上海CMC培訓(xùn)藥物注冊的穩(wěn)定性研究AAPSCPACMC研討會質(zhì)量監(jiān)管科學要求和策略課件

0藥物注冊的穩(wěn)定性研究AAPS/CPACMC研討會:質(zhì)量，監(jiān)管，科學要求和策略2010年6月，上海StephenT.Colgan,Ph.D.1謝謝你的邀請在此化學質(zhì)量控制研討會發(fā)言

這是我第一次訪問中國我非常高興能在這里！

2將討論的概念包括…..穩(wěn)定性研究的科學和監(jiān)管目的與原料藥和制劑穩(wěn)定性項目相關(guān)的問題目前穩(wěn)定性方面的監(jiān)管指導(dǎo)(重點在注冊穩(wěn)定性上)穩(wěn)定性設(shè)計方案括號法和矩陣法其他基于科學的測試方案臨床試驗/上市審批/仿制藥和產(chǎn)品線擴展的穩(wěn)定性研究4帶回家的信息是開展穩(wěn)定性研究出于多種目的支持臨床試驗/上市審批/審批后變更確定過期日期和再試驗期作為產(chǎn)品開發(fā)和了解產(chǎn)品的工具確認不同批次的質(zhì)量穩(wěn)定性的科學和監(jiān)管目標在全球都是一致的，但是來自不同地區(qū)的監(jiān)管者有不同的預(yù)期。穩(wěn)定性問題表明了申請者在穩(wěn)定性上的理解不夠企業(yè)還可通過替代性的方法實現(xiàn)他們的穩(wěn)定性承諾5穩(wěn)定性研究的科學和監(jiān)管目標對于臨床試驗申請者來說穩(wěn)定性研究的開展就是確認研究用藥在整個的使用周期/臨床試驗中能滿足所有提出的特定指標要求(EMA,FDA)保護病人雜質(zhì)可能帶有安全性問題為了保證研究用藥“接觸到患者”經(jīng)過多次降解以降低效力通過改變物理形態(tài)降低暴露（溶解)也在產(chǎn)品開發(fā)階段進行穩(wěn)定性研究以增加對產(chǎn)品的了解穩(wěn)定性研究也可是產(chǎn)品開發(fā)/了解產(chǎn)品的工具穩(wěn)定性可用來檢出不穩(wěn)定的原料藥不同批次之間的差異性

AControlStrategyforStabilityStableAPI,“Right”formSR-QAsunderstoodWellDesignedDP,“Right”Excipients,SR-QAsunderstoodDPManufactureUnderstood/ControlledProtectivePackaging,ShortRetestPeriods,MildStorageConditionsSR-QA:StabilityRelatedQualityAttributeSafe,efficacious,stabledrugproduct9穩(wěn)定性研究的科學和監(jiān)管目標上市后改變表明對質(zhì)量和穩(wěn)定性可能產(chǎn)生影響的改變前后的可比較的穩(wěn)定性檔案商業(yè)制劑的年度穩(wěn)定性“以確認再試驗期或過期日期”(ICHQ7A)加快穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明不同批次之間的一致性(第一批黑色,第二批紅色)檢測70oC/75%RH80oC/40%RH初始14天14天外觀灰白色粉末灰白色粉末灰白色粉末試驗99.5(99.5)99.0(99.0)99.5(99.5)雜質(zhì)(%area)

(a)NMT0.05(0.05)NMT0.05(0.05)NMT0.05(0.05)

