業(yè)務(wù)學習系列泌乳素瘤神經(jīng)外科課件

科室業(yè)務(wù)學習系列之一

垂體泌乳素腺瘤的診治

2023/2/7泌乳素腺瘤的發(fā)生率以微腺瘤為主，人群中發(fā)生率在10%~20%；占所有分泌性垂體瘤中的近60%；占所有垂體瘤中的28%.泌乳素的介紹:LOGO?1928年在牛垂體前葉中發(fā)現(xiàn)泌乳素，1970年從人垂體腺中分離出人泌乳素，1971年Friesen采用放射免疫法檢測出人血中的泌乳素；?人泌乳素（PRL）基因位于第6號染色體，PRL、GH和絨毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的堿基序列高度同源；?人類PRL蛋白由199個氨基酸，相對分子量23-24KD。?PRL正常值為6-24ug/L。PRL的生理功能1、對乳腺和泌乳的作用促進青春期女性的乳腺發(fā)育和生長；啟動、促進和維持泌乳，增加乳蛋白的合成；在腎上腺皮質(zhì)激素的共同作用下，促進妊娠末期乳腺腺泡的發(fā)育；促進淋巴細胞進入乳腺，向乳汁中釋放免疫球蛋白。2023/2/72.對卵巢的作用：維持黃體的LH受體數(shù)目，與LH共同促進黃體細胞生長，分泌孕激素；高PRL→DA↑→GnRH↓→LH↓→抑制卵巢功能；高PRL→卵巢合成孕激素及雌激素↓→卵巢發(fā)育及排卵障礙→月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)。2023/2/73.與滲透壓調(diào)節(jié)有關(guān)：PRL與羊水量和滲透壓維持有關(guān)；腎衰竭病人常有高泌乳素血癥；4.免疫調(diào)節(jié)：PRL及GH可以調(diào)控胸腺的免疫細胞功能，人的B和T細胞上有PRL受體；妊娠期和哺乳期的高PRL血癥有免疫抑制作用。2023/2/7PRL不同時期生理性變化妊娠期：雌激素水平↑→垂體PRL細胞增殖→垂體增大、PRL分泌增多；妊娠末期可上升10倍。產(chǎn)后：不哺乳：產(chǎn)后4周血清PRL水平降至正常；哺乳：乳頭吸吮可觸發(fā)垂體PRL快速釋放，產(chǎn)后4～6周內(nèi)授乳婦女基礎(chǔ)血清PRL水平持續(xù)升高。應(yīng)激：

應(yīng)激可以使PRL水平升高數(shù)倍，通常持續(xù)時間不到1小時。PRL分泌激素調(diào)節(jié)PRL：負反饋調(diào)節(jié)（下丘腦PRL受體→促進DA釋放）GnRH：促進PRL分泌（通過LH）雌激素：促進垂體PRL合成與釋放（抑制PIF）孕激素：促進PRL分泌（通過GnRH）甲狀腺激素：抑制PRL分泌（垂體）糖皮質(zhì)激素：抑制PRL合成（干擾蛋白合成）PRL增高的原因-生理性?日?；顒樱后w力運動、精神創(chuàng)傷、低血糖、夜間、睡眠、進食、應(yīng)激、性交；?各種生理現(xiàn)象：卵泡晚期和黃體期、妊娠、哺乳、產(chǎn)褥期、乳頭受到刺激、新生兒期；?特點：升高幅度不會太大，持續(xù)時間不會太長，也不會引起有關(guān)病理癥狀。高PRL血癥原因-藥物性作用機制：拮抗下丘腦PIF（DA）、增強PRF、直接影響PRL細胞，PRL水平多<100μg/L藥物種類：雌激素或口服避孕藥物多巴胺受體拮抗劑：氯丙嗪、奮乃靜、滅吐靈、氟哌啶醇等抗高血壓藥物：利血平、維拉帕米、ACEI等H2受體拮抗劑：西咪替丁、雷尼替丁等中草藥：六味位地黃丸等其他：異煙肼，達那唑等高PRL血癥原因-病理性慢性系統(tǒng)疾病慢性腎功能衰竭肝硬化、肝性腦病風濕病神經(jīng)源性疾病乳腺、胸壁損傷，帶狀皰疹軀體精神應(yīng)激特發(fā)性高PRL血癥垂體泌乳素瘤的臨床表現(xiàn)：1.高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)：1）性腺功能減退：

