2023人工智能在胰腺癌中的應(yīng)用及展望(全文)

2023人工智能在胰腺癌中的應(yīng)用及展望（全文）摘要胰腺癌是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，缺乏典型的早期癥狀，且具有高度侵襲性。多數(shù)胰腺癌患者就診時(shí)已無(wú)根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，總體預(yù)后極差。近年來(lái)，人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用迅速發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)是其中運(yùn)用最廣泛的人工智能方法?；谌斯ぶ悄芗夹g(shù)建立的各種模型被運(yùn)用到胰腺癌患者的早期篩查、診斷、治療、預(yù)后預(yù)測(cè)等方面。三維可視化和增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)導(dǎo)航技術(shù)在胰腺癌手術(shù)中亦得到了發(fā)展和運(yùn)用。本文就人工智能技術(shù)在胰腺癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)，并對(duì)其應(yīng)用前景進(jìn)行展望。胰腺癌是一種常見的消化系統(tǒng)腫瘤，具有早期癥狀不典型、侵襲性強(qiáng)、術(shù)后易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，胰腺癌的發(fā)病率居36種常見惡性腫瘤的第14位，死亡率則居第7位［1］。另一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，美國(guó)2021年新增胰腺癌確診病例60430例，死亡病例48220例［2］。2030年，胰腺癌或?qū)⒊蔀槊绹?guó)癌癥相關(guān)死亡的第二大原因［3］。目前診斷胰腺癌主要依靠CT、MRI等影像學(xué)檢查，必要時(shí)可通過(guò)PET-CT檢查綜合判斷。超聲內(nèi)鏡（endoscopicultrasonography，EUS）和EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢對(duì)胰腺癌的診斷和分期判斷有重要幫助，但其診斷準(zhǔn)確率受技術(shù)條件等多種因素影響。目前，胰腺癌的治療手段仍以根治性手術(shù)為主［4］，新輔助治療逐漸成為研究熱點(diǎn)［5］，但目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化方案對(duì)胰腺癌新輔助治療效果進(jìn)行評(píng)估。在預(yù)后方面，胰腺癌切除術(shù)后仍有較高的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前僅依靠定時(shí)隨訪來(lái)篩查?！叭斯ぶ悄堋钡母拍钍状纬霈F(xiàn)于1956年，即用機(jī)器來(lái)模仿人類學(xué)習(xí)及其他方面的能力。機(jī)器學(xué)習(xí)是實(shí)現(xiàn)人工智能的一種方法，算法有決策樹、隨機(jī)森林、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)、邏輯回歸、貝葉斯、K-近鄰算法等，深度學(xué)習(xí)隸屬于其中的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［6］。深度學(xué)習(xí)算法，特別是其中的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于圖像的處理能力極為突出［6］?；谏疃葘W(xué)習(xí)的分析可高精度、自動(dòng)、客觀地識(shí)別圖像的特征值，基于輸入的數(shù)據(jù)，在統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)下完成決策過(guò)程［7］。另外，人工智能通過(guò)綜合分析各項(xiàng)特征值與所需結(jié)果之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系，能找出與結(jié)果相關(guān)的潛在影響因素。人工智能影像組學(xué)可實(shí)現(xiàn)胰腺癌的精確診斷，深度學(xué)習(xí)可建立胰腺癌早期高危人群風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型和胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)早期篩查胰腺癌并輔助胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥的管理等。一、人工智能輔助胰腺癌早期篩查及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)人工智能可將胰腺癌相關(guān)的癌前病變、人群基礎(chǔ)健康數(shù)據(jù)、各類生物學(xué)標(biāo)志物等作為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，對(duì)胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductalpapillarymucinousneoplasm，IPMN）是胰腺癌的癌前病變［8］。Kuwahara等［9］研究了病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為IPMN的患者資料，共收集3970幅EUS圖像，并將其作為深度學(xué)習(xí)算法的輸入項(xiàng)，定義并計(jì)AI值（0~1的連續(xù)變量）和AI惡性概率（每例患者所有圖像AI值的平均值）。