2023人工智能在胰腺癌中的應用及展望(全文)

2023人工智能在胰腺癌中的應用及展望（全文）摘要胰腺癌是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，缺乏典型的早期癥狀，且具有高度侵襲性。多數(shù)胰腺癌患者就診時已無根治性手術切除的機會，總體預后極差。近年來，人工智能在醫(yī)學領域的應用迅速發(fā)展，機器學習和深度學習是其中運用最廣泛的人工智能方法?；谌斯ぶ悄芗夹g建立的各種模型被運用到胰腺癌患者的早期篩查、診斷、治療、預后預測等方面。三維可視化和增強現(xiàn)實導航技術在胰腺癌手術中亦得到了發(fā)展和運用。本文就人工智能技術在胰腺癌中的應用現(xiàn)狀進行簡要總結(jié)，并對其應用前景進行展望。胰腺癌是一種常見的消化系統(tǒng)腫瘤，具有早期癥狀不典型、侵襲性強、術后易轉(zhuǎn)移復發(fā)等特點。據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)統(tǒng)計，胰腺癌的發(fā)病率居36種常見惡性腫瘤的第14位，死亡率則居第7位［1］。另一項統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，美國2021年新增胰腺癌確診病例60430例，死亡病例48220例［2］。2030年，胰腺癌或?qū)⒊蔀槊绹┌Y相關死亡的第二大原因［3］。目前診斷胰腺癌主要依靠CT、MRI等影像學檢查，必要時可通過PET-CT檢查綜合判斷。超聲內(nèi)鏡（endoscopicultrasonography，EUS）和EUS引導下細針穿刺活檢對胰腺癌的診斷和分期判斷有重要幫助，但其診斷準確率受技術條件等多種因素影響。目前，胰腺癌的治療手段仍以根治性手術為主［4］，新輔助治療逐漸成為研究熱點［5］，但目前尚無標準化方案對胰腺癌新輔助治療效果進行評估。在預后方面，胰腺癌切除術后仍有較高的腫瘤復發(fā)風險，目前僅依靠定時隨訪來篩查?！叭斯ぶ悄堋钡母拍钍状纬霈F(xiàn)于1956年，即用機器來模仿人類學習及其他方面的能力。機器學習是實現(xiàn)人工智能的一種方法，算法有決策樹、隨機森林、人工神經(jīng)網(wǎng)絡、支持向量機、邏輯回歸、貝葉斯、K-近鄰算法等，深度學習隸屬于其中的人工神經(jīng)網(wǎng)絡［6］。深度學習算法，特別是其中的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡，對于圖像的處理能力極為突出［6］。基于深度學習的分析可高精度、自動、客觀地識別圖像的特征值，基于輸入的數(shù)據(jù)，在統(tǒng)一的標準下完成決策過程［7］。另外，人工智能通過綜合分析各項特征值與所需結(jié)果之間的統(tǒng)計學關系，能找出與結(jié)果相關的潛在影響因素。人工智能影像組學可實現(xiàn)胰腺癌的精確診斷，深度學習可建立胰腺癌早期高危人群風險預測模型和胰腺癌術后復發(fā)風險預測模型，實現(xiàn)早期篩查胰腺癌并輔助胰腺癌術后并發(fā)癥的管理等。一、人工智能輔助胰腺癌早期篩查及風險預測人工智能可將胰腺癌相關的癌前病變、人群基礎健康數(shù)據(jù)、各類生物學標志物等作為基礎數(shù)據(jù)，建立風險預測模型，對胰腺癌的發(fā)病風險進行預測，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductalpapillarymucinousneoplasm，IPMN）是胰腺癌的癌前病變［8］。Kuwahara等［9］研究了病理學檢查結(jié)果證實為IPMN的患者資料，共收集3970幅EUS圖像，并將其作為深度學習算法的輸入項，定義并計AI值（0~1的連續(xù)變量）和AI惡性概率（每例患者所有圖像AI值的平均值）。