第四章線粒體遺傳病

第四章線粒體遺傳病第一頁，共三十四頁，2022年，8月28日在人類每個(gè)細(xì)胞的線粒體內(nèi)含有多拷貝小環(huán)狀雙鏈DNA，稱為線粒體DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）。是獨(dú)立于細(xì)胞核基因組外的又一個(gè)基因組。線粒體具有自主的半保留復(fù)制能力和特有的遺傳信息系統(tǒng)，故又把線粒體DNA稱為第25號(hào)染色體或染色體M。第二頁，共三十四頁，2022年，8月28日雖然mtDNA數(shù)量少于細(xì)胞全部DNA量的1%，但人體組織細(xì)胞生命活動(dòng)所需化學(xué)能量——三磷酸腺苷（ATP）的90%是由線粒體經(jīng)氧化磷酸化過程產(chǎn)生的。線粒體功能障礙直接影響到人體各種生物學(xué)功能，致使某些疾病的發(fā)生。其中由于mtDNA的基因突變所導(dǎo)致的疾病稱為線粒體遺傳病。第三頁，共三十四頁，2022年，8月28日到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多種不同類型的mtDNA重排和50多種mtDNA點(diǎn)突變與人類疾病相關(guān)。第四頁，共三十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)

線粒體DNA的結(jié)構(gòu)與遺傳特征一、線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)二、線粒體DNA的遺傳特性第五頁，共三十四頁，2022年，8月28日線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

線粒體基因組是人類基因組的重要組成部分，它主要編碼與線粒體功能相關(guān)的tRNA，rRNA及蛋白質(zhì)。

第六頁，共三十四頁，2022年，8月28日線粒體基因組序列（又稱劍橋序列）的測(cè)序已在1981年完成?？傞L(zhǎng)度僅16569個(gè)堿基對(duì)，為一個(gè)雙鏈環(huán)狀的DNA分子，外環(huán)為重鏈（H），內(nèi)環(huán)為輕鏈（L），這是根據(jù)它們的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在氯化銫（CsCI）中密度的不同而區(qū)分的。兩條鏈的堿基組成有很大差別，H鏈富含G，而L鏈多含C。重鏈和輕鏈上的編碼物各不相同。第七頁，共三十四頁，2022年，8月28日線粒體DNA含有37個(gè)基因2個(gè)rRNA基因，共編碼2個(gè)rRNA分子，用于構(gòu)成線粒體的核糖體；

22個(gè)tRNA基因，編碼22種tRNA分子，用于線粒體mRNA的翻譯；13個(gè)蛋白質(zhì)基因，編碼13種蛋白質(zhì)。13種蛋白質(zhì)都是呼吸鏈酶復(fù)合體的亞單位。第八頁，共三十四頁，2022年，8月28日線粒體DNA的遺傳特性

第九頁，共三十四頁，2022年，8月28日

對(duì)mtDNA相關(guān)疾病以及mtDNA本身的認(rèn)識(shí)產(chǎn)生了一個(gè)新的概念—線粒體遺傳學(xué)（mitochondrialgenetics）。已經(jīng)有了兩方面的應(yīng)用：第十頁，共三十四頁，2022年，8月28日對(duì)人類尋根或人類起源的研究線粒體染色體上的一個(gè)非編碼區(qū)（D環(huán)）具有高度的序列特異性（多態(tài)性），可以精確識(shí)別個(gè)體與他們母方之間的親緣關(guān)系，因此它已用于解決獨(dú)特的人權(quán)問題。第十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日對(duì)衰老的研究

mtDNA突變隨年齡增加而增加，人的衰老與mtDNA突變的積累呈正相關(guān)。第十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日（一）mtDNA復(fù)制具半自主性

是指mtDNA具有自主的半保留復(fù)制能力，但是mtDNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯等都受細(xì)胞核基因的控制。第十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日（二）線粒體基因排列非常緊湊不含內(nèi)含子，也很少有非翻譯區(qū)。因此，mtDNA的任何突變都會(huì)累及到基因組中的一個(gè)重要功能區(qū)域。（三）mtDNA為高效利用DNA

其DNA序列中幾乎不含終止密碼，僅以U和UA結(jié)尾。第十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日（四）mtDNA具有高突變率

mtDNA的突變率高于核內(nèi)DNA（10倍以上），因?yàn)閙tDNA缺少組蛋白的保護(hù)并缺乏修復(fù)能力。（五）mtDNA的密碼子不同于通用密碼子部分mtDNA的密碼子不同于核內(nèi)密碼子。最典型的是mtDNA中UGA編碼色氨酸，而不是終止密碼子。第十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日（六）mtDNA的多質(zhì)性（polyplasmy）每個(gè)細(xì)胞內(nèi)約含有數(shù)百個(gè)線粒體，并且每個(gè)線粒體中含有5～10個(gè)拷貝的mtDNA分子，即線粒體基因組（血小板和沒有受精的卵子例外，它們中的每個(gè)線粒體只含有一個(gè)拷貝的mtDNA），這樣在每個(gè)細(xì)胞中就含有成百上千個(gè)mtDNA的拷貝。第十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日（七）異質(zhì)性（heteroplasmy）