結(jié)果顯示，惡性IPMN的平均AI值高于良性IPMN（0.808比0.104，P<0.01）。此模型通過(guò)AI惡性概率預(yù)測(cè)IPMN轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤的受試者工作特征曲線的曲線下面積（areaundercurve，AUC）為0.98，AI診斷準(zhǔn)確率的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為95.7%、92.6%和94.0%，高于醫(yī)師的診斷準(zhǔn)確率（56.0%）。電子健康記錄可提供一個(gè)人在一段連續(xù)的時(shí)間軸中累積的衛(wèi)生保健數(shù)據(jù)，研究者可通過(guò)此特性建立預(yù)測(cè)模型。Sharma等［10］、Hsieh等［11］Baecker等［12］分別開發(fā)了可識(shí)別糖尿病患者中胰腺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)測(cè)模型，3個(gè)模型具有不同的預(yù)測(cè)性能。Sharma等［10］基于美國(guó)明尼蘇達(dá)州的新發(fā)糖尿病患者資料建立的模型，納入了與胰腺癌相關(guān)性最強(qiáng)的3個(gè)因素——糖尿病發(fā)病時(shí)的年齡、體重和血糖的變化值，并對(duì)其進(jìn)行了評(píng)分，以此模型來(lái)預(yù)測(cè)新發(fā)糖尿病患者3年內(nèi)是否會(huì)發(fā)生胰腺癌，評(píng)分3分的患者診斷為胰腺癌的靈敏度和特異度均為80%（AUC為0.87）；且評(píng)分為3分患者的胰腺癌患病率是新發(fā)糖尿病患者的4.4倍。Hsieh等［11］基于我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)健康資料庫(kù)的資料分別使用了Logistic回歸和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)兩種方法在2型糖尿病患者中建立預(yù)測(cè)模型，采用的變量包括年齡、糖尿病藥物使用情況、基礎(chǔ)疾病等胰腺癌相關(guān)危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，Logistic回歸模型的預(yù)測(cè)效能更好（AUC為0.727和0.605）。Blyuss等［13］開發(fā)了一種基于尿液標(biāo)志物的胰腺癌患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PancRisk），選擇有3種尿液標(biāo)志物（LYVE1、REG1B、TFF1）測(cè)量信息的199例胰腺導(dǎo)管腺癌患者和180名健康者，采用各種機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)兩組資料進(jìn)行分析比較后，利用Logistic回歸建立模型（AUC為0.94），與已知的腫瘤標(biāo)志物CA19-9聯(lián)合使用，診斷的特異度和靈敏度均達(dá)到了96%。二、人工智能輔助診斷胰腺癌根據(jù)《中國(guó)胰腺癌診治指南（2021）》［14］的推薦意見，胰腺癌的診斷手段主要包括臨床表現(xiàn)、高危因素、血清腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)技術(shù)、EUS等。影像學(xué)檢查是臨床診斷胰腺癌的最主要方法，常用的影像學(xué)檢查方法有增強(qiáng)CT及增強(qiáng)MRI［14］。浙江大學(xué)的一項(xiàng)研究使用了319例患者的腹部增強(qiáng)CT圖像作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，訓(xùn)練出一種深度學(xué)習(xí)模型，可根據(jù)原始腹部CT圖像提出胰腺腫瘤診斷建議，無(wú)需對(duì)圖像預(yù)先進(jìn)行加工處理，AUC為0.871，F(xiàn)1評(píng)分為88.5%；在深度學(xué)習(xí)模型中，所有腫瘤類型的平均診斷準(zhǔn)確率為82.7%，鑒別診斷IPMN和胰腺導(dǎo)管腺癌的準(zhǔn)確率分別達(dá)到100%和87.6%［15］。Ma等［16］篩選了222例病理學(xué)檢查確診為胰腺癌的患者及190例胰腺正常者，利用7245張CT圖像訓(xùn)練得到一個(gè)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，并劃分為二分類（是否有胰腺癌）和三分類（無(wú)癌癥、胰體尾部腫瘤、胰頭頸部腫瘤）。二分類模型診斷平掃圖像的準(zhǔn)確率為95.47%，靈敏度為91.58%，特異度為98.27%，與放射科醫(yī)師的準(zhǔn)確率無(wú)明顯差異；而三分類模型則利用動(dòng)脈期圖像對(duì)胰頭頸部腫瘤的診斷靈敏度較高。EUS是診斷胰腺腫瘤和慢性胰腺炎等胰腺疾病的重要工具［14］，而人工智能的應(yīng)用可提高EUS圖像的診斷效能。由于自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）與胰腺導(dǎo)管腺癌的超聲圖像非常相似，Marya等［17］建立了一種基于EUS的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，訓(xùn)練后可用于區(qū)分AIP、胰腺導(dǎo)管腺癌、慢性胰腺炎和正常胰腺。數(shù)據(jù)包括患者EUS檢查的靜態(tài)圖像和視頻。