于文成特發(fā)性間質性肺炎新分類

特發(fā)性間質性肺炎

新分類青島大學附屬醫(yī)院呼吸科于文成IIP的病理分類

ILD分類IIPs分類DiffuseParenchymalLungDiseases/InterstitialLungDisease(DPLD/ILD)已知原因：CTD、藥物、粉塵、放射等肉芽腫性疾病：結節(jié)病、外源性過敏性肺炎

等其他：PAP、LAM、PLCH等特發(fā)性間質性肺炎(IIP)ATS/ERSstatement:AJRCCM2002;165:277特發(fā)性肺纖維化（IPF/UIP）非特異性間質性肺炎（NSIP）隱原性機化性肺炎（COP）淋巴細胞間質性肺炎（LIP）脫屑型間質性肺炎（DIP）急性間質性肺炎（AIP）呼吸性細支氣管炎伴間質性肺?。≧BILD）UIP非UIP1.MajorIdiopathicInterstitialPneumoniasChronicFibrosingIIPsIdiopathicpulmonaryfibrosis（UIP）Idiopathicnonspecificinterstitialpneumonia（NSIP）Smoking-relatedIIPsRespiratorybronchiolitisinterstitiallungdisease（RBILD）Desquamativeinterstitialpneumonia（DIP）AcuteorSubacuteIIPsAcuteinterstitialpneumonia（AIP）Cryptogenicorganizingpneumonia（COP）

2.RareIdiopathicInterstitialPneumoniasIdiopathiclymphoidinterstitialpneumonia（iLIP）Idiopathicpleuroparenchymalfibroelastosis（iPPFE）3.Unclassifiableidiopathicinterstitialpneumonias特發(fā)性間質性肺炎分類(2013)

Rarehistologicpatterns:AFOP、BCIP特發(fā)性間質性肺炎（IIP）急性/亞急性IP

COP

AIP吸煙相關性IP

DIP

RBILD特發(fā)性間質性肺炎的分類(2013年)主要的IIP少見的IIP不能分類的IIP慢性致纖維化性IP

IPF

NSIP特發(fā)性淋巴細胞間質性肺炎（LIP）特發(fā)性胸膜肺彈力纖維增生癥（PPFE）由于證據(jù)不夠下列二個病理類型未被列入疾病分類:急性纖維素性機化性肺炎氣道中心性間質性肺炎家族性2-20%,

非家族性80%近年來IIP方面的進展ARJCCM176:636,2007ARJCCM176:636,2007ARJCCM183:788,2011特發(fā)性間質性肺炎分類（2013）AmJRespirCritCareMed,2013,188:733-748.(

Sept.15,2013)2013新分類方案與2002年IIP專家共識的區(qū)別特發(fā)性非特異性間質性肺炎（iNSIP）被認為是一個特定的臨床病理實體。它具有臨床進展的高度異質性，一部分患者可進展至終末期纖維化。對吸煙相關的間質性肺疾病的認識，包括肺氣腫合并間質纖維化（CEPF）。在臨床實踐中，越來越多吸煙者的呼吸細支氣管炎-間質性肺疾病是不依靠外科肺活檢能確診。能依據(jù)臨床和影像學特征（毛玻璃樣陰影和小葉中心結節(jié)）和支氣管肺泡灌洗（吸煙者的巨噬細胞和淋巴細胞缺乏的）的基礎上確診。2013新分類方案與2002年IIP專家共識的區(qū)別特發(fā)性肺纖維化（IPF）的自然進程被公認是異質性的。一些患者可以長時間保持穩(wěn)定，其他患者呈現(xiàn)快速穩(wěn)定發(fā)展，還有一些

