從血脂管理指南再看他汀治療的療效與安全-flow課件

2011年ESC和EAS血脂管理指南:

他汀治療的療效與安全CV-1107-CR-0186

2011年ESC和EAS首次聯(lián)合發(fā)布了歐洲首個血脂異常管理指南2004年NCEPATPIII2007年中國成人血脂異常防治指南2009加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中華心血管病雜志.2007;35(5):390-429GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂異常治療指南2011年ESC/EAS血脂異常治療指南的亮點ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818療效LDL-C目標(biāo)值更低——<70mg/dl或≥↓50%安全性小劑量起始，關(guān)注藥物相互作用個體化治療針對特殊人群的不同治療推薦2007年中國成人血脂異常防治指南：

高危及極高?；颊週DL-C治療目標(biāo)值更低危險等級治療性生活方式改變開始mg/dl(mmol/L)藥物治療開始mg/dl(mmol/L)治療目標(biāo)值mg/dl(mmol/L)低危：10年危險性＜5%TC≥240(6.22)LDL-C≥160(4.14)TC≥270(6.99)LDL-C≥190(4.92)TC＜240(6.22)LDL-C＜160(4.14)中危：10年危險性5-10％TC≥200(5.18)LDL-C≥130(3.37)TC≥240（6.22）LDL-C≥160(4.14)TC＜200(5.18)LDL-C＜130(3.37)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險性10-15％TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.59)TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.59)TC＜160(4.14)LDL-C＜100(2.59)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC≥120(3.11)LDL-C≥80(2.07)TC≥160(4.14)LDL-C≥80(2.07)TC＜120(3.11)LDL-C＜80(2.07)中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中華心血管病雜志.2007;35(5):390-429.2009加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南:

高危及極高危患者應(yīng)降低LDL-C≥50%風(fēng)險水平初始治療時機主要目標(biāo)LDL-C目標(biāo)可選擇的目標(biāo)高危：心血管疾病，外周血管疾病，動脈粥樣硬化大部分伴糖尿病的患者FRS≥20%RRS≥20%所有患者均考慮接受治療降低LDL-C：<2mmol/L或≥50%（I類A級）apoB<0.80g/L（I類a級）中度：FRS10%~19%LDL-C>3.5mmol/LTC/HDL-C>5.0hs-CRP>2mg/L男性>50歲或女性>60歲家族史和經(jīng)hs-CRP調(diào)整的風(fēng)險(RRS)降低LDL-C：<2mmol/L或≥50%（IIa類A級）apoB<0.80g/L（IIa類a級）低度：FRS<10%LDL-C≥5mmol/L降低LDL-C：≥50%（IIa類A級）GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.FRS：Framingham危險評分；RRS：Reynolds危險評分2011年ESC/EAS血脂異常治療指南：

推薦的LDL-C治療目標(biāo)推薦推薦等級證據(jù)級別在心血管極高危（確診的心血管疾病、2型糖尿病、1型糖尿病伴靶器官損害、中重度CKD或SCORE水平≥10%）患者中，LDL-C目標(biāo)值<1.8mmol/L（<~70mg/dL）和/或當(dāng)目標(biāo)水平不能達到時，LDL-C降幅≥50%IA在心血管高危（單個危險因素明顯提高，SCORE水平≥5~10%）患者中，應(yīng)考慮LDL-C目標(biāo)值<2.5mmol/L（<~100mg/dL）IIaA在心血管中危（SCORE水平>1~≤5%）患者中，應(yīng)考慮LDL-C目標(biāo)值<3.0mmol/L（<~115mg/dL）IIaCZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818指南概貌：亮點與不同ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818療效LDL-C目標(biāo)值更低——<70mg/dl或≥↓50%安全性小劑量起始，關(guān)注藥物相互作用個體化治療針對特殊人群的不同治療推薦JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60瑞舒伐他汀20mg強效降低LDL-C達50%治療6周后，LDL-C自基線的變化（%）0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg?10mg20mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*P<0.002與阿托伐他汀10mg；辛伐他汀10,20,40mg；普伐他汀10,20,40mg相比?P<0.002與阿托伐他汀20,40mg；辛伐他汀20,40,80mg；普伐他汀20,40mg相比