如果一個(gè)細(xì)胞或組織中所有的線粒體具有相同的線粒體基因組，或者都是野生型，或者都是突變型，稱為純質(zhì)性（homoplasmy）。而突變型和野生型線粒體共存于一種細(xì)胞或組織的現(xiàn)象，就是異質(zhì)性。

第十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日在細(xì)胞分裂過程中，線粒體和mtDNA是被隨機(jī)分配到子細(xì)胞中的，因?yàn)閙tDNA的遺傳不遵循孟德爾定律。子細(xì)胞可以出現(xiàn)三種基因型：純合的突變型mtDNA純合野生型mtDNA

突變型和野生型mtDNA的雜合第十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日（八）mtDNA為母系遺傳（maternalinheritance）

mtDNA基因組是嚴(yán)格按照母系遺傳方式，即隨細(xì)胞質(zhì)遺傳的，所以又稱核外遺傳。因?yàn)樵诰呀Y(jié)合形成受精卵時(shí)，幾乎沒有精子細(xì)胞質(zhì)的參與，線粒體的這種傳遞方式稱為母系遺傳。其特點(diǎn)是，母親把她的mtDNA傳遞給兒子和女兒，但只有女兒能將mtDNA傳遞給下一代。因此，線粒體突變基因及其表型幾乎全部由女性患者傳遞。

第十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日第二十頁，共三十四頁，2022年，8月28日（九）閾值效應(yīng)（thresholdeffect）

突變的mtDNA的表達(dá)主要由特定組織中突變型與野生型mtDNA的相對(duì)比例決定。把能破壞能量代謝，引起特定組織或器官功能障礙的最少的突變mtDNA分子稱為閾值效應(yīng)。

第二十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日必須注意閾值效應(yīng)是一個(gè)相對(duì)的概念。不同組織對(duì)氧化磷酸化代謝損傷的反應(yīng)不同，引起細(xì)胞功能障礙所需的突變mtDNA數(shù)量也就不同。疾病表型的出現(xiàn)與否以及嚴(yán)重程度，取決于兩方面的因素：一方面突變型與野生型mtDNA的相對(duì)比例；另一方面，組織細(xì)胞對(duì)能量的需求。

第二十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日

各種組織對(duì)氧化磷酸化的依賴性有所不同，腦、骨骼肌、心臟、腎臟、肝臟，對(duì)能量的依賴性依次降低。比如，肝臟如有80%的突變mtDNA分子也不會(huì)表現(xiàn)出癥狀，但同樣比例的突變mtDNA在肌肉或腦組織中就會(huì)表現(xiàn)出病理癥狀。因此線粒體遺傳病常以肌病和腦病為特征。突變線粒體所占比例越大，所在組織細(xì)胞對(duì)能量需求越大，疾病表型就越明顯。第二十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日第二節(jié)線粒體基因病

第二十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日一、線粒體基因病的特點(diǎn)

1、母系遺傳線粒體突變基因及其表型幾乎全部由女性患者遺傳，呈現(xiàn)典型的母系遺傳特征。傳遞突變線粒體基因的母親可以是純質(zhì)或雜質(zhì)的患者，但也可以是無疾病的雜質(zhì)攜帶者。第二十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日2、癥狀表現(xiàn)程度突變型純質(zhì)個(gè)體癥狀最為嚴(yán)重。突變mtDNA雜質(zhì)個(gè)體是否發(fā)病或表現(xiàn)程度如何，決定于突變型mtDNA所占比例是否超過野生型mtDNA。3、能量需求能量需求大的組織細(xì)胞對(duì)ATP缺乏較為敏感，因此線粒體遺傳病常表現(xiàn)為肌病、腦病等。第二十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日4、多系統(tǒng)受累

線粒體遺傳病常表現(xiàn)多系統(tǒng)受累的癥狀，病情復(fù)雜多變，后果嚴(yán)重，到目前為止，還沒有有效的治療方法。第二十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日常見的線粒體基因病

第二十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日

Leber遺傳性視神經(jīng)病（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）

第二十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日

本病起病為急性或亞急性球后視神經(jīng)炎，導(dǎo)致嚴(yán)重雙側(cè)視神經(jīng)萎縮，喪失中心視野，視力急劇減退，但周圍視力仍存在。任何年齡均可發(fā)病，但發(fā)病高峰年齡是20～25歲，男性患者明顯多于女性約5：1，性別差異的原因不清楚。第三十頁，共三十四頁，2022年，8月28日

編碼線粒體蛋白質(zhì)的13個(gè)基因中，其中有9種基因（ND1、ND2、COXⅠ、ATP6、COXⅢ、ND4、ND5、ND6、CytB）的18種不同類型的突變Leber病有關(guān)。第三十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日18種突變中有5種突變屬于單一突變就可以引起Leber病，其余類型的突變?cè)谄渌蛩氐膮⑴c下，如mtDNA的二次突變，核基因的突變，非遺傳因素等，才能引發(fā)Leber病。因此Leber病可以分為兩種類型：原發(fā)性Leber病，即mtDNA的單一突變就足以引發(fā)Leber?。焕^發(fā)性Leber病，非常罕見，疾病的發(fā)生需要其他因素的參與。第三十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日原發(fā)性Leber病中約90%的患者由三種主要的突變所致：

MTND1*LHON3460AMTND4*LHON11778AMTND6*LHON1448