可因發(fā)病年齡、性別、持續(xù)時間及催乳素增高程度的不同而有所差異；80%以上月經(jīng)紊亂及不育；低雌激素狀態(tài)：生殖器萎縮、性欲低下、皮膚干澀、毛發(fā)晦暗、骨質(zhì)疏松等；多毛：超過40%。2）泌乳：女性發(fā)生率在30-80%；3）體重增加：

臨床表現(xiàn)3.多激素混合腺瘤或多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病癥狀

肢端肥大癥甲狀腺功能亢進癥庫欣綜合征等

還可是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病（MEN-1）的表現(xiàn)之一，注意有無其他內(nèi)分泌腺體功能異常的表現(xiàn)，如甲狀旁腺功能亢進癥。

臨床表現(xiàn)4.垂體卒中：

一般多見于大腺瘤。

急性者可有劇烈頭痛，伴有惡心、嘔吐，嚴重者出現(xiàn)視神經(jīng)障礙、眼瞼下垂等，甚至昏迷。

診斷及鑒別診斷

典型臨床表現(xiàn)結(jié)合高催乳素血癥的實驗室檢查與鞍區(qū)影像學檢查，可作出催乳素腺瘤診斷。

１.高催乳素血癥：

測催乳素的要求是：正常進食早餐（種類為碳水化合物，避免攝入蛋白質(zhì)和脂肪類食物），于上午１０：３０～１１：００休息０.５ｈ后靜脈穿刺取血。

如果血清催乳素＞１００～２００μｇ／Ｌ，并排除其他特殊原因引起的高催乳素血癥，則支持催乳素腺瘤的診斷，如血清催乳素＜１００μｇ／Ｌ，須結(jié)合具體情況謹慎診。二、診斷及鑒別診斷1.生理性高催乳素血癥：

主要見于妊娠、哺乳及應(yīng)激狀態(tài)下。

生理性因素刺激的PRL升高一般不超過100ug/L。二、診斷及鑒別診斷2.藥物性高催乳素血癥：

如多巴胺受體拮抗劑、含雌激素的口服避孕藥、某些降壓藥、阿片制劑及H2受體阻滯劑。

其中氯丙嗪、胃復安作用最強。二、診斷及鑒別診斷3.病理性高泌乳素血癥

影響多巴胺生成或阻斷垂體門脈系統(tǒng)致多巴胺不能到達垂體：其下他丘腦-垂體腫瘤、浸潤性或炎癥性疾病、結(jié)節(jié)病、肉芽腫及外傷、放射性損傷等；PRL釋放因子增多：原發(fā)性甲減、慢性腎功能衰竭、肝硬化垂體泌乳素瘤的治療

藥物高泌乳素血癥手術(shù)（泌乳素腺瘤）放療治療原則治療目標：控制高PRL血癥、恢復女性正常月經(jīng)和排卵功能、減少乳汁分泌及改善其他癥狀。是否需要治療：垂體PRL大腺瘤及伴有閉經(jīng)、泌乳、不孕不育、頭痛、骨質(zhì)疏松等表現(xiàn)的微腺瘤都需要治療；僅有血PRL水平增高、而無以上表現(xiàn)，可隨診觀察。治療方案選擇：垂體腺瘤不論是微腺瘤還是大腺瘤，可首選多巴胺激動劑治療；對于藥物療效欠佳，不能耐受藥物不良反應(yīng)及拒絕接受藥物治療的患者可以選擇手術(shù)治療。治療