?P<0.002與阿托伐他汀40mg；辛伐他汀40,80mg；普伐他汀40mg相比40mg?*指起始劑量。按瑞舒伐他汀說明書，常用起始劑量5mg一日一次，對于需強效降低LDL-C的患者，起始劑量為10mg一日一次STELLAR研究注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊STELLAR研究：一項為期6周、平行對照、開放標(biāo)示的、隨機多中心研究，旨在比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的療效和安全性。來自美國182個臨床中心的2431名成年高膽固醇血癥(LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400mg/dl)患者參加研究.瑞舒伐他汀20mg強效降低LDL-C達50%VOYAGER：一項大型薈萃分析，共分析了37項研究期>4周的高?；颊呓邮苋鹗娣ニ　⑼蟹ニ?、辛伐他汀治療的隨機對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標(biāo)之間的關(guān)系BarterPJ,etal.JLipidRes.2010;51(6):1546-53.VOYAGER注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊*P<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?P<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比?P<0.001瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#P<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比

##P<0.05阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治療劑量5mg10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基線的變化（%）-27

(n=365)-33

(n=2929)-39

(n=548)-45

(n=479)-50##

(n=2072)-55?

(n=2983)-50?

(n=3554)-44*

(n=11690)-39

(n=670)-36

(n=7837)-41#

(n=3908)-46

(n=1324)SATURN研究（2011.9.2發(fā)布）AIM比較瑞舒伐他汀40mgVs阿托伐他汀80mg對冠狀動脈粥樣斑塊的影響；病例：1300高危冠心病患者，隨訪2年；方法：IVUS法測定靶冠狀動脈粥樣斑塊體積；結(jié)果：

粥樣斑總體積（TAV）：瑞舒伐他汀

好于阿托伐他汀

粥樣斑體積百分比（PAV）：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可縮小PAV，前者縮小幅度大于后者，但沒有顯著性。指南概貌：亮點與不同ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818療效LDL-C目標(biāo)值更低——<70mg/dl或≥↓50%安全性小劑量起始，關(guān)注藥物相互作用個體化治療針對特殊人群的不同治療推薦2011年ESC/EAS血脂異常治療指南：

關(guān)注他汀的藥物相互作用—1已確定的大量與他汀相關(guān)的重要藥物相互作用可提高不良反應(yīng)的風(fēng)險除了普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀外，所有目前可獲得的他汀主要通過CYPs的介導(dǎo)在肝臟代謝在特殊人群中的藥物相互作用：老年患者：老年患者常存在共病，需接受多種藥物治療，而由此可影響藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。他汀的藥物相互作用是一個主要的安全問題，因為可潛在增加他汀相關(guān)的不良反應(yīng)，如不伴CK升高的肌痛、伴CK升高的肌病，以及伴CK明顯升高的罕見但嚴(yán)重的橫紋肌溶解ACS患者：對于使用高劑量他汀存在不良反應(yīng)風(fēng)險增加的患者(如與合用藥物具有潛在藥物相互作用)，應(yīng)考慮應(yīng)用較低劑量的他汀ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818最新安全通告：

限制辛伐他汀使用劑量以減小肌損害FDA提出限制辛伐他汀80mg的使用，因為這一劑量將增加肌肉損害的風(fēng)險：辛伐他汀80mg應(yīng)僅被用于那些已經(jīng)使用該劑量治療了12個月以上且沒有肌肉損害（肌?。┑幕颊咝练ニ?0mg不應(yīng)作為新患者的起始治療，包括那些已經(jīng)使用低劑量治療的患者FDA要求對辛伐他汀的說明書進行修改以增加新的禁忌證（不應(yīng)與某些藥物合用）以及當(dāng)辛伐他汀與某些藥物合用時的劑量限制。瑞舒伐他汀的吸收、代謝與排泄給藥其余部分通過尿液排出，尿中約5％為原形腎臟清除肝臟攝取組織吸收膽汁轉(zhuǎn)運循環(huán)口服5小時后血藥濃度達峰值約10%發(fā)生代謝90%劑量隨糞便原形排泄(包括吸收和未吸收的活性物質(zhì))絕對生物利用度：20%瑞舒伐他?。啥ǎ┊a(chǎn)品說明書多次給藥的第3天，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)FDA批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀說明書中明確指出：

