食品免疫學(xué) 超敏反應(yīng)

第八章超敏反應(yīng)

（hypersensitivity）超敏反應(yīng)的概念超敏反應(yīng)是機(jī)體再次接觸相同抗原時(shí)，發(fā)生的生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷。引起超敏反應(yīng)的抗原稱為變應(yīng)原(allergen），變態(tài)反應(yīng)（allergy）或過敏反應(yīng)（anaphylaxis）常指超敏反應(yīng)中的速發(fā)型，不宜與超敏反應(yīng)一詞混用。超敏反應(yīng)的四型Ⅰ型即速發(fā)型超敏反應(yīng)Ⅱ型即細(xì)胞毒型超敏反應(yīng)Ⅲ型即免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng)Ⅳ即遲發(fā)型超敏反應(yīng)前三者均由抗體介導(dǎo)，可經(jīng)血清被動(dòng)轉(zhuǎn)移Ⅳ型由T細(xì)胞介導(dǎo)，可經(jīng)淋巴細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)移第一節(jié)Ⅰ型超敏反應(yīng)Ⅰ型超敏反應(yīng)是常見的一類超敏反應(yīng)，又稱速發(fā)型超敏反應(yīng)（immediatehypersensitivity），可發(fā)生于局部，也可發(fā)生于全身。特點(diǎn)：反應(yīng)發(fā)生迅速，消退也迅速由IgE抗體介導(dǎo)，多種血管活性胺類物質(zhì)參與反應(yīng)以生理功能紊亂為主，無明顯組織損傷有明顯的個(gè)體差異和遺傳傾向。分即刻相和遲發(fā)相。一、發(fā)生機(jī)制（一）參與成分1、變應(yīng)原引起Ⅰ型超敏反應(yīng)的變應(yīng)原多為水溶性小分子物質(zhì)，分子量為10-40KD。吸入型變應(yīng)原在低劑量時(shí)（5-10ng/天），如花粉顆粒、塵螨及其排泄物、真菌、動(dòng)物皮屑或羽毛等，食物性變應(yīng)原則在高劑量（10-100g/天）才誘發(fā)反應(yīng)，如牛奶、雞蛋、魚、蝦蟹等食物；化學(xué)藥物與組織蛋白結(jié)合后變?yōu)樽儜?yīng)原而誘發(fā)反應(yīng)，如青霉素、鏈霉素、磺胺、水楊酸鹽、麻醉藥物、有機(jī)碘等。

常見的幾種變應(yīng)原禾本科花粉豚草花粉長蠕孢子格鏈孢子DustMite某些藥物或化學(xué)物質(zhì)吸入性變應(yīng)原食物變應(yīng)原酶類物質(zhì)（一）變應(yīng)原2、IgE抗體IgE由呼吸道、消化道黏膜固有層淋巴組織的漿細(xì)胞合成，變應(yīng)原也經(jīng)這些部位進(jìn)入體內(nèi)的，因此呼吸道和消化道是Ⅰ型超敏反應(yīng)的好發(fā)部位。IgE的半衰期很短（2天），大多數(shù)人的血清IgE水平很低，但在特應(yīng)性素質(zhì)個(gè)體IgE水平升高。IgE具有很強(qiáng)的親細(xì)胞性，與肥大細(xì)胞或嗜堿性細(xì)胞的IgEFcεR1結(jié)合后，其半衰期延長，并使機(jī)體處于致敏狀態(tài)IgE又稱變應(yīng)素血清中含量最低可與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞上的高親和力Fcε受體（FcεRⅠ）結(jié)合，引起Ⅰ型超敏反應(yīng)FcεRⅡ分布于巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞IgE

IgE分子的結(jié)構(gòu)3、效應(yīng)細(xì)胞肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞含組胺并在靜止?fàn)顟B(tài)下表達(dá)高親和力IgEFcεR1。前者存在于皮膚、呼吸道和消化道黏膜下結(jié)締組織中，后者通常存在于血液循環(huán)，但在某些細(xì)胞因子作用下可進(jìn)入局部組織。二者細(xì)胞漿中含有大量嗜堿粒細(xì)胞，當(dāng)相應(yīng)變應(yīng)原與細(xì)胞表面的IgE特異性結(jié)合時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒，釋放出組胺等生物活性介質(zhì)。肥大細(xì)胞靜息及激活狀態(tài)

靜息肥大細(xì)胞激活后5

分鐘激活后60

分鐘嗜堿性粒細(xì)胞與肥大細(xì)胞（Mastcell）功能相同具有高親和力的IgEFc受體，參與速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞（Eosinophil）參與吞噬作用參與速發(fā)型超敏反應(yīng)

