ngf與認知功能障礙課件

NGF與認知功能障礙顱腦損傷腦卒中從廣義上講，腦的損傷主要包括創(chuàng)傷性腦損傷（Traumaticbraininjury，TBI）和卒中（Stroke）。腦損傷定義顱腦創(chuàng)傷的危害功能殘疾認知障礙TBI是由于顱腦的機械性創(chuàng)傷所致，在發(fā)達國家約2%的人終生飽受TBI所致神經(jīng)功能殘疾的影響，其中有1/4的患者因此而喪失工作能力[1]。TBI既可能直接導(dǎo)致傷者死亡，也可引起傷者運動功能缺陷、學(xué)習(xí)及記憶力減退、認知障礙等神經(jīng)損害后遺癥，這些癥狀一般發(fā)生在TBI一年之后[2]。顱腦創(chuàng)傷與認知障礙聯(lián)系密切ABC除了中、重度TBI可以引起認知障礙外，輕微的TBI也可伴隨著年齡的增長而最終影響認知功能。在消除年齡和教育水平方面的差異后，十年之前有過輕微TBI的人群，其在記憶方面的能力明顯低于健康對照組，有TBI病史的患者雙側(cè)的海馬區(qū)組織也明顯小于健康對照組。當TBI傷及腦實質(zhì)可直接影響患者的認知功能，如額葉區(qū)和海馬區(qū)受損可導(dǎo)致較為嚴重的認知功能障礙[6]。腦卒中包括缺血性和出血性兩大類，其中缺血性卒中約占80%，出血性（顱內(nèi)自發(fā)性出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血）約占20%。01腦卒中所導(dǎo)致的死亡占全部所有死亡人群的9%，已成為致死的第三位疾病。腦卒中所致的長期昏迷、偏癱、認知障礙等已成為致殘的第一位疾病。02腦卒中的危害321國內(nèi)學(xué)者研究報告，卒中后認知功能障礙的發(fā)病率約為51.4%～72.5%。對453位卒中患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，三個月內(nèi)發(fā)生癡呆的患者為119人，占26.3%。在這些病人中，57.1%為血管性癡呆，38.7%為AD，剩余的4.2%為其他原因?qū)е碌陌V呆。腦卒中與認知障礙聯(lián)系密切

流行病學(xué)研究表明，腦卒中存活患者發(fā)展為認知障礙或癡呆的概率高于創(chuàng)傷[2,4]。也有學(xué)者認為卒中所導(dǎo)致的認知障礙與膽堿能神經(jīng)元丟失有關(guān)。認知障礙與神經(jīng)元凋亡有密切關(guān)系。神經(jīng)元作為一種最長壽的細胞之一，其死亡主要有凋亡和壞死兩種形式，它們在創(chuàng)傷、缺血等多種大腦疾病中扮演著重要角色。神經(jīng)元凋亡認知障礙的發(fā)病機理卒中病灶部位由中心壞死區(qū)和缺血半暗帶區(qū)組成AstrupJ,SiesjoBK,SymonL.Thresholdsincerebralischemiatheischemicpenumbra[J].Stroke,1977,12(6):723-725.Neurology4thEdition?2004Thieme中心壞死區(qū)，神經(jīng)元以壞死為主，不可逆缺血半暗帶區(qū)，神經(jīng)元以凋亡為主，可逆。腦缺血神經(jīng)元凋亡級聯(lián)瀑布死亡效應(yīng)NGF與高親和力TrkA受體結(jié)合，激活PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）信號傳導(dǎo)通路,進而激活A(yù)KT（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶），最終引發(fā)神經(jīng)元存活基因的表達。NGF也可與低親和力P75受體結(jié)合，對TrkA受體起到調(diào)節(jié)作用NGF直接激活神經(jīng)元存活信號傳導(dǎo)通路Neuroscience,FifthEditionNature407,802-809(12October2000)GM1細胞膜穩(wěn)定依達拉奉氧自由基丁苯酞花生四烯酸NGFPI3KAKT神經(jīng)元存活基因的轉(zhuǎn)錄01對于成熟的神經(jīng)元來說，NGF主要起到保護和修復(fù)作用。02目前對成熟的神經(jīng)系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，基底前腦神經(jīng)元（BFCN）對內(nèi)源性的NGF是高度依賴的，并且在BFCN表面TrkA是高度表達的。03根據(jù)基底前腦神經(jīng)元逆行轉(zhuǎn)運NGF和AD發(fā)病關(guān)系的研究，認為NGF與AD發(fā)病關(guān)系密切［9,10］。04在認知障礙患者中，出現(xiàn)基底前腦處成熟NGF水平減少，膽堿能神經(jīng)元丟失。05NGF對AD基底前腦膽堿能神經(jīng)元有

特異保護作用

基底前腦神經(jīng)元作為NGF最主要的作用靶點，NGF可以協(xié)助該部位膽堿能神經(jīng)元抵抗外界環(huán)境變化和年齡相關(guān)性萎縮。創(chuàng)傷后認知障礙的治療認知障礙（包括AD）患者的腦皮質(zhì)存在嚴重膽堿能缺失，包括膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT)和乙酰膽堿酯酶AChE）活性改變，同時還伴有皮質(zhì)和皮質(zhì)下核的膽堿能神經(jīng)纖維丟失。膽堿能療法僅對輕中度的AD患者有一定的效果。這也是目前唯一在臨床上得到驗證的認知障礙的治療方法。膽堿能療法NGF的治療作用-抗淀粉樣蛋白沉積當NGF的精氨酸殘基R100突變?yōu)樯彼嶂?，發(fā)現(xiàn)NGF的疼痛過敏副作用消失，同時還可以起到神經(jīng)保護和抗淀粉樣蛋白沉積的作用[15,16]。NGF顯著改善MMSE評分和

