妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥35361講課稿

妊娠期肝內(nèi)膽汁(dǎnzhī)淤積癥浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬(fùshǔ)婦產(chǎn)科醫(yī)院何曉紅第一頁，共42頁。定義妊娠期肝內(nèi)膽汁(dǎnzhī)淤積癥(IntrahepaticCholestasisofPregnancy,ICP)是一種妊娠期特殊疾病,多發(fā)生在妊娠晚期,臨床上以皮膚瘙癢、黃疸和膽汁(dǎnzhī)淤積為特征第二頁，共42頁。第三頁，共42頁。incidenceNorthAmerica：1-2‰

Italy：1%SwedenandChile：4％Paternoster,2002；Reyes,1997第四頁，共42頁。incidence上海1996年的發(fā)生率：4.4%我院1999～2001年住院(zhùyuàn)孕產(chǎn)婦構(gòu)成：8.0％第五頁，共42頁。命名妊娠期復(fù)發(fā)性黃疸妊娠期肝功能障礙妊娠期良性膽汁淤積(yūjī)癥產(chǎn)科膽汁淤積(yūjī)病妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積(yūjī)癥（ICP）第六頁，共42頁。病因ICP病因尚不清楚雌激素影響遺傳易感性環(huán)境因素其它(qítā)因素第七頁，共42頁。雙胎發(fā)病率>單胎與口服避孕藥引起的膽汁淤積癥相類似(lèisì)有ICP病史的婦女口服避孕藥時(shí)更易引起膽汁淤積ICP多發(fā)生在妊娠中、晚期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1、雌激素水平(shuǐpíng)增高第八頁，共42頁。2、遺傳(yíchuán)因素有報(bào)道一家庭六代中有五代出現(xiàn)ICP南美的智利(zhìlì)，北歐的瑞典、芬蘭為高發(fā)區(qū)，智利(zhìlì)印第安混血兒>白種人Mella等報(bào)道在HLA-DRB10412、HLA-DR6等位基因上ICP組出現(xiàn)頻率高于正常組Emmannel、Gendrot、Elorranta等提出MDR3、BSEP、PGY3基因缺陷與ICP的相關(guān)性Savander等（荷蘭）排除了BSEP、MDR3、FIC1基因與ICP的相關(guān)性第九頁，共42頁。?肝結(jié)構(gòu)完整，肝細(xì)胞無明顯炎癥或變性?肝小葉中央?yún)^(qū)膽小管內(nèi)膽栓形成?膽小管直徑輕度擴(kuò)張(kuòzhāng)或正常?毛細(xì)膽管有不同程度的擴(kuò)張(kuòzhāng)?毛細(xì)膽管微絨毛扭曲、水腫或消失病理變化第十頁，共42頁。病理變化?絨毛板及羊膜有膽鹽沉積?滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹，細(xì)胞增多?絨毛基質(zhì)水腫(shuǐzhǒng)，間隙狹窄?血管基底膜纖維素沉積?絨毛血管擴(kuò)張，淤血第十一頁，共42頁。胎兒風(fēng)險(xiǎn)的病理生理(shēnglǐ)基礎(chǔ)高濃度膽汁酸減少胎盤(tāipán)血流灌注量---絨毛間隙狹窄血液和羊水高濃度膽汁酸刺激胎盤(tāipán)絨毛血管及臍血管收縮高濃度膽汁酸及膽紅素直接細(xì)胞毒作用SopulvedaWH，GonzalezC，CruzmA，eta1．EurJObstetGynecolReprodBiol，1991，42(3)：211—215．MullallyBA，HansenWF．ObstetGynecolSurv.2002，57(1)：47SmolarczykR，Wojcicka-JagodzinskaJ，PiekarskiP，eta1．EurJObstetGynecolReprodBiol，2000，89：35WilliamsonC，GorelikJ，EatonBM，eta1．ClinSci，2001，100(4)：363第十二頁，共42頁。臨床表現(xiàn)第十三頁，共42頁。皮膚(pífū)瘙癢首發(fā)癥狀(發(fā)生率約1/3~2/3)孕30周左右出現(xiàn)瘙癢特征產(chǎn)后迅速消退(xiāotuì)(1~2天，<7天)與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性第十四頁，共42頁。黃疸發(fā)生率約10％~50%分娩(fēnmiǎn)后多在一周內(nèi)消失再次妊娠時(shí)復(fù)發(fā)與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性第十五頁，共42頁。其它(qítā)癥狀失眠、情緒變化消化道癥狀：脂肪(zhīfáng)吸收不良，輕微脂肪(zhīfáng)痢影響脂溶性維生素吸收第十六頁，共42頁。體征黃疸分娩后多在一周內(nèi)消失(xiāoshī)發(fā)生率約10％~50%皮膚抓痕無急慢性肝病體征第十七頁，共42頁。實(shí)驗(yàn)室檢查(jiǎnchá)血清總膽汁酸增高：膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸、熊脫氧膽酸等血清甘膽酸增高：261ug/dl(2.61mg/L)血清膽紅素正常(zhèngcháng)或增高、直接/總＞0.35血清轉(zhuǎn)氨酶正常(zhèngcháng)或增高第十八頁，共42頁。第十九頁，共42頁。疾病診斷病史妊娠中、晚期出現(xiàn)瘙癢(sàoyǎng)和黃疸無明顯消化道癥狀血清總膽汁酸增高/甘膽酸增高血清膽紅素正?；蛟龈哐遛D(zhuǎn)氨酶正?；蛟龈吲懦渌闻K疾病分娩后黃疸、瘙癢(sàoyǎng)迅速消退，肝功能迅速恢復(fù)正常第二十頁，共42頁。對(duì)母兒(mǔér)影響母體：精神壓力影響睡眠(shuìmián)休息產(chǎn)后出血胎兒：胎兒窘迫胎兒猝死FGR早產(chǎn)胎膜早破第二十一頁，共42頁。疾病嚴(yán)重(yánzhòng)程度判斷第二十二頁，共42頁。ICP的分型-輕型(qīnɡxínɡ)符合ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)及以下指標(biāo)血清總膽汁酸(TBA)<100umoL／L血清總膽紅素(TBIL)<19umoL／L直接膽紅素(DBIL)<6umoL／L血清ALT<250u／L血清AST<250u／L徐珊珊.實(shí)用(shíyòng)臨床醫(yī)學(xué),2006,7(5):107-109第二十三頁，共42頁。ICP的分型-重型(zhòngxíng)符合ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)及以下任何一項(xiàng)指標(biāo)TBA≥100umoL／LTBTL≥19umoL／L，DBIL≥6umoL／LALT≥250U／L，AST≥250u／L合并雙胎妊娠(rènshēn)／妊娠(rènshēn)期高血壓疾?。瘡?fù)發(fā)性ICP徐珊珊.實(shí)用(shíyòng)臨床醫(yī)學(xué),2006,7(5):107-109第二十四頁，共42頁。胎兒風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)評(píng)估黃疸血清甘膽酸/總膽汁酸水平血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶病程胎動(dòng)、胎心胎兒監(jiān)護(hù)、臍動(dòng)脈S/D羊水糞染(羊膜鏡）復(fù)發(fā)性ICPICP合并高血壓、雙胎(shuānɡtāi)妊娠、糖尿病第二十五頁，共42頁。處理藥物治療(zhìliáo)產(chǎn)科處理目的：緩解癥狀(zhèngzhuàng)，恢復(fù)肝功能，降低血膽酸水平改善妊娠結(jié)局、降低圍產(chǎn)兒死亡率第二十六頁，共42頁。藥物(yàowù)治療第二十七頁，共42頁。1、S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAMe)首選藥物通過甲基化對(duì)雌激素代謝物起滅活作用膜磷脂甲基化可恢復(fù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)流動(dòng)性和Na＋-K＋-ATP酶活性通過轉(zhuǎn)硫基途徑提供谷胱甘肽、?；撬岬?，促進(jìn)膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)，具有(jùyǒu)解毒和細(xì)胞保護(hù)作用第二十八頁，共42頁。腺苷蛋氨酸對(duì)ICP的療效(liáoxiào)和安全性膽汁淤積的生化指標(biāo)明顯降低患者瘙癢癥狀消失或減輕(jiǎnqīng)能顯著改善產(chǎn)婦、新生兒預(yù)后，減少早產(chǎn)的發(fā)生未發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)母兒的不良反應(yīng)第二十九頁，共42頁。2、熊脫氧(tuōyǎng)膽酸(優(yōu)思弗)口服:15mg/kg/dFDA妊娠期用藥(yònɡyào)分類：B類妊娠早期禁用治療作用和膽汁中的濃度密切相關(guān)，而不取決于血藥濃度第三十頁，共42頁。UDCA作用(zuòyòng)機(jī)制促進(jìn)膽酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒，保護(hù)肝細(xì)胞抑制膽固醇的合成，促進(jìn)其排泌和轉(zhuǎn)化清除自由基抗氧化，抑制細(xì)胞凋亡(diāowánɡ)其他藥理作用：UDCA可重建胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸的能力,可改善胎兒心肌功能，減少胎兒并發(fā)癥LeeWY,etal.ArchPharmRes,1999,22(5):479-484SerranoMA,etal.JHepatol,1998,28(5):829-839第三十一頁，共42頁。UDCA的療效(liáoxiào)自1992年以來,國(guó)外陸續(xù)有UDCA治療ICP的報(bào)道。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,UDCA治療ICP有效且不良反應(yīng)少。大部分經(jīng)UDCA治療的患者,瘙癢癥狀及生化異?？梢圆糠只蛲耆徑?huǎnjiě)，并改善胎兒預(yù)后。PaumgartnerG,BeuersU.Hepatology,2002,36(3):525-531AlpiniG,etal.Hepatology,2002,35(5):1041–1052FichertP,etal.Gastroenterology,2001,121(1):170-183RodriguesC,etal.MolMed,1998,4(3):165-178MazzellaG,etal.Hepatology,2001,33(3):504-508第三十二頁，共42頁。3、地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)促胎肺成熟和降低血中雌激素水平(壓制(yāzhì)胎兒腎上腺分泌脫氫表雄酮)用法:12mg/天連服7天思美泰+地塞米松UDCA+地塞米松第三十三頁，共42頁。4、護(hù)肝及對(duì)癥(duìzhèng)治療門冬氨酸鉀鎂復(fù)方甘草(gāncǎo)甜素（美能）聯(lián)苯雙酯、護(hù)肝片肌酐、能量合劑維生素C、E微量元素等第三十四頁，共42頁。產(chǎn)科(chǎnkē)處理加強(qiáng)高危門診隨訪加強(qiáng)胎兒(tāiér)監(jiān)護(hù)適時(shí)終止妊娠加強(qiáng)新生兒監(jiān)護(hù)預(yù)防產(chǎn)后出血第三十五頁，共42頁。終止妊娠(rènshēn)時(shí)機(jī)病情病程孕周？胎兒(tāiér)情況第三十六頁，共42頁。急診(jízhěn)終止孕周≥34周，血甘膽酸≥3000ug/dL，或出現(xiàn)黃疸，膽紅素>20umol/L高度懷疑(huáiyí)胎兒宮內(nèi)窘迫第三十七頁，共42頁。適時(shí)(shìshí)終止孕周為37周，血甘膽酸≥1000ug/dL，限期(xiànqī)終止妊娠第三十八頁，共42頁。治療(zhìliáo)觀察血甘膽酸<1000ug/dL，肝酶正?；蜉p度升高(shēnɡɡāo)，無黃疸