瑞舒伐他汀的清除不經(jīng)過CYP4503A4代謝瑞舒伐他汀的清除不經(jīng)過CYP4503A4代謝無CYP4503A4引起的藥物相互作用CRESTOR?.PRESCRIBINGINFORMATION.Revised:June2010指南概貌：亮點與不同ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818療效LDL-C目標(biāo)值更低——<70mg/dl或≥↓50%安全性小劑量起始，關(guān)注藥物相互作用個體化治療針對不同心血管危險分層和特殊人群的不同治療推薦針對特殊人群的不同治療推薦ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂異常治療指南：

老年血脂異?；颊叩闹委熗扑]推薦推薦等級證據(jù)級別他汀治療推薦用以確診CVD的老年患者，與年輕的患者相似IB因為老年人常存在合并癥且藥代動力學(xué)有變化，因此推薦降脂藥物從低劑量開始，然后謹(jǐn)慎提高劑量以達到與年輕人相同的血脂目標(biāo)IC他汀治療可考慮用于無CVD的老年患者，尤其是在除了年齡外還存在至少1個其他心血管危險因素的患者IIbBZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818JUPITER老年亞組：老年人接受瑞舒伐他汀20mg治療顯著降低心血管疾病風(fēng)險年齡事件安慰劑組發(fā)生率(100患者-年)HR95%CIP值≥70歲1941.990.610.46-0.82<0.001<70歲1991.060.510.38-0.69<0.001隨訪時間（年）累積發(fā)生率≥70歲+安慰劑≥70歲+瑞舒伐他汀<70歲+安慰劑<70歲+瑞舒伐他汀GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.——JUPITER老年亞組分析瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥JUPITER老年亞組：老年人接受瑞舒伐他汀20mg治療不增加常見不良事件發(fā)生率GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.*每100人每年發(fā)病率;**非致死性心梗,非致死性卒中,血運重建,不穩(wěn)定性心絞痛,心血管死亡HR–風(fēng)險比;CI–可信區(qū)間被監(jiān)測的不良事件年齡不良事件發(fā)生率*HR95%CI瑞舒伐他汀組安慰劑組任何不良事件≥7010.9310.451.050.93-1.17<706.076.510.930.84-1.03肌無力僵硬或疼痛≥708.928.501.040.92-1.19<708.147.851.040.94-1.13腎功能異?！?03.64-1.39<702.512.281.100.94-1.29肝功能異常≥700.960.951.010.71-1.45<701.220.991.240.98-1.57糖尿病≥701.301.031.250.90-1.74<701.481.181.261.02-1.56瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥2011年ESC/EAS血脂異常治療指南：

中-重度CKD患者的藥物選擇和安全性藥物選擇：優(yōu)選主要經(jīng)肝臟途徑清除的藥物，通過CYP3A4代謝的他汀可因藥物相互作用導(dǎo)致不良效應(yīng)，因此需要特別謹(jǐn)慎。在腎衰患者（CKD5期，GFR<15mL/min/1.73m2）的血脂治療中，因為腎臟排泄受限，必須使用低劑量的他汀類藥物。使用n-3脂肪酸以降低TG是可選擇的治療方案。藥物安全性：在1-2期CKD患者中，中劑量的他汀總體耐受性良好，但晚期（3-5期）的CKD患者中，安全問題和劑量調(diào)整尤為重要，因為不良事件通常與劑量相關(guān)，并歸咎于藥物成分的血藥濃度增加。應(yīng)選擇腎臟排泄盡可能少的藥物。ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818在慢性腎臟病患者中，