腦脊液Aβ1–42通過膠囊包裹NGF直接基底前腦給藥方式，連續(xù)12個月的治療，對于MMSE有改善的AD病人腦脊液中顯示出Aβ1–42水平下降。在跟蹤期發(fā)現(xiàn)這部分病人的腦萎縮要小于MMSE無改善的患者組，且臨床評價指標和腦脊液生物標記物均有改善。BrainChangesinAlzheimer’sDiseasePatientswithImplantedEncapsulatedCellsReleasingNerveGrowthFactor,JournalofAlzheimer’sDiseaseJuly2014NGF顯著改善腦血流和神經(jīng)心理學(xué)

評估AAV2-NGF（基因治療）立體定向Meynert基底核給藥的1期人體臨床試驗中，AD患者的PET和神經(jīng)心理學(xué)（MMSE，ADAS-Cog,ADAS-ADL）評估有明顯改善。NGF持續(xù)表達長達至少4年時間，并顯示出持久的生物學(xué)活性，表現(xiàn)在對Meynert基底核神經(jīng)元的保護作用。Aphase1studyofstereotacticgenedeliveryofAAV2-NGFforAlzheimer’sdisease,Alzheimer’s&Dementia-(2013)1–11缺血性卒中后血腦屏障至少開放四周注：對59例缺血性腦梗塞患者腦脊液檢查顯示，大部分患者血腦屏障開放至少四周，這為蘇肽生的使用創(chuàng)造了最佳治療時間窗。血腦屏障開放隨時間推移而降低。及早用藥，非常重要！ChangesinCSFblood-brainbarrierparametersinischaemiccerebralinfarction，JNeurol(1983)229:11-16蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機、對照臨床研究研究單位:天津環(huán)湖醫(yī)院

華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院天津泰達醫(yī)院

天津第五中心醫(yī)院試驗方案:采用隨機數(shù)字法將患者分為蘇肽生組56例和對照組63例

對照組：給予胞二磷膽堿0.5mg，加入5%葡萄糖注射液250ml，靜脈滴注，1次/d，治療2周；

蘇肽生組：發(fā)病后48小時內(nèi)給予蘇肽生，30ug/d，肌注，治療2周；

各組均不再給予任何其它腦保護劑，僅給予脫水降顱壓、維持水電解質(zhì)平衡、抗感染及對癥支持治療?！吨腥A老年心腦血管病雜志》，Jan2013,Vol15,No.1,46-48蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機、對照臨床研究《中華老年心腦血管病雜志》，Jan2013,Vol15,No.1,46-48治療2周后，蘇肽生組患者NIHSS評分顯著低于對照組（P<0.01），患者恢復(fù)情況明顯好于對照組。治療2周后，蘇肽生組患者Barthel指數(shù)顯著高于對照組（P<0.01），患者生活質(zhì)量明顯好于對照組。*蘇肽生治療顱腦損傷對患者認知功能影響的臨床觀察對照組（45例）：常規(guī)手術(shù)、藥物治療、功能訓(xùn)練；治療組（45例）：對照組基礎(chǔ)上加用蘇肽生，入院24h內(nèi)應(yīng)用，30ug/d，肌注，共30dERP檢測結(jié)果表明患者對傳入信息的組織、辨別、加工能力顯著增強?？祻?fù)訓(xùn)練誘導(dǎo)神經(jīng)突觸的可塑性改變，促進神經(jīng)功能重建；神經(jīng)生長因子對膽堿能神經(jīng)元的保護，為大腦可塑化提供了必要的物質(zhì)保障。中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2011,33（11），857-859反應(yīng)時間（ms）N2潛伏期（ms）P3波潛伏期（ms）P3波波幅值（uV）

治療后，NGF治療組患者各項ERP檢測（P3波潛伏期、P3波波幅、反應(yīng)時間、N2潛伏期）均較治療前及對照組顯著改善蘇肽生-NGF的金標準蛋白含量水平最高的NGF獨家專利神經(jīng)生長因子蛋白含量控制方法；唯一對生產(chǎn)過程和成品進行雙重檢測的神經(jīng)生長因子，確保蛋白含量準確穩(wěn)定地保持在最高水平；生物學(xué)活性單位最高的（≧15000Au）的最佳有效治療劑量*的神經(jīng)生長因子*神經(jīng)生長因子治療效果與其生物學(xué)活性呈正相關(guān)，生物學(xué)活性越大，治療效果越好。藥代動力學(xué)參數(shù)*最優(yōu)的NGF起效最快；維持效果時間最長；蛋白結(jié)合率最低；生物利用度最高。*來源：各NGF產(chǎn)品說明書總結(jié)綜上所述，神經(jīng)生長因子（NGF）對神經(jīng)元在發(fā)育時的生長、分化，以及成年神經(jīng)元的維持是很重要的；創(chuàng)