結(jié)果顯示，惡性IPMN的平均AI值高于良性IPMN（0.808比0.104，P<0.01）。此模型通過AI惡性概率預測IPMN轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤的受試者工作特征曲線的曲線下面積（areaundercurve，AUC）為0.98，AI診斷準確率的靈敏度、特異度和準確率分別為95.7%、92.6%和94.0%，高于醫(yī)師的診斷準確率（56.0%）。電子健康記錄可提供一個人在一段連續(xù)的時間軸中累積的衛(wèi)生保健數(shù)據(jù)，研究者可通過此特性建立預測模型。Sharma等［10］、Hsieh等［11］Baecker等［12］分別開發(fā)了可識別糖尿病患者中胰腺癌高風險人群的預測模型，3個模型具有不同的預測性能。Sharma等［10］基于美國明尼蘇達州的新發(fā)糖尿病患者資料建立的模型，納入了與胰腺癌相關性最強的3個因素——糖尿病發(fā)病時的年齡、體重和血糖的變化值，并對其進行了評分，以此模型來預測新發(fā)糖尿病患者3年內(nèi)是否會發(fā)生胰腺癌，評分3分的患者診斷為胰腺癌的靈敏度和特異度均為80%（AUC為0.87）；且評分為3分患者的胰腺癌患病率是新發(fā)糖尿病患者的4.4倍。Hsieh等［11］基于我國臺灣地區(qū)健康資料庫的資料分別使用了Logistic回歸和人工神經(jīng)網(wǎng)絡兩種方法在2型糖尿病患者中建立預測模型，采用的變量包括年齡、糖尿病藥物使用情況、基礎疾病等胰腺癌相關危險因素，結(jié)果顯示，Logistic回歸模型的預測效能更好（AUC為0.727和0.605）。Blyuss等［13］開發(fā)了一種基于尿液標志物的胰腺癌患者風險評分（PancRisk），選擇有3種尿液標志物（LYVE1、REG1B、TFF1）測量信息的199例胰腺導管腺癌患者和180名健康者，采用各種機器學習算法對兩組資料進行分析比較后，利用Logistic回歸建立模型（AUC為0.94），與已知的腫瘤標志物CA19-9聯(lián)合使用，診斷的特異度和靈敏度均達到了96%。二、人工智能輔助診斷胰腺癌根據(jù)《中國胰腺癌診治指南（2021）》［14］的推薦意見，胰腺癌的診斷手段主要包括臨床表現(xiàn)、高危因素、血清腫瘤標志物、影像學技術、EUS等。影像學檢查是臨床診斷胰腺癌的最主要方法，常用的影像學檢查方法有增強CT及增強MRI［14］。浙江大學的一項研究使用了319例患者的腹部增強CT圖像作為訓練數(shù)據(jù)集，訓練出一種深度學習模型，可根據(jù)原始腹部CT圖像提出胰腺腫瘤診斷建議，無需對圖像預先進行加工處理，AUC為0.871，F(xiàn)1評分為88.5%；在深度學習模型中，所有腫瘤類型的平均診斷準確率為82.7%，鑒別診斷IPMN和胰腺導管腺癌的準確率分別達到100%和87.6%［15］。Ma等［16］篩選了222例病理學檢查確診為胰腺癌的患者及190例胰腺正常者，利用7245張CT圖像訓練得到一個卷積神經(jīng)網(wǎng)絡模型，并劃分為二分類（是否有胰腺癌）和三分類（無癌癥、胰體尾部腫瘤、胰頭頸部腫瘤）。二分類模型診斷平掃圖像的準確率為95.47%，靈敏度為91.58%，特異度為98.27%，與放射科醫(yī)師的準確率無明顯差異；而三分類模型則利用動脈期圖像對胰頭頸部腫瘤的診斷靈敏度較高。EUS是診斷胰腺腫瘤和慢性胰腺炎等胰腺疾病的重要工具［14］，而人工智能的應用可提高EUS圖像的診斷效能。由于自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）與胰腺導管腺癌的超聲圖像非常相似，Marya等［17］建立了一種基于EUS的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡模型，訓練后可用于區(qū)分AIP、胰腺導管腺癌、慢性胰腺炎和正常胰腺。