胰島素抵抗的分子機(jī)制及藥物治療對(duì)策

胰島素抵抗的分子機(jī)制及藥物治療對(duì)策第一頁，共二十七頁，2022年，8月28日胰島素抵抗(InsulinResistance,IR)的定義IR是指機(jī)體對(duì)一定量胰島素(INS)反應(yīng)性減低的一種異常生理狀態(tài)IR主要反映INS對(duì)葡萄糖攝取和代謝的損害第二頁，共二十七頁，2022年，8月28日IR在2型糖尿病(DM)發(fā)病及肥胖、原發(fā)性高血壓、血脂異常等IR綜合癥(IRS/MetabolicSyndrome,MS)中起核心作用改善IR是治療2型糖尿病的關(guān)鍵InsulinresistanceTargetHypertensionDyslipidemiaImpairedglucosetoleranceType2diabetesCoronaryheartdisease第三頁，共二十七頁，2022年，8月28日IR的分子機(jī)制：與INS作用的分子機(jī)制密切相關(guān)INS作用的分子機(jī)制基本包含3方面：(I)INS的信號(hào)分子(SignallingMolecules):代表INS信號(hào)由細(xì)胞膜到細(xì)胞內(nèi)的分子轉(zhuǎn)移和選擇第四頁，共二十七頁，2022年，8月28日?qǐng)D2:INS作用機(jī)制分解圖-1LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors第五頁，共二十七頁，2022年，8月28日?qǐng)D3:INS作用機(jī)制分解圖-2LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(II)INS抑制分子(InhibitorMolecules):能抑制INS信號(hào)的分子如TNF-a,PC-1,PKC等第六頁，共二十七頁，2022年，8月28日TNF-a:由脂肪細(xì)胞分泌，與其膜受體(55K)作用絲氨酸磷酸化IRS-1，反過來抑制INSR、TK活性，與INS作用相反，誘發(fā)IR:

脂肪細(xì)胞分化

INS刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)

GLUT-4和PPAR表達(dá)PC-1是II級(jí)膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性第七頁，共二十七頁，2022年，8月28日?qǐng)D4:INS作用機(jī)制分解圖-3LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(III)INS效應(yīng)分子(EffectMolecules):代表INS終端生物作用的分子如GLUT-4和糖原合成酶(GS)等第八頁，共二十七頁，2022年，8月28日?qǐng)D5:INS作用機(jī)制全圖LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors以上3方面任何量與功能的改變，都能引起IR第九頁，共二十七頁，2022年，8月28日IR的藥物治療研究已用于臨床的兩類藥雙胍類－二甲雙胍(Metformin)50年代老藥：降糖、降脂作用90年代發(fā)現(xiàn)其非激素依賴性INS樣作用：受體后信號(hào)傳導(dǎo)GLUTs；改善肝血流量和INS肝細(xì)胞內(nèi)作用和代謝第十頁，共二十七頁，2022年，8月28日PPAR激動(dòng)劑－Thiazolidinediones(TZDs):80年代后陸續(xù)研制的TZDs表1198219881990199019941995CiglitazoneTroglitazonePioglitazone(Actos)EnglitazoneRosiglitazone(Avandia)DarglitazoneTakeda,JapanSankyo/ParkeDavis/GlaxoTakeda-LillyPfizer,USASmithKline-BeechamPfizer,USAADD-3878CS-045ADD-4833CP-6872BRL49653CP-86325中止1997(FDA)(2000停用*)1999(FDA)中止1999(FDA)II-III臨床年代藥名研制公司代號(hào)臨床應(yīng)用(from:DiabeticMed,1999,16:180)第十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