此模型對(duì)于AIP和胰腺導(dǎo)管腺癌的鑒別靈敏度為90%，特異度為93%；區(qū)分AIP和正常胰腺的靈敏度為99%，特異度為98%；鑒別AIP和慢性胰腺炎的靈敏度為94%，特異度為71%。Ozkan等［18］則在EUS圖像訓(xùn)練完成的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中加入年齡的分組，對(duì)其進(jìn)行分層分析，分為3個(gè)年齡組（<40歲、40~60歲、>60歲），得到的分類準(zhǔn)確率分別為92%、88.5%、91.7%，靈敏度分別為87.5%、85.7%、93.3%，特異度分別為94.1%、91.7%、88.9%；而未分組的模型得到的診斷效能略低（準(zhǔn)確率87.5%、靈敏度83.3%、特異度93.3%）。此外，在組織病理學(xué)切片和腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物等層面，人工智能方面的相關(guān)研究亦有一定的進(jìn)展。如在特異性腫瘤標(biāo)志物的篩選中，可通過(guò)人工智能進(jìn)行無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)，進(jìn)而篩選與胰腺癌具有相關(guān)性的潛在標(biāo)志物［19］。而建立可精準(zhǔn)識(shí)別并自動(dòng)分割胰腺腫瘤的模型更是今后醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)發(fā)展方向。三、人工智能在胰腺癌手術(shù)治療中的運(yùn)用目前胰腺癌的治愈方式仍以根治性切除術(shù)為主，近十年來(lái)隨著手術(shù)技術(shù)的提高，胰腺癌手術(shù)患者的圍手術(shù)期病死率從7.9%降至2.3%［20］。僅15%~20%的胰腺癌患者符合首次可切除的條件［21］，而新輔助治療的發(fā)展和運(yùn)用，有望讓更多的患者接受根治性切除手術(shù)，從而獲得更好的預(yù)后。人工智能在新輔助治療中的應(yīng)用也取得了較多進(jìn)展。Janssen等［22］通過(guò)對(duì)新輔助化療后的手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查，以評(píng)估新輔助治療的效果。他們對(duì)64例胰腺癌患者的HE染色切片進(jìn)行數(shù)字化處理，并手工勾畫出3個(gè)類別（腫瘤、正常導(dǎo)管和殘留上皮），由此訓(xùn)練模型分割腫瘤（F1平均得分為0.86）。而Nasief等［23］則對(duì)新輔助治療前后的增CT圖像進(jìn)行對(duì)比，利用機(jī)器學(xué)習(xí)識(shí)別并提取與治療反應(yīng)相關(guān)的圖像特征，建立了預(yù)測(cè)模型（AUC為0.94）。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)了利用人工智能評(píng)估胰腺癌的新輔助治療結(jié)果的可行性，通過(guò)客觀評(píng)估新輔助治療反應(yīng)，可指導(dǎo)新輔助治療方案的選擇，最終更好地服務(wù)于手術(shù)治療。另外，已有研究者利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在無(wú)內(nèi)部標(biāo)記物的情況下對(duì)胰腺腫瘤進(jìn)行定位甚至實(shí)時(shí)追蹤［24］；或是自動(dòng)分割危及器官的輪廓［25］，從而引導(dǎo)放療；還有利用深度學(xué)習(xí)制定胰腺癌立體定向放療的治療規(guī)劃［26］，對(duì)其劑量分布進(jìn)行預(yù)測(cè)。三維重建和三維可視化是人工智能在手術(shù)中的另一個(gè)應(yīng)用［27］。Fang等［28］報(bào)告了三維重建對(duì)胰腺癌可切除性評(píng)估的一項(xiàng)研究，其準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度均為100%。我團(tuán)隊(duì)在2019年與其合作，在胰頭癌胰腺全系膜切除術(shù)前，采用三維可視化技術(shù)觀察胰頭腫瘤的位置、大小、與周圍器官的毗鄰關(guān)系，優(yōu)化手術(shù)方案后，有效地減少了手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間［29］。Miyamoto等［30］在術(shù)前通過(guò)三維重建確定主胰管的大小和位置，以選擇最佳的吻合技術(shù)。增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)導(dǎo)航技術(shù)更是將三維虛擬圖像和術(shù)中實(shí)時(shí)情況相結(jié)合，形成一種安全可靠的手術(shù)導(dǎo)航技術(shù)。Okamoto等［31］報(bào)告了5例接受增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)導(dǎo)航手術(shù)行胰腺切除術(shù)的患者并對(duì)其進(jìn)行了評(píng)估，各器官在表面渲染圖像中的位置與實(shí)際器官的位置基本吻合。Volonté等［32］將增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)導(dǎo)航技術(shù)運(yùn)用于腹腔鏡胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)，將胰尾部的結(jié)節(jié)投射到患者身上，有助于醫(yī)師的解剖和定位。