瑞舒伐他汀的降脂和腎保護效應(yīng)的療效分析目的：評估在慢性腎臟病患者中瑞舒伐他汀治療對血脂水平、白蛋白尿和腎功能的影響研究設(shè)計：一項前瞻性、開放標(biāo)簽的臨床試驗納入了91例入組前6個月內(nèi)無他汀治療的患者：CKD1-3期：eGFRof≥30mL/min/1.73m2LDL-C≥120mg/dL尿白蛋白/肌酐比值≥30mg/g血壓<140/90mmHg，入組前至少接受RAS阻斷劑治療8周瑞舒伐他汀起始劑量2.5mg/d，4周后LDL-C未達標(biāo)(<100mg/dL)則提高劑量至10mg/dAbeM,etal.EndocrJ.2011Jun14瑞舒伐他汀顯著改善CKD患者的血脂譜，

并降低hs-CRP水平參數(shù)基線終點P值TC(mg/dL)224±3167±3<0.0001LDL-C(mg/dL)138±383±2<0.0001HDL-C(mg/dL)49±152±10.0003non-HDL-C(mg/dL)173±3114±3<0.0001LDL-C/HDL-Cratio2.9±0.11.6±0.1<0.0001TG(mg/dL)170±9135±8<0.0001hs-CRP(mg/L)1.7±0.20.7±0.1<0.0001MDA-LDL(U/L)150±690±3<0.0001AbeM,etal.EndocrJ.2011Jun14瑞舒伐他汀不影響CKD患者腎功能，甚至降低尿白蛋白/肌酐比值A(chǔ)beM,etal.EndocrJ.2011Jun14JUPITER伴中度CKD亞組分析目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一級預(yù)防心血管疾病的療效設(shè)計：納入JUPITER研究中3267例基線時eGFR<60ml/min/1.73m2的受試者與14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受試者比較受試者均伴高敏性C反應(yīng)蛋白升高(≥2mg/L)，LDL-C<130mg/dL平均隨訪1.9年（最大隨訪5年）RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥JUPITER伴中度CKD亞組：伴中度CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治療顯著降低心血管疾病風(fēng)險eGFR瑞舒伐他汀組*安慰劑組*HR95%CIP值<601.081.950.550.38-0.820.002≥600.691.210.570.45-0.72<0.001RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.隨訪時間（年）累積發(fā)生率CKD安慰劑CKD瑞舒伐他汀無CKD安慰劑無CKD瑞舒伐他汀*100人-年0.000.050.100.1501234——JUPITER伴中度CKD亞組分析瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥JUPITER伴中度CKD亞組：

瑞舒伐他汀20mg治療對eGFR無不良影響RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-73.目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一級預(yù)防心血管疾病的療效設(shè)計：納入3267例基線時eGFR<60ml/min/1.73m2的受試者與14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受試者比較，平均隨訪1.9年（最大隨訪5年）JUPITER伴中度CKD亞組：伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治療不增加常見不良事件發(fā)生率RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.被監(jiān)測的不良事件eGFR<60ml/min/1.73m2eGFR≥60ml/min/1.73m2瑞舒伐他汀安慰劑P值瑞舒伐他汀安慰劑P值任何不良事件315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75肌無力僵硬或疼痛292(8.75)303(9.24)0.521,129(8.32)1,072(7.78)0.15肌病2(0.05)4(0.11)0.398(0.05)5(0.03)0.4橫紋肌溶解

1(0.03)*0(0.0)—0(0.0)0(0.0)—新診斷的癌癥79(2.10)76(2.05)0.87219(1.44)238(1.56)0.41因癌癥死亡387(12.1)403(12.8)0.481,365(10.2)1,308(9.64)0.14胃腸道功能異常146(4.02)141(3.90)0.79388(2.59)339(2.25)0.05腎功能異常76(2.04)61(1.64)0.21182(1.20)214(1.41)0.11出血33(0.86)35(0.93)0.76183(1.20)151(0.98)0.07肝功能異常315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75*試驗完成后發(fā)生瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥針對特殊人群的不同治療推薦ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂異常治療指南：