趨向于急性發(fā)作。對慢性致纖維化性間質性肺炎IIPS（IPF與NSIP）的“急性加重（AE）”有了明確的定義和描述。首次明確提出部分IIP患者病理難以歸入現(xiàn)有的IIP類型中（不能分類的IIP）。有些IIPS是難以歸類，常常因為存在混合模式的肺損傷。人們認識到，有必要對IIPS提供一種臨床分類標準。尤其適用于不能進行肺活檢，和CT掃描不能確診的情況。2013新分類方案與2002年IIP專家共識的區(qū)別特發(fā)性胸膜肺實質彈力纖維增生癥（iPPEF）被視為一個特殊罕見類型，通常是特發(fā)性的。其他組織學類型，如細支氣管為中心的炎癥和纖維化(BCIF)，也包括在不明確定義的類型范圍內。分子標記物對于改善診斷方法和預測針對不同治療方法的預后是有益的?；蜓芯亢秃头肿友芯靠赡芙oIIPS的診斷和分類可能帶來“革命性”的進展。2013新IIPS分類的重要修改

-小結

對于IIPS分類的修訂，主要的類型將被保留，但是也有一些重要的變化。首先，隱原性纖維化肺泡炎被除去，留下特發(fā)性肺纖維化（IPF）這一診斷作為唯一的臨床術語。第二，特發(fā)性非特異性間質性肺炎（NSIP）是現(xiàn)在接受的一個獨特的臨床類型。第三，主要的IIPS和罕見的IIPS以及無法分類的情況相區(qū)別。2013新IIPS分類的重要修改

-小結第四，急性纖維性機化性肺炎（AFOP），以細支氣管為中心分布的間質性肺炎（氣道中心性間質性肺炎BCIP）是確認的罕見的病理形態(tài)類型。第五，主要IIPS類型包括慢性纖維化（IPF與NSIP），與吸煙有關的（呼吸性細支氣管炎間質肺部疾病[RB-ILD]和脫屑性間質性肺炎[DIP]),急性/亞急性IIP（隱源性機肺炎[COP]和急性間質性肺炎[AIP]）。第六，對疾病的臨床表現(xiàn)提出分類，最后對分子和遺傳特征進行了綜述。特發(fā)性間質性肺炎（IIP）急性/亞急性IP

COP

AIP吸煙相關性IP

DIP

RBILD特發(fā)性間質性肺炎的分類(2013年)主要的IIP少見的IIP不能分類的IIP慢性致纖維化性IP

IPF

NSIP特發(fā)性淋巴細胞間質性肺炎（LIP）特發(fā)性胸膜肺彈力纖維增生癥（PPFE）由于證據(jù)不夠下列二個病理類型未被列入疾病分類:急性纖維素性機化性肺炎氣道中心性間質性肺炎家族性2-20%,

非家族性80%IPF：HRCTUIP型HRCT的診斷標準典型UIP型(符合以下四項)可能UIP型(符合以下三項)不符合UIP型(符合以下任何一項)1．以胸膜下肺基底部分布為主;2．異常網(wǎng)狀影；3．蜂窩樣改變伴或不伴牽拉性支氣管擴張4．無不符合UIP型中的任何一條（見第3欄）1．胸膜下肺基底部分布為主，2．異常網(wǎng)狀影；3．無不符合UIP型中的任何一項（見第3欄）1．中上肺分布為主

2．病變支氣管血管周圍為主

3．磨玻璃影多于網(wǎng)狀影4．大量微結節(jié)影;（兩側，上肺葉為主）5．孤立的囊性病變（多發(fā),兩側分布,遠離蜂窩區(qū)6．彌漫性馬賽克灌注/氣體陷閉（兩側分布,累加三個肺葉及以上）7．支氣管肺段、葉實變IPF診斷IIP組織病理與肺CT小結與IIPS相關典型CT的形態(tài)表現(xiàn)和放射科醫(yī)師在診斷和分類中發(fā)揮了重要的作用?；缀屯庵転橹鞯姆涓C狀影和牽拉性支氣管擴張形成的周邊網(wǎng)狀格局為UIP的特征?；缀屯庵転橹鞯幕蛑夤苎苤車哪ゲＡ芏扔?，無網(wǎng)狀格局和牽拉性支氣管擴張為NSIP的特征。

吸煙相關的肺部疾病RB-ILD和DIP展示出小葉中心結節(jié)和下葉為主磨玻璃密度影特征（經(jīng)常有囊腫）。外周的斑片狀或支氣管血管周圍磨玻璃影，代表COP。彌漫性肺實變和不透明的毛玻璃影為AIP的特征。磨玻璃密度影及血管周圍囊腫是所謂的LIP。密集上葉和胸膜肺實質纖維化為IPPFE的特征。

UIPUIPNSIPRB-ILDDIPCOPCOPLIPAEIPFAIP特發(fā)與繼發(fā)IIP組織病理特發(fā)性間質性肺炎（IIP）急性/亞急性IP

COP

AIP吸煙相關性IP

DIP

RBILD特發(fā)性間質性肺炎的分類(2013年)主要的IIP少見的IIP不能分類的IIP慢性致纖維化性IP

IPF

NSIP特發(fā)性淋巴細胞間質性肺炎（LIP）特發(fā)性胸膜肺彈力纖維增生癥（PPFE）由于證據(jù)不夠下列二個病理類型未被列入疾病分類:急性纖維素性機化性肺炎氣道中心性間質性肺炎家族性2-20%,

非家族性80%IPPFE女性和男性發(fā)病率相當，并且平均年齡在57歲。一半的患者存在反復感染。有的患者表現(xiàn)出家族性間質性肺病病史或非特異性自身抗體。HRCT患者IPPFE的特點是上葉纖維化、胸膜和胸膜下肺實質為主的特征，胸膜下密集整合陰影，上葉有牽拉性支氣管擴張，結構扭曲，和上葉體積縮小。組織學上：胸膜及胸膜下肺纖維化。60％的患者疾病出現(xiàn)進展，40％的患者死亡。鑒別：家族性肺纖維化，結締組織疾病，纖維化結節(jié)病，慢性過敏性肺炎。胸膜肺彈力纖維增生癥Pleuroparenchymal

Fibroelastosis(PPFE）成年人（中位年齡57歲），無性別偏向。

約50%出現(xiàn)反復感染。

有家族ILD和非特異性自身抗體。60%患者疾病進行性進展，40%患者死亡。HRCT：胸膜增厚合并牽拉性支氣管擴張，結構扭曲和上肺葉容積縮小。病理：胸膜和胸膜下肺實質纖維化。iPPFE特發(fā)性間質性肺炎（IIP）急性/亞急性IP

COP

AIP吸煙相關性IP

DIP

RBILD特發(fā)性間質性肺炎的分類(2013年)主要的IIP少見的IIP不能分類的IIP慢性致纖維化性IP

IPF

NSIP特發(fā)性淋巴細胞間質性肺炎（LIP）特發(fā)性胸膜肺彈力纖維增生癥（PPFE）由于證據(jù)不夠下列二個病理類型未被列入疾病分類:急性纖維素性機化性肺炎氣道中心性間質性肺炎家族性2-20%,

非家族性80%AcuteFibrinousandOrganizingPneumonia（AFOP）AFOP臨床表現(xiàn)無明顯特異性。臨床表現(xiàn)可呈急性或亞急性過程，急性起病的AFOP患者臨床表現(xiàn)與DAD類似，主要為進行性加重的呼吸困難。但兩者組織病理學完全不同，DAD為彌漫性的肺泡壁充血水腫伴有透明膜形成，正因為肺泡表面透明膜的存在，影響了肺的彌散功能，可迅速出現(xiàn)呼吸衰竭。大部分AFOP患者有明顯的發(fā)熱和肺部陰影，臨床上易被誤診為肺炎。AFOP可以是特發(fā)的，也可以有繼發(fā)因素如:結締組織病、細菌感染、病毒感染、慢性腎功能不全、長期使用藥物的不良反應、淋巴瘤、糖尿病、器官移植，也可能與環(huán)境暴露有關。AcuteFibrinousandOrganizingPneumonia（AFOP）病理：肺泡腔內球形纖維素沉積同時伴有機化性肺炎，代表DAD和OP。AFOP是急性肺損傷的病理類型中的一種，其主要特點是肺泡腔內纖維素沉積，以及機化的疏松結締組織，而無彌漫性肺泡損傷(DAD)時典型的肺泡內透明膜形成，不伴明顯的嗜酸細胞浸潤，無肉芽腫形成。HRCT：雙肺基底部斑片磨玻璃和實變影。臨床：可以特發(fā)性，也可以繼發(fā)于CVD、HP、藥物性反應。

AFOPAcuteFibrinousandOrganizingPneumonia（AFOP）臨床上易被誤診為肺炎。臨床醫(yī)師認識到AFOP的存在是非常重要的。大約1/3患者需機械通氣，死亡率也較高。糖皮質激素是主要治療措施。在激素減量的過程中容易復發(fā)。特發(fā)性間質性肺炎（IIP）急性/亞急性IP

COP

AIP吸煙相關性IP

DIP

RBILD特發(fā)性間質性肺炎的分類(2013年)主要的IIP少見的IIP不能分類的IIP慢性致纖維化性IP

IPF

NSIP特發(fā)性淋巴細胞間質性肺炎（LIP）特發(fā)性胸膜肺彈力纖維增生癥（PPFE）由于證據(jù)不夠下列二個病理類型未被列入疾病分類:急性纖維素性機化性肺炎氣道中心性間質性肺炎家族性2-20%,

非家族性80%家族性間質性肺炎(FIPs)

約2-20％的IIP是發(fā)生在密切相關的家族成員中。20％的家族性間質性肺炎（FIPS）與SFTPC（~1％）、SFTPA2（~1％）、TERT（

~15％）、TERC（

~1％）的雜合突變相關。散發(fā)性IPF的缺乏端粒酶突變，經(jīng)常與端?？s短相關。這表明涉及家族性疾病的途徑可能促進散發(fā)性疾病的發(fā)生。大多數(shù)（80％）的FIP家庭有垂直傳播并有為單一常染色體顯性遺傳機制的證據(jù)，但最關鍵的基因還沒有被確定。家族性間質性肺炎

最近的全基因組連鎖掃描顯示，在啟動子中的MUCB基因的的共同變體與家族性和散發(fā)性IPF的發(fā)展均有密切聯(lián)系。FIPs可以通過HRCT和肺活檢與非家族性病例區(qū)別。所有懷疑IIP的患者均應質疑有關家族史，因為這可能會引導基因突變的搜索，以及對其他家庭成員的管理和評估。特發(fā)性間質性肺炎（IIP）急性/亞急性IP

COP

AIP吸煙相關性IP

DIP

RBILD特發(fā)性間質性肺炎的分類(2013年)主要的IIP少見的IIP不能分類的IIP慢性致纖維化性IP

IPF

NSIP特發(fā)性淋巴細胞間質性肺炎（LIP）特發(fā)性胸膜肺彈性纖維增生癥（PPFE）由于證據(jù)不夠下列二個病理類型未被列入疾病分類:急性纖維素性機化性肺炎（

AFOP)氣道中心性間質性肺炎(BCIP)家族性2-20%,

非家族性80%不能分類IIP的原因

1.臨床、放射或病理學資料不充分；2.臨床、放射或病理學發(fā)現(xiàn)存在顯著不一致：先前的治療導致放射或病理學表現(xiàn)出現(xiàn)重要改變,(如，病理證實的DIP隨著激素治療后表現(xiàn)為殘留NSIP表現(xiàn))出現(xiàn)不認識的表現(xiàn)或已認識的表現(xiàn)出現(xiàn)了不尋常的變異，而不能放在目前ATS/ERS分類中,(如:OP表現(xiàn)同時伴有顯著的纖維化)同一個患者出現(xiàn)多種HRCT和/或病理學類型.“Unclassifiabledisease”>10%ofIIPs不能分類IIP的原因