–藥物藥物選擇：多巴胺受體激動劑：主要為溴隱亭及卡麥角林。高泌乳素血癥卵巢功能抑制所致不孕泌乳影響社交活動Ⅱ度閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松泌乳素腫瘤微腺瘤→↓PRL85-90%，使排卵恢復（不孕癥）大腺瘤→抑制腫瘤生長49%為多巴胺受體激動劑：對功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經(jīng)恢復副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效溴隱亭從1.25mg/日開始，4天后增至2.5mg/日，7-14日后遞增到需要的治療劑量（大多數(shù)7.5mg/日已顯效）常用劑量為每天2.5mg~15mg，分2~3次服用達到療效后可分次減量到維持量（通常每天1.25mg~2.5mg）在初始治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復后，原劑量可維持3~6個月不變微腺瘤患者即可開始減量大腺瘤患者此時復查MRI，確認PRL腫瘤已明顯縮?。ㄍǔＤ[瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開始減量減量應(yīng)緩慢分次（2個月左右一次）進行，通常每次1.25mg用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量每年隨診至少2次血PRL以確認血PRL正常溴隱亭的用法大量的文獻報道都認為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問題文獻不多溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細胞，需長期維持小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥若停藥后血PRL水平又升高，仍需長期用藥微腺瘤有效率：60-80%；大腺瘤有效率：50-70%。溴隱亭用法常見有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當劑量大于每日7.5mg時，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁溴隱亭副作用治療

–藥物卡麥角林：多巴胺D2受體激動劑，更有效，有效率75—95%，逐漸取代溴隱亭，首選用藥。

成人：0.25mg-0.5mg/w，每周2次，每月增加0.25mg-0.5mg直至PRL正常，總量0.5-3mg/w。

很少需要每周3mg的劑量。喹高利特（多巴胺D2受體激動劑）更有效，副作用更少，在歐洲及加拿大使用。新藥——克瑞帕克羅米酚（clomiphene）用于經(jīng)溴隱停治療后，雖PRL已經(jīng)下降，雌激素正常，但仍無排卵希望的生育患者促性腺激素用于手術(shù)或放療所致垂體功能低減。其他藥物治療

–藥物關(guān)于停藥：

微腺瘤者，如果PRL正常，瘤體消失、月經(jīng)恢復，在維持1年或數(shù)年后可謹慎停藥；

大腺瘤者，主張終身服藥。當PRL水平保持正常至少2年，腫瘤體積縮小超過50%，才考慮DA逐漸減量。關(guān)于耐藥：溴隱亭：≥15mg/天，卡麥角林≥3.5mg/周，≥3個月，視為耐藥，予以其他藥物。治療

–外科外科治療目的：1）迅速緩解內(nèi)分泌異常，血催乳素降至正常范圍；2）保留正常垂體功能；3）盡可能減少腫瘤復發(fā)；4）腦脊液漏修補術(shù)。

治療

–外科手術(shù)適應(yīng)癥：1）垂體微腺瘤經(jīng)藥物治療3-6個月無效或效果欠佳者；2）藥物治療反應(yīng)較大不能耐受者；3）巨大垂體腺瘤伴有明顯視路壓迫、藥物治療無法控制血催乳素及縮小腫瘤體積；或經(jīng)藥物治療3-12月后，血催乳素水平降至正常，但腫瘤體積仍沒有變化，需考慮垂體無功能腺瘤的可能；治療

–外科4）侵襲性垂體腺瘤伴腦脊液鼻漏，或藥物治療后出現(xiàn)腦脊液鼻漏者；5）帶瘤生存的心理承受能力不足或拒絕長期服用藥物治療者；6）藥物治療或其他原因引致垂體瘤卒中，表現(xiàn)為劇烈頭痛和急劇視力減退者；7）垂體大腺瘤伴囊變，藥物治療通常無法縮小腫瘤體積；8）經(jīng)驗豐富的數(shù)著認為有較高手術(shù)全切除預期，且充分考慮到患者手術(shù)的意愿。治療

–外科方法：經(jīng)額手術(shù)及經(jīng)蝶手術(shù)療效：與術(shù)者經(jīng)驗、腫瘤大小、侵襲程度及病程有關(guān)。

微腺瘤60-90%PRL可達到正常；

大腺瘤50%PRL可達到正常；

巨大侵襲性垂體瘤幾乎為零

術(shù)后PRL水平降至10ug/L之下，術(shù)后5年未見復發(fā)。治療

–放療適應(yīng)癥：臨床一般不推薦

僅作為藥物無效、不耐受，手術(shù)后殘留、復發(fā)，或一些侵襲性、惡性催乳素腺瘤患者的選擇。治療

–放療

包括外照射放療（EBRTexternalbeamradiotherapy），立體定向放射外科（stereotacticradiosurgery）治療

–放療

療效評價：

單純控制腫瘤生長可達到89%-100%；高泌乳素水平正?；瘍H約30%；