卒中一級預(yù)防和二級預(yù)防中的降脂藥物推薦推薦推薦等級證據(jù)級別在總體高?；颊咧校扑]他汀治療以達到確認(rèn)的治療目標(biāo)IA在伴有其他心血管疾病癥狀的患者中，推薦他汀治療IA在有非心因性缺血性卒中史或有短暫性腦缺血發(fā)作的患者中，推薦他汀治療IAZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818JUPITER卒中亞組分析目的：分析他汀治療是否可降低伴高敏性C反應(yīng)蛋白升高但膽固醇水平較低人群的卒中發(fā)生率設(shè)計：納入了17802例受試者隨機接受瑞舒伐他汀20mg/d或安慰劑治療隨訪受試者的首次卒中發(fā)生平均隨訪1.9年（最大隨訪5年）EverettBM,etal.

Circulation.2010;121(1):143-50.瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥JUPITER卒中亞組研究：

瑞舒伐他汀20mg顯著降低所有卒中風(fēng)險EverettBM,etal.

Circulation.2010;121:143-150.注：瑞舒伐他汀尚未在中國獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥瑞舒伐他汀尚未在中國獲得卒中的適應(yīng)癥48%P=0.002所有卒中的發(fā)生率累計發(fā)生率0.0250.0200.0150.0100.0050.00001234隨訪時間（年）安慰劑組(n=9801)瑞舒伐他汀組(n=9801)JUPITER卒中亞組研究：

瑞舒伐他汀20mg顯著降低缺血性卒中風(fēng)險EverettBM,etal.

Circulation.2010;121:143-150.注：瑞舒伐他汀尚未在中國獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥瑞舒伐他汀尚未在中國獲得卒中的適應(yīng)癥51%P=0.004缺血性卒中的發(fā)生率累計發(fā)生率0.0250.0200.0150.0100.0050.00001234隨訪時間（年）安慰劑組(n=9801)瑞舒伐他汀組(n=9801)JUPITER卒中亞組研究：瑞舒伐他汀20mg降低缺血性卒中同時不增加出血性卒中的風(fēng)險EverettBM,etal.

Circulation.2010;121:143-150.注：瑞舒伐他汀尚未在中國獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥瑞舒伐他汀尚未在中國獲得卒中的適應(yīng)癥針對特殊人群的不同治療推薦ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂異常治療指南：

在ACS和PCI患者中降脂藥物的推薦伴有急性冠脈綜合征（ACS）的患者推薦在ACS住院的頭1-4天期間開始高劑量他汀治療對于使用高劑量他汀存在不良反應(yīng)風(fēng)險增加的患者(如老年人、肝損傷、腎損傷或與合用藥物具有潛在藥物相互作用)，應(yīng)考慮應(yīng)用較低劑量的他汀在ACS后4-6周重新評估血脂，以確定血脂是否達標(biāo)和相關(guān)的安全性問題，而他汀的劑量也相應(yīng)地進行調(diào)整接受經(jīng)皮冠脈介入（PCI）的患者在即將PCI前應(yīng)考慮使用高劑量他汀強化治療作為常規(guī)治療，即使患者之前已接受了長期的他汀治療(推薦等級IIbB)ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818韓國研究設(shè)計

(大劑量瑞舒伐他汀在ACS患者PCI術(shù)前序貫治療的優(yōu)勢)YunKH,etal.IntJCardiol2009;137:246-51進行PCI手術(shù)的之前無他汀治療的ACS患者終點：12個月隨訪:天數(shù):RPCI術(shù)前瑞舒伐他汀40mg+PCI術(shù)后瑞舒伐他汀10mg/dN=225PCI術(shù)前無他汀治療+PCI術(shù)后瑞舒伐他汀10mg/dN=220PCI30天主要心血管事件血脂CRP耐受性血脂CRP主要心血管事件血脂CRP耐受性30天研究的主要終點：30天內(nèi)出現(xiàn)的圍手術(shù)期心梗12個月研究的主要終點：在12個月期間出現(xiàn)的MACEs(心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血驅(qū)動的血管重建)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊韓國研究12個月研究結(jié)果: