié)晶。γ為液體，沸點(diǎn)為223℃/0.79Kpa。氧化苦參堿為無色正方體狀結(jié)晶（丙酮），mp為207－208℃（分解），有強(qiáng)吸水性，含1分子結(jié)晶水的mp為77－78℃。堿性：均含兩個(gè)N，一個(gè)為叔胺氮，呈堿性；另一個(gè)為酰胺氮，幾乎不顯堿性。溶解性：苦參堿既溶于水，又溶于氯仿、乙醚等親脂性溶劑；氧化苦參堿，具半極性配位鍵，易溶于水，可溶于氯仿，但不溶于乙醚。其他：水解反應(yīng)、氧化原反應(yīng)。

（3）提取分離利用稀酸水滲漉，通過陽(yáng)離子交換樹脂提取總生物堿。利用總堿中各成分極性差異用溶劑法和色譜法分離。（4）檢識(shí)可與一般生物堿沉淀試劑反應(yīng)。

6.洋金花（1）化學(xué)成分（2）理化性質(zhì)（3）提取分離（4）檢識(shí)（1）化學(xué)成分

（2）理化性質(zhì)

性狀：莨菪堿為細(xì)針狀結(jié)晶，mp111℃，其硫酸鹽mp206℃；莨菪堿的外消旋體阿托品為長(zhǎng)柱狀晶體，mp118℃，醫(yī)用其硫酸鹽。東莨菪堿是粘稠狀液體，一水化物為結(jié)晶體，mp59℃。樟柳堿和東莨菪堿性質(zhì)相似，其氫溴酸鹽為白色結(jié)晶，mp197-200℃。山莨菪堿為針狀結(jié)晶，自苯中結(jié)晶的含1分子晶苯，mp62-64℃。

旋光性：除阿托品外，均為左旋。光學(xué)活性來自莨菪酸，山莨菪堿的來自整個(gè)分子結(jié)構(gòu)。

堿性：莨菪堿>去甲莨菪堿>山莨菪堿>東莨菪堿、樟柳堿

溶解性：莨菪堿親脂性強(qiáng)，易溶于乙醇、氯仿，難溶

于水。

東莨菪堿和樟柳堿親水性強(qiáng)，可溶于水，易

溶于乙醇、氯仿等，難溶于苯或石油醚。

山莨菪堿親脂性比莨菪堿弱，能溶于水和乙

醇。水解性：都是氨基醇的酯類，易水解，特別在堿液中

更易進(jìn)行。莨菪堿水解生成莨菪醇和莨菪酸。（3）提取分離莨菪堿與東莨菪堿的提取分離：利用稀酸水滲漉，通過陽(yáng)離子交換樹脂提取總生物堿。利用總堿中各成分堿性差異分離。莨菪堿的提取和阿托品的制備：加熱外消旋化制備阿托品。（4）檢識(shí)一般生物堿沉淀反應(yīng)。氯化汞沉淀反應(yīng)：HgCl2/EtOH莨菪堿：↓黃色，加熱變紅色東莨菪堿：↓白色Vitali反應(yīng)：莨菪酸+HNO3,KOH/EtOH→紫-暗紅-無DDL反應(yīng)：羥基莨菪酸(鄰二羥基)+NaIO4→

HCHO

HCHO＋乙酰丙酮/乙酸銨→DDL（黃）

7.馬錢子（1）化學(xué)成分（2）理化性質(zhì)（3）提取分離（4）檢識(shí)（1）化學(xué)成分

（2）理化性質(zhì)士的寧堿：結(jié)晶，味極苦，極強(qiáng)毒性。

硝酸番木鱉堿無色或白色結(jié)晶。鹽酸番木鱉堿在水中溶解度小。

s+H2SO4,K2Cr2O7

藍(lán)紫-紫紅-橙。

s+HNO3黃。馬錢子堿：結(jié)晶，味極苦，強(qiáng)毒性。

硫酸馬錢子堿在水中溶解度小。

s+HNO3深紅，+SnCl2

紫。（3）提取分離

利用親脂性溶劑提取，酸水－堿化－氯仿萃取純化，根據(jù)二者與硫酸、鹽酸成鹽的溶解度不同分離。

（4）檢識(shí)一般生物堿沉淀反應(yīng)。8.烏頭（1）化學(xué)成分（2）理化性質(zhì)（3）提取分離（4）檢識(shí)（1）化學(xué)成分

（2）理化性質(zhì)

性狀：烏頭堿為六方片狀結(jié)晶，mp204℃，[α]＋16；次烏頭堿為白色柱狀結(jié)晶，mp185℃，[α]＋22.2；美沙烏頭堿為白色結(jié)晶，mp205-208℃。堿性：叔胺N，能與酸成鹽。溶解性：親脂性較強(qiáng)，易溶于醇、氯仿等溶劑，難溶于水。三種堿的鹽酸鹽可溶于氯仿。水解性：雙酯型生物堿，在水或堿水中加熱，水解酯基生成單酯型（毒性減?。┗驘o酯鍵的醇胺型（無毒），療效不變。194烏頭堿烏頭次堿加熱195烏頭原堿

馬錢子堿R1=R2=OCH3士的寧R1=R2=H

（3）提取分離利用親脂性溶劑提取，酸水－堿化－氯仿萃取純化，結(jié)合氧化鋁柱色譜分離。

（4）檢識(shí)一般生物堿沉淀反應(yīng)。復(fù)習(xí)思考題1.名詞解釋生物堿生物堿沉淀試劑兩性生物堿生物堿的緩沖紙色譜誘導(dǎo)-場(chǎng)效應(yīng)Bohlmann吸收峰Vitali反應(yīng)Hofmann降解2.問答題（1）認(rèn)識(shí)各類生物堿母核的二級(jí)結(jié)構(gòu)。（2）簡(jiǎn)述影響生物堿堿性的因素。（3）如何用生物堿沉淀試劑檢查藥材中是否含有生物堿？（4）簡(jiǎn)述利用生物堿堿性分離生物堿的原理及方法。（5）舉例說明麻黃、黃連、防己、洋金花、苦參藥材中生物堿的提取工藝及分離原理。（6）如何從中藥化學(xué)的角度認(rèn)識(shí)烏頭炮制的原理。生物堿一章內(nèi)容小結(jié)1.生物堿含義與生物堿分類2.生物堿性質(zhì)：溶解性：脂溶性、水溶性、兩性ALK

堿性：堿性表示、影響因素、堿度比較3.生物堿的提取總堿的提取、純化方法水溶性生物堿的提取純化方法4.生物堿的分離：系統(tǒng)分離與特定生物堿的四種分離方法5.生物堿的鑒定:沉淀反應(yīng)與色譜方法溶解性堿性N原子雜化形式空間效應(yīng)共軛效應(yīng)誘導(dǎo)場(chǎng)效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)分子內(nèi)H鍵形成pKa=14-pKbpKa<2極弱堿pKa2~7弱堿pKa7~12