大多數(shù)慢性IIP患者可以給出一個單一的臨床-放射學-病理診斷。然而，多種病理和/或HRCT表現(xiàn)可以在同一病人被發(fā)現(xiàn)。不同的表現(xiàn)可以在單個活檢或多個活檢點見到（例如，一葉可見普通型間質性肺炎[UIP]，在另一葉為NSIP），或病理學表現(xiàn)和HRCT模式不同。在吸煙者中，多種HRCT和組織學特征可以共存，包括朗格漢斯細胞組織細胞增生癥，呼吸性細支氣管炎（RB），脫屑性間質性肺炎（DIP），肺纖維化（UIP或NSIP）和肺氣腫。IIP的臨床分類

臨床分類的主要考量因素疾病預后：雖然ILD病因不同，臨床表現(xiàn)各異，但疾病預后大致可歸納如下：自限性炎癥穩(wěn)定性纖維化炎癥為主伴有不同程度纖維化進行性纖維化可逐漸達到穩(wěn)定狀態(tài)不可終止的纖維化臨床處理的綜合考量因素疾病和患者的特征：診斷病因主要的形態(tài)學異常疾病嚴重程度疾病的動態(tài)改變患者個人情況疾病臨床行為綜合判定Patient-specificmodifiersAgeSuspectedetiologyDiseaseseverityReversibilityofdiseaseMDDiagnosis-Clinical-Radiologic-Pathologic

(whenavailable)Longitudinalbehaviour:“Priorhistory”-Impactoftherapy-Rateofprogression(symptoms,PFTs,radiology)Group1

ReversibleIrreversible++Group2Group3Group4Group5臨床處理的方法處理方法：對于不同預后的疾病采取不同的臨床策略：觀察：自限性炎癥/穩(wěn)定性纖維化積極治療，達到目標后，維持治療結果：炎癥為主(大部分可逆）伴有不同程度纖維化治療防止其進展：進行性進展有逐漸達到穩(wěn)定狀態(tài)可能的纖維化治療讓其緩慢進展：不可終止的纖維化臨床行為治療目標監(jiān)測策略1可逆性/自限性(RBILD)去除可能的原因短期(3-6month)觀察以判斷疾病進展2伴有進展危險因素的可逆性疾病(某些NSIP,DIP,COP)積極治療取得初始效果，然后合理的長期治療短期觀察證實治療有效，長期觀察保證治療效果穩(wěn)定。3伴有部分殘留的穩(wěn)定病變(某些NSIP)維持目前狀態(tài)長期觀察評估疾病病程4具有潛在穩(wěn)定可能的進展性、不可逆病變(某些f-NSIP)預防進展長期觀察評估疾病病程5即使積極治療，仍呈不可逆、進行性進展的病變(IPF,某些f-NSIP)延緩疾病進展長期觀察評估疾病病程，判定肺移植或有效輔助治療方法IIP的分子生物學標記物研究進展肺泡上皮細胞來源炎性細胞來源表面活性物質相關蛋白?SP-A?SP-D趨化因子和細胞因子?CCL2(MCP-1)?CCL3(MIP-1a)?CCL18(MIP-4)?ITAC/CXCL-11?TNF粘液相關抗原?KL-6/MUC1,5抗氧化酶?GlutathioneClara細胞蛋白?CC16膠原肽類/ECM?TypeIIIprocollagenpeptide?MMPs(7-9)?proMMP-7?TIMP1-2其它肺上皮標志物?CK-19?Ca19-9?SLXYKL-40(?)單核巨噬細胞激活標志物ACE?Ne