(b)NMT0.05(0.09)NMT0.05(0.09)NMT0.05(0.09)水分(%)0.24(0.18)0.18(0.20)0.21(0.20)粉末X光A型A型A型結(jié)論:這兩批原料藥即使在極端條件下也具有相同的穩(wěn)定性12其他穩(wěn)定性全球指南世界衛(wèi)生組織(2009)與ICH指南有很多類似之處適用于商業(yè)產(chǎn)品WHO技術(shù)報告No.953附件2中不包括變化(技術(shù)報告943包括:“藥物制備的規(guī)格”附件6“已獲批準的產(chǎn)品資料變化指南”)東南亞國家聯(lián)盟(ASEAN)2004:頒布了指南，因為ICH/WHO指南中的條件不足以涵蓋大部分東南亞聯(lián)盟中各國的氣候條件.只包括了制劑13其他穩(wěn)定性全球指南巴西:2005年頒布指南中美洲國家:就要出版(2010)危地馬拉,薩爾瓦多,洪都拉斯,尼加拉瓜和哥斯達維加與ICH/WHO指南的不同之處是第四區(qū)存貯溫度更高(45–50C)不允許替代性方法最多2年臨時貨架期中國:中國藥典于2005年頒布。2010年7月新版將生效檢測條件符合ICHQA1(R2)中對處于氣候二區(qū)國家的規(guī)定穩(wěn)定性預(yù)期以支持上市后的變化(美國/歐洲)支持上市后變化的穩(wěn)定性數(shù)量取決于產(chǎn)品知識，對流程的了解和變化的顯著程度如原料藥的制造流程發(fā)生變化穩(wěn)定原料藥（API）:1批/3個月長期和加快不穩(wěn)定原料藥（API）:3批/6個月長期和加快制劑成分的變化常規(guī)制劑/穩(wěn)定原料藥:2批/6個月長期和加速關(guān)鍵制劑/不穩(wěn)定原料藥:3批/6個月長期和加速包裝的變化等同于或超過保護性包裝可能只需要作出提供穩(wěn)定性的承諾。在某些情況下，預(yù)期是3個月的穩(wěn)定性16穩(wěn)定性設(shè)計括號法在所有的時間點只檢測的設(shè)計因素的極端樣品(如，效力，容器規(guī)格)設(shè)計假設(shè)中間部分的樣品穩(wěn)定性不比兩端的差優(yōu)勢---簡化檢測風險---如果兩端穩(wěn)定性不同，則用最糟情況確定中間部分的貨架期.T:檢測樣品17穩(wěn)定性設(shè)計矩陣法檢測所有因素組合的分樣品優(yōu)勢–允許估計各因素(如效力，容器規(guī)模)的效果但是簡化了檢測次數(shù)風險結(jié)果可能是更短的貨架期可能不能確定相互作用或不能得到統(tǒng)計學的支持(如，如果各因素的降解率不同的話)T:檢測樣品18穩(wěn)定性設(shè)計哪些因素可用矩陣法？效力–如相同/非常相近的配方容器規(guī)模批次生產(chǎn)流程和設(shè)備相同不同的包裝類型(如瓶/透明罩板包裝)–

可能如這些因素中任一因素降解率不同就有風險.減小風險–在時間點上矩陣在某些情況下，建議進行矩陣法或括號法設(shè)計之前先尋求監(jiān)管層的同意20穩(wěn)定性設(shè)計2/3矩陣所有組合的分樣品在所有時間點上檢測.在0,12,36–

進行全面檢測(只有21%簡化)批次0369121824361XXXXXX2XXXXXX3XXXXXXX21穩(wěn)定性設(shè)計1/3矩陣所有組合的分樣品在每個時間點檢測.在0,12,36進行全面檢測-(42%簡化)批次0369121824361XXXXX2XXXXX3XXXX22其他基于科學的檢測方案在掌握大量流程知識并對流程了解的情況下，穩(wěn)定性的科學和監(jiān)管目標也可通過替代性檢測方案實現(xiàn)。這可以通過與監(jiān)管者在藥品開發(fā)，注冊或上市后通過協(xié)商實現(xiàn)。協(xié)商穩(wěn)定性方案一般限于ICH國家或ICH觀察員國家對于穩(wěn)定的原料藥:年度穩(wěn)定性批次的第一次分析點可以是一年(不在3,6,或9個月檢測)對于非常了解的產(chǎn)品:穩(wěn)定性測試應(yīng)包括那些與穩(wěn)定性相關(guān)的屬性如果含水量從沒變過，而且也不影響穩(wěn)定性，那么還測試含水量么？24仿制藥的穩(wěn)定性研究對于US簡化新藥審批來說:備案時要提供3個月加速+3個月長期數(shù)據(jù)(1批)**GaryBuehler,OGD,FDA;AAPS穩(wěn)定性研討會(2007)對于美國之外的備案–備案時要提供6個月數(shù)據(jù)(2或3批)25設(shè)置貨架期貨架期“按照容器標簽中定義的儲存條件下，預(yù)期制劑保持貨架期特定指標（specification）的時間，”[Q1A(R2)]“建議的栽試驗期或貨架期不應(yīng)超過任何單一屬性的再試驗期或貨架期”(Q1E)潛在的限制貨架期的屬性包括:

效力降解水平多樣性水平溶解外觀水分程度28貨架期估計ICHQ1E.貨架期/再試驗期95%置信區(qū)間首次交叉特定指標（spec）限值.29貨架期估計重要的是記住置信區(qū)間是均值而非個別值.貨架期設(shè)置為我們預(yù)期（95%的置信區(qū)間）總平均結(jié)果符合特定指標，而不是所有的個體結(jié)果我們應(yīng)預(yù)期到有一些偏差個體結(jié)果在估計的貨架期之前30貨架期估計的改進工具(ASAP–加速穩(wěn)定性評估項目)片劑藥物，儲存在60-ccHDPE瓶中，于40C/75%RH條件下，觀察到預(yù)測的(虛線)及試驗降解水平(符號)，目的是觀察藥片數(shù)目以及是否加入干燥劑2tablets15tablets15tablets+1gdesiccant什么是加速穩(wěn)定性評估項目?-加速穩(wěn)定性評估項目的模型與以下概念緊密相連:一個等轉(zhuǎn)化率范例(以彌補異類動力)