釋放大量致炎因子，參與遲發(fā)相反應(yīng)，如白三烯、血小板活化因子等吞噬肥大細(xì)胞釋放的顆粒，起負(fù)調(diào)節(jié)作用4、生物活性介質(zhì)肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞可釋放多種生物活性介質(zhì)。一類介質(zhì)是預(yù)先合成并儲(chǔ)存于顆粒中的，如組胺、激肽原酶、肝素、胰蛋白酶等；另一類介質(zhì)是新合成的，如花生四烯酸、白三烯（leucotrience，LT）、前列腺素D2（prostaglandinD2,PGD2）以及IL-4等細(xì)胞因子。（二）發(fā)生過程Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生可分為致敏階段和發(fā)敏階段致敏階段發(fā)敏階段二、Ⅰ型超敏的發(fā)生過程和機(jī)制致敏階段激發(fā)階段效應(yīng)階段致敏階段：IgE與肥大細(xì)胞結(jié)合花生四烯酸前列腺素D2白三烯（三）Ⅰ型超敏反應(yīng)的遺傳傾向有明顯的個(gè)體差異性，常發(fā)生在特應(yīng)性（atopy）素質(zhì)個(gè)體，特別是枯草熱和哮喘患者。研究表明，單親為特應(yīng)質(zhì)，子女有30%幾率發(fā)生過敏癥，雙親為特應(yīng)質(zhì)，子女有50%的幾率發(fā)生過敏癥。二、常見疾病過敏性休克

1、藥物過敏性休克，如青霉素

2、血清過敏性休克，動(dòng)物血清及抗毒素等呼吸道過敏反應(yīng)

1、支氣管哮喘

2、變應(yīng)性鼻炎消化道過敏反應(yīng)皮膚過敏反應(yīng)Type-IhypersensitivityThecommonallergyManyorganarebeaffectedby“allergy”

ThenasohprynxRhinorrhea鼻液溢Manyorganarebeaffectedby“allergy”

ThenasohprynxNasalpolyps鼻息肉Manyorganarebeaffectedby“allergy”

ThenasohprynxTonsillitis扁桃腺炎Manyorganarebeaffectedby“allergy”

TheskinUrticaria風(fēng)疹(hives)麻疹Manyorganarebeaffectedby“allergy”

TheskinEczema（濕疹）Manyorganarebeaffectedby“allergy”

TheeyeConjunctivitis（結(jié)膜炎）HyposensitizationManyorganarebeaffectedby“allergy”

ThelungsAsthma（哮喘）Anaphylaxiscanbefatal三、防治原則尋找變應(yīng)原，避免再次接觸脫敏療法和減敏療法防治原則變應(yīng)原檢測可疑變應(yīng)原稀釋皮試脫敏治療1、異種免疫血清脫敏療法2、特異性變應(yīng)原脫敏療法藥物防治1、抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放的藥物2、生物活性介質(zhì)拮抗藥3、改善效應(yīng)器官反應(yīng)性的藥物免疫新療法Skintestforallergy皮膚試驗(yàn)：在皮內(nèi)注射少量變應(yīng)原，若機(jī)體處于致敏狀態(tài)，皮下結(jié)締組織中的致敏細(xì)胞脫顆粒，釋放血管活性介質(zhì)，20分鐘內(nèi)局部出現(xiàn)紅腫，為陽性反應(yīng)。SkintestforallergyLaboratorytestsforallergyTotalIgE:CompetitivesolidphaseEIAOrallergenspecificIgEUsingwellscoatedwiththeallergen檢驗(yàn)總IgE含量IgElevelsinimmediatehypersensitivityIgEHelminthic(worm)infectionsAtopicdiseasesallergicasthmaallergiceczemahayfeverMiscellaneousdiseasesBronchopulmonaryaspergillosisIgEmyelomaImmunodeficiencyhyper-IgEsyndromeWiscott-Aldrichsyndrome（三）治療方法抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放的藥物

色甘酸二鈉、阿司匹林、腎上腺素等生物活性介質(zhì)的拮抗劑

苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪等改善效應(yīng)器官反應(yīng)性的藥物

腎上腺素、葡萄糖酸鈣及維C免疫治療

糖皮質(zhì)激素生物活性介質(zhì)的拮抗劑:氯雷他定第二節(jié)Ⅱ型超敏反應(yīng)Ⅱ型超敏反應(yīng)又稱即細(xì)胞毒型，是由IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與下，引起細(xì)胞溶解或組織損傷的超敏反應(yīng)一、發(fā)生機(jī)制（一）引起Ⅱ型超敏反應(yīng)的抗原都存在于靶細(xì)胞膜上，或是靶細(xì)胞自身成分，或是外源性抗原吸附于靶細(xì)胞包括：①ABO、Rh等血型抗原和HLA抗原；②藥物、微生物等外源性抗原吸附于靶細(xì)胞表面③由微生物感染、藥物等因素導(dǎo)致自身抗原的形成（二）參與的抗體針對上述抗原，機(jī)體產(chǎn)生的抗體主要是IgG和IgM。在Ⅱ型超敏反應(yīng)中，IgM類抗體主要是ABO血型的天然抗體，而針對其他抗原的抗體則以IgG為主。TypeIIhypersensitivitymechanismTypeIIhypersensitivityinducedbyexogenousagents補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解TypeIIhypersensitivity