數(shù)據(jù)包括患者EUS檢查的靜態(tài)圖像和視頻。此模型對于AIP和胰腺導管腺癌的鑒別靈敏度為90%，特異度為93%；區(qū)分AIP和正常胰腺的靈敏度為99%，特異度為98%；鑒別AIP和慢性胰腺炎的靈敏度為94%，特異度為71%。Ozkan等［18］則在EUS圖像訓練完成的人工神經(jīng)網(wǎng)絡中加入年齡的分組，對其進行分層分析，分為3個年齡組（<40歲、40~60歲、>60歲），得到的分類準確率分別為92%、88.5%、91.7%，靈敏度分別為87.5%、85.7%、93.3%，特異度分別為94.1%、91.7%、88.9%；而未分組的模型得到的診斷效能略低（準確率87.5%、靈敏度83.3%、特異度93.3%）。此外，在組織病理學切片和腫瘤生物學標志物等層面，人工智能方面的相關研究亦有一定的進展。如在特異性腫瘤標志物的篩選中，可通過人工智能進行無監(jiān)督學習，進而篩選與胰腺癌具有相關性的潛在標志物［19］。而建立可精準識別并自動分割胰腺腫瘤的模型更是今后醫(yī)學研究的一個發(fā)展方向。三、人工智能在胰腺癌手術治療中的運用目前胰腺癌的治愈方式仍以根治性切除術為主，近十年來隨著手術技術的提高，胰腺癌手術患者的圍手術期病死率從7.9%降至2.3%［20］。僅15%~20%的胰腺癌患者符合首次可切除的條件［21］，而新輔助治療的發(fā)展和運用，有望讓更多的患者接受根治性切除手術，從而獲得更好的預后。人工智能在新輔助治療中的應用也取得了較多進展。Janssen等［22］通過對新輔助化療后的手術切除標本進行組織學檢查，以評估新輔助治療的效果。他們對64例胰腺癌患者的HE染色切片進行數(shù)字化處理，并手工勾畫出3個類別（腫瘤、正常導管和殘留上皮），由此訓練模型分割腫瘤（F1平均得分為0.86）。而Nasief等［23］則對新輔助治療前后的增CT圖像進行對比，利用機器學習識別并提取與治療反應相關的圖像特征，建立了預測模型（AUC為0.94）。上述兩項研究結(jié)果證實了利用人工智能評估胰腺癌的新輔助治療結(jié)果的可行性，通過客觀評估新輔助治療反應，可指導新輔助治療方案的選擇，最終更好地服務于手術治療。另外，已有研究者利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡，在無內(nèi)部標記物的情況下對胰腺腫瘤進行定位甚至實時追蹤［24］；或是自動分割危及器官的輪廓［25］，從而引導放療；還有利用深度學習制定胰腺癌立體定向放療的治療規(guī)劃［26］，對其劑量分布進行預測。三維重建和三維可視化是人工智能在手術中的另一個應用［27］。Fang等［28］報告了三維重建對胰腺癌可切除性評估的一項研究，其準確率、靈敏度、特異度均為100%。我團隊在2019年與其合作，在胰頭癌胰腺全系膜切除術前，采用三維可視化技術觀察胰頭腫瘤的位置、大小、與周圍器官的毗鄰關系，優(yōu)化手術方案后，有效地減少了手術時間、術中出血量及患者術后恢復時間［29］。Miyamoto等［30］在術前通過三維重建確定主胰管的大小和位置，以選擇最佳的吻合技術。增強現(xiàn)實導航技術更是將三維虛擬圖像和術中實時情況相結(jié)合，形成一種安全可靠的手術導航技術。Okamoto等［31］報告了5例接受增強現(xiàn)實導航手術行胰腺切除術的患者并對其進行了評估，各器官在表面渲染圖像中的位置與實際器官的位置基本吻合。Volonté等［32］將增強現(xiàn)實導航技術運用于腹腔鏡胰腺遠端切除術，將胰尾部的結(jié)節(jié)投射到患者身上，有助于醫(yī)師的解剖和定位。