增加了濕度的阿列扭斯方程式(以彌補相對濕度對于反應(yīng)速率的效果)在考慮了以上兩個因素后，貨架期預(yù)測反映了溫度，濕度，和包裝，變得更為可靠加速穩(wěn)定性評估項目模型:校正了濕度的阿列紐斯方程式lnk=lnA-Ea/(RT)+B(ERH)平衡相對濕度1/(等轉(zhuǎn)化時間)碰撞頻率激活能量1.986cal/deg濕度敏感系數(shù)主要的優(yōu)勢

快速評估貨架期

能夠在任何相關(guān)系數(shù)已知情況下預(yù)測K(T,RH)

確定包裝的影響

貨架期的基礎(chǔ)是最低95%置信度.加速穩(wěn)定性評估項目–估計貨架期的改進工具

(KWaterman,SColgan;監(jiān)管報告人,2008年7、8月)33藥物降解機制溫度/%RH預(yù)測貨架期實驗貨架期阿司匹林水解20C/75%RH245151days906days30C/31%RH1.50.8years1.00.3years30C/75%RH5225days323days維生素C氧化20C/80%RH3.00.3days3.00.1daysCP-481,715分子內(nèi)環(huán)化30C/60%RH3.70.3days3.20.1days40C/25%RH125days171daysCP-456,773水解30C/60%RH905days863days40C/25%RH8413days782days40C/75%RH91days101days CP-865,569水解25C/10%RH187years155years結(jié)論:加速的條件可用來準確地預(yù)測不同儲存條件下的貨架期對不同降解機制的預(yù)測也是準確的穩(wěn)定性---相關(guān)的監(jiān)管問題對于臨床試驗來說制劑的建議貨架期不應(yīng)超過現(xiàn)有數(shù)據(jù)的最長時間建議30個月的貨架期只能在呈交了18個月的數(shù)據(jù)后才能批準注意:輝瑞在臨床使用期方面的典型做法:有>6個月可接受數(shù)據(jù):實際時間+18個月有<6個月可接受數(shù)據(jù):實際時間+12個月

提供色譜圖提供額外數(shù)據(jù)(支持性研究,更長時間的穩(wěn)定性)呈交25C/60%RH條件下24個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以支持36個月15-25C:提供加速穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)建議的雜質(zhì)水平?jīng)]有根據(jù)穩(wěn)定性相關(guān)監(jiān)管問題對于歐盟上市審批*來自3.2.S.7的兩個主要反對原因(共13個主要反對原因)沒有結(jié)構(gòu)分析/降解產(chǎn)物的調(diào)查來自3.2.S.8的4個主要反對原因(19個主要反對原因)關(guān)于制劑的穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)不可靠/可行有關(guān)顏色發(fā)展的問題沒有充分根據(jù)在加速的條件下試驗值顯著減少32%的考慮都與申請人呈交的數(shù)據(jù)不夠支持制劑的建議貨架期有關(guān)*JJBorgetal;JPharmPharmaceuticSci12(2)181-198,2009.(52上市審批申請評估)穩(wěn)定性有關(guān)的監(jiān)管問題來自中國:提供額外數(shù)據(jù)(6個月數(shù)據(jù)點)提供在復(fù)雜應(yīng)力條件下穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提供降解機制37對于當前穩(wěn)定性指南/預(yù)期的想法ICHQ1A具體的列出了建立穩(wěn)定性所需要的合理的/實際的數(shù)據(jù)數(shù)量和類型允許靈活性以包括多種實際情況如果科學理由充分，可使用替代性方法ICH(Q8,9,10)鼓勵使用基于科學和風險的方法，以實現(xiàn)創(chuàng)新和持續(xù)改進以上具體列出的靈活性也部分地被ICH指南的地區(qū)性解釋所抵消如果靈活性不是全球普遍接受的話，供應(yīng)鏈物流將是個挑戰(zhàn)新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問題/課題可濾的和可萃取的將質(zhì)量源于設(shè)計原則用于穩(wěn)定性科學挑選合適的包裝確認穩(wěn)定性相關(guān)的材料屬性建議替代性方法滿足穩(wěn)定性承諾工業(yè)集團在內(nèi)部分享穩(wěn)定性/降級信息新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問題/課題在很多地區(qū)有這樣的預(yù)期，即如果制劑中的原料藥制造發(fā)生變化，即使能夠證明原料藥在理化指標上依然相同，還要生成并提供制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如果原料藥被證明是等同的，再要求提供制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)就沒有科學意義對于企業(yè)來說，這是個大問題，而且昂貴這些數(shù)據(jù)不能保護患者40穩(wěn)定性資源“藥物開發(fā)穩(wěn)定性測試手冊”KimHuynh-BaEditor,SpringerBooks(2009)AAPS穩(wěn)定性重點小組DilipChoudhury,主席;每2年舉辦穩(wěn)定性研討會舉辦與穩(wěn)定性相關(guān)的網(wǎng)上研討會(ex)PhRMA穩(wěn)定性專家隊伍TonyMazzeo,主席;tony.季度視頻會議–討論熱點話題41穩(wěn)定性資源Ke