roleofneutrophils（三）靶細(xì)胞損傷的機(jī)制補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解吞噬作用ADCC二、常見疾病輸血反應(yīng)新生兒溶血癥自身免疫性貧血性貧血藥物過敏性血細(xì)胞減少肺-腎綜合癥甲狀腺功能亢進(jìn)ABO血型不合為國內(nèi)導(dǎo)致新生兒溶血癥的最常見的原因。致病的前提：1．母親是O型血父親是A或B型血新生兒為A或B型血2．母親體內(nèi)的游離抗體透過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)一般發(fā)生的時(shí)機(jī)：多為第二胎時(shí)發(fā)生溶血癥，或母親之前做過人工流產(chǎn)，或曾出現(xiàn)過先兆流產(chǎn)。致病的原因：在生產(chǎn)或流產(chǎn)過程中，胎兒的血液與母親的血液接觸，胎兒血液中的抗體刺激母親的血液，使其產(chǎn)生大量游離抗體，透過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，破壞胎兒的紅細(xì)胞，使其發(fā)生溶血。治療的方法：根據(jù)溶血癥狀的不同，選擇不同的治療方法。嚴(yán)重時(shí)可進(jìn)行換血。Rh血型不符1．母親Rh血型為陰性新生兒Rh血型為陽性（父親的Rh血型為陽性）2．母親體內(nèi)的游離抗體透過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)一般發(fā)生的時(shí)機(jī)：95%的中國人Rh血型為陽性，而15~20%的白種人Rh血型為陰性，因此這種溶血多發(fā)生在混血兒身上，尤其是母親為白種人的混血兒。以第二胎居多。另外，我國的少數(shù)民族當(dāng)中也有一部分人的Rh血型為陰性，如維吾爾族等致病的原因：在生產(chǎn)或流產(chǎn)過程中，胎兒的血液與母親的血液接觸，胎兒血液中的抗體刺激母親的血液，使其產(chǎn)生大量游離抗體，透過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，破壞胎兒的紅細(xì)胞，使其發(fā)生溶血。治療方法：可尋找與新生兒Rh血型配型完全相同的人進(jìn)行輸血。第三節(jié)Ⅲ型超敏反應(yīng)又稱免疫復(fù)合物型（immunecomplextype），是由可溶性免疫復(fù)合物沉積于毛細(xì)血管基底膜，通過激活補(bǔ)體以及在血小板、肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞的參與下，引起以充血水腫，局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤為特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷一、發(fā)生機(jī)制（一）免疫復(fù)合物的形成

Ⅲ型超敏反應(yīng)中的抗原為游離存在的可溶性抗原，抗體為IgG、IgM、IgA，二者結(jié)合形成免疫復(fù)合物（IC）。在正常情況下，IC可在補(bǔ)體的參與下經(jīng)調(diào)理作用被吞噬，或與紅細(xì)胞上的CR1結(jié)合，由紅細(xì)胞將其運(yùn)送至肝臟、脾臟后被吞噬細(xì)胞吞噬清理。大分子IC活化補(bǔ)體和結(jié)合紅細(xì)胞的能力強(qiáng)，可在數(shù)分鐘內(nèi)被運(yùn)送至脾臟清除。低親和力抗體與抗原的結(jié)合力弱，易形成中等大小分子的IC，這類IC不易被清除并能在循環(huán)中長期存留，在一定條件下沉積于血管基底膜。（二）免疫復(fù)合物的沉積血管通透性增高解剖學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)等因素影響免疫復(fù)合物正常清除率的因素（三）組織損傷血管活性胺類物質(zhì)

導(dǎo)致血管通透性增加中性粒細(xì)胞

在炎癥介質(zhì)共同作用下，大量在局部聚集引起血管及其周圍驗(yàn)證血小板

存進(jìn)IC進(jìn)一步沉積，形成微血栓TypeIIIhypersensitivitymechanismnormalTypeIIIhypersensitivity微血栓形成趨化作用二、常見疾?、笮统舴磻?yīng)引起的疾病見于幾種情況：①持續(xù)性感染：麻風(fēng)、瘧疾、登革熱、病毒性肝炎等有持續(xù)性低劑量抗原釋放，抗體應(yīng)答弱②自身免疫?。喝珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡時(shí)，補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和紅細(xì)胞不能有效清除IC③反復(fù)性接觸吸入性抗原：如農(nóng)民肺患者因吸入霉菌或鴿糞而引起間質(zhì)性肺炎（一）局部免疫復(fù)合物病試驗(yàn)性局部免疫復(fù)合物?。ˋrthus反應(yīng)）