項楠等［33］在腹腔鏡胰十二指腸切除術過程中運用此技術將腹腔動脈血管三維模型投影至手術區(qū)域，顯示了胰腺、門靜脈、腸系膜上靜脈模型融合圖像；隨后通過導航定位了胰腺背部的腸系膜上靜脈，以指導術中操作。Tang等［34］更是使用智能手機上的增強現(xiàn)實軟件將重建的三維圖像疊加到手機顯示屏上的手術區(qū)域，為術者識別胰頭癌侵犯邊界及切除相關血管時提供了間歇性導航幫助，使所有的手術患者獲得了R0切除。四、人工智能輔助胰腺癌患者手術并發(fā)癥預測和管理胰腺癌術后的常見并發(fā)癥包括術后胰瘺、膽瘺、術后出血、腹腔感染、胃排空延遲等［35］。胰瘺是其中最常見的并發(fā)癥，嚴重時會導致腹腔感染和大出血，危及患者的生命。目前較為公認的胰瘺風險評分僅根據(jù)4種危險因素（胰腺質(zhì)地、病理學結(jié)果、胰管直徑、術中出血量）進行簡略的危險級別評估［36］，存在較大局限性。韓國有學者通過對2007—2016年接受胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）的1769例患者的資料進行分析，開發(fā)了一種術后胰瘺風險預測平臺［37］。該平臺在人工智能驅(qū)動的隨機森林和神經(jīng)網(wǎng)絡算法中，選擇了38個變量進行分析。利用神經(jīng)網(wǎng)絡結(jié)合遞歸特征消除法的最大AUC為0.74。最終篩選出術后胰瘺的16種危險因素：胰管直徑、體重指數(shù)、術前血清白蛋白、脂肪酶水平、術中輸液量、年齡、血小板計數(shù)、胰腺腫瘤位置、聯(lián)合靜脈切除、合并胰腺炎、新輔助放療、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會評分、性別、胰腺柔軟質(zhì)地、潛在心臟病和術前是否內(nèi)鏡膽道減壓。此平臺可用于選擇需要特別強化治療的患者，并在術前建立針對性的治療策略。Skawran等［38］則通過建立基于MRI影像組學的梯度增強樹模型來預測PD術后的胰瘺，AUC為0.90。Zhang等［39］采用支持向量機模型，對1242例胰腺導管腺癌患者的120個臨床特征進行分析建模，隨后建立了術后是否進ICU的預測模型，AUC為0.8；進一步分析發(fā)現(xiàn)，膽紅素、CA19-9和術前白蛋白是患者術后出血的相關因素。五、人工智能預測胰腺癌患者預后胰腺癌患者的生存期與復發(fā)密切相關，因此，有必要明確影響其復發(fā)的相關因素。Lee等［40］利用多中心注冊數(shù)據(jù)分析胰腺癌術后復發(fā)概率及其主要預后因素，應用隨機森林和Cox比例風險模型預測4846例患者的無病生存，根據(jù)變量的重要程度，選擇腫瘤大小、腫瘤分級、TNM分期、T分期和淋巴血管侵犯作為術后無病生存的主要預后因素，Cox模型的C-index均值（0.7738）高于隨機森林（0.6805）。Tong等［41］收集221例無手術切除機會的胰腺癌患者資料，錄入32個臨床參數(shù)，分別基于3個、7個和32個基本特征建立了3個人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型，預測患者8個月的生存率，并將其的AUC與Logistic回歸模型進行比較；3個人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型均有較好的表現(xiàn)，其AUC高于對應的Logistic回歸模型（0.811比0.680、0.844比0.722、0.921比0.849，P值均<0.05）。六、總結(jié)與展望目前人工智能技術在胰腺癌的早期篩查、診斷、手術和預后中均展現(xiàn)出巨大的應用潛力，但亦存在局限性。第一，多數(shù)深度學習應用模型被認為是一個“黑盒”，模型做出預測的過程尚不清楚。第二，目前很多模型建立在單中心