項(xiàng)楠等［33］在腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)過(guò)程中運(yùn)用此技術(shù)將腹腔動(dòng)脈血管三維模型投影至手術(shù)區(qū)域，顯示了胰腺、門靜脈、腸系膜上靜脈模型融合圖像；隨后通過(guò)導(dǎo)航定位了胰腺背部的腸系膜上靜脈，以指導(dǎo)術(shù)中操作。Tang等［34］更是使用智能手機(jī)上的增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)軟件將重建的三維圖像疊加到手機(jī)顯示屏上的手術(shù)區(qū)域，為術(shù)者識(shí)別胰頭癌侵犯邊界及切除相關(guān)血管時(shí)提供了間歇性導(dǎo)航幫助，使所有的手術(shù)患者獲得了R0切除。四、人工智能輔助胰腺癌患者手術(shù)并發(fā)癥預(yù)測(cè)和管理胰腺癌術(shù)后的常見并發(fā)癥包括術(shù)后胰瘺、膽瘺、術(shù)后出血、腹腔感染、胃排空延遲等［35］。胰瘺是其中最常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致腹腔感染和大出血，危及患者的生命。目前較為公認(rèn)的胰瘺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分僅根據(jù)4種危險(xiǎn)因素（胰腺質(zhì)地、病理學(xué)結(jié)果、胰管直徑、術(shù)中出血量）進(jìn)行簡(jiǎn)略的危險(xiǎn)級(jí)別評(píng)估［36］，存在較大局限性。韓國(guó)有學(xué)者通過(guò)對(duì)2007—2016年接受胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）的1769例患者的資料進(jìn)行分析，開發(fā)了一種術(shù)后胰瘺風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)平臺(tái)［37］。該平臺(tái)在人工智能驅(qū)動(dòng)的隨機(jī)森林和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法中，選擇了38個(gè)變量進(jìn)行分析。利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合遞歸特征消除法的最大AUC為0.74。最終篩選出術(shù)后胰瘺的16種危險(xiǎn)因素：胰管直徑、體重指數(shù)、術(shù)前血清白蛋白、脂肪酶水平、術(shù)中輸液量、年齡、血小板計(jì)數(shù)、胰腺腫瘤位置、聯(lián)合靜脈切除、合并胰腺炎、新輔助放療、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)評(píng)分、性別、胰腺柔軟質(zhì)地、潛在心臟病和術(shù)前是否內(nèi)鏡膽道減壓。此平臺(tái)可用于選擇需要特別強(qiáng)化治療的患者，并在術(shù)前建立針對(duì)性的治療策略。Skawran等［38］則通過(guò)建立基于MRI影像組學(xué)的梯度增強(qiáng)樹模型來(lái)預(yù)測(cè)PD術(shù)后的胰瘺，AUC為0.90。Zhang等［39］采用支持向量機(jī)模型，對(duì)1242例胰腺導(dǎo)管腺癌患者的120個(gè)臨床特征進(jìn)行分析建模，隨后建立了術(shù)后是否進(jìn)ICU的預(yù)測(cè)模型，AUC為0.8；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，膽紅素、CA19-9和術(shù)前白蛋白是患者術(shù)后出血的相關(guān)因素。五、人工智能預(yù)測(cè)胰腺癌患者預(yù)后胰腺癌患者的生存期與復(fù)發(fā)密切相關(guān)，因此，有必要明確影響其復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。Lee等［40］利用多中心注冊(cè)數(shù)據(jù)分析胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)概率及其主要預(yù)后因素，應(yīng)用隨機(jī)森林和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)4846例患者的無(wú)病生存，根據(jù)變量的重要程度，選擇腫瘤大小、腫瘤分級(jí)、TNM分期、T分期和淋巴血管侵犯作為術(shù)后無(wú)病生存的主要預(yù)后因素，Cox模型的C-index均值（0.7738）高于隨機(jī)森林（0.6805）。Tong等［41］收集221例無(wú)手術(shù)切除機(jī)會(huì)的胰腺癌患者資料，錄入32個(gè)臨床參數(shù)，分別基于3個(gè)、7個(gè)和32個(gè)基本特征建立了3個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，預(yù)測(cè)患者8個(gè)月的生存率，并將其的AUC與Logistic回歸模型進(jìn)行比較；3個(gè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型均有較好的表現(xiàn)，其AUC高于對(duì)應(yīng)的Logistic回歸模型（0.811比0.680、0.844比0.722、0.921比0.849，P值均<0.05）。六、總結(jié)與展望目前人工智能技術(shù)在胰腺癌的早期篩查、診斷、手術(shù)和預(yù)后中均展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力，但亦存在局限性。第一，多數(shù)深度學(xué)習(xí)應(yīng)用模型被認(rèn)為是一個(gè)“黑盒”，模型做出預(yù)測(cè)的過(guò)程尚不清楚。第二，目前很多模型建立在單中心