給家兔多次皮下注射馬血清人類局部免疫復(fù)合物病

糖尿病患者長期多次注射胰島素所導(dǎo)致ArthusreactionArthusAreactionType-IIWeal&flarereactionType-I（二）全身免疫復(fù)合物病血清病鏈球菌感染后腎小球腎炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎SerumsicknessSystemiclupuserythematosusSystemiclupuserythematosus盤狀紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡其突出的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的對稱性的多發(fā)性小關(guān)節(jié)炎，以手、腕、足等關(guān)節(jié)最常受累；早期呈現(xiàn)紅、腫、熱、痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的強(qiáng)硬和畸形，并有骨和骨骼肌萎縮，是一種致殘率較高的疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎第四節(jié)Ⅳ型超敏反應(yīng)Ⅳ型超敏反應(yīng)又稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayedhypersensitivity），是由效應(yīng)T細(xì)胞再次接觸相同抗原后引起以單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤為主的炎癥性病理損傷。其特點(diǎn)是：反應(yīng)發(fā)生遲緩，一般再次接觸抗原后48-72小時(shí)出現(xiàn)；抗體和補(bǔ)體不參與反應(yīng)由炎癥性細(xì)胞因子引起的以單個(gè)核細(xì)胞浸潤為主的炎癥一、發(fā)生機(jī)制Ⅳ型超敏反應(yīng)與細(xì)胞免疫的發(fā)生機(jī)制基本一致，是同一過程的兩個(gè)方面，后者表現(xiàn)為保護(hù)性免疫，而前者出現(xiàn)免疫病理損傷。誘發(fā)Ⅳ型超敏反應(yīng)的抗原主要由細(xì)胞內(nèi)寄生的細(xì)菌、病毒、細(xì)胞抗原（如腫瘤抗原、移植抗原）和某些化學(xué)物質(zhì)等（一）效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生進(jìn)入體內(nèi)的抗原經(jīng)APC加工處理，并提呈給T細(xì)胞，使T細(xì)胞活化。活化的T細(xì)胞在IL-2、IL-12、IFN-γ等細(xì)胞因子的作用下，大部分增值分化為效應(yīng)T細(xì)胞，即CD4+Th1和CD8+CTL,部分T細(xì)胞中途停止分化，成為靜止的記憶T細(xì)胞。該過程為致敏階段，約需10-14天。（二）效應(yīng)T細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒作用抗原致敏的T細(xì)胞或抗原特異性記憶T細(xì)胞再次接觸相同抗原，迅速分化為效應(yīng)T細(xì)胞，48-72小時(shí)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，此為激發(fā)階段。1.CD4＋Th1細(xì)胞該細(xì)胞接觸抗原后釋放IFN-γ，使巨噬細(xì)胞活化?；罨木奘杉?xì)胞釋放的TNF-α、IF-1為重要炎癥介質(zhì)，可促進(jìn)血管內(nèi)皮粘附分子的表達(dá)，有利于血液中的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞進(jìn)入抗原存在局部，加重炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞在局部釋放的溶酶體酶類導(dǎo)致細(xì)胞損傷效應(yīng)階段――再次接觸抗原Th1細(xì)胞的作用

----分泌IL-2、IFN-γ、TNF－β、GM-CSF等細(xì)胞因子，吸引單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤，活化單核巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)Tc細(xì)胞的作用

----通過穿孔素、顆粒酶等導(dǎo)致靶細(xì)胞的裂解或凋亡（二）效應(yīng)T細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒作用2.CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用

CTL與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合，通過釋放穿孔素、顆粒酶等介質(zhì)導(dǎo)致靶細(xì)胞的溶解破壞（三）接觸型遲發(fā)超敏反應(yīng)的特征其發(fā)生機(jī)制出上述共性外，還有以下特征：引起該型超敏反應(yīng)的物質(zhì)多為半抗原（如鎳鹽、鉻酸鹽、橡膠促進(jìn)劑等），分子量小于1KD，能穿過表皮與體內(nèi)蛋白結(jié)合而成完全抗原；通過皮膚朗格漢斯細(xì)胞完成抗原提呈，而皮膚角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子也發(fā)揮重要作用，如TNF-α、IF-3能活化朗格漢斯細(xì)胞，促進(jìn)其向淋巴結(jié)移行，并促進(jìn)其表達(dá)MHC-Ⅱ類分子，增強(qiáng)抗原提呈作用；48-72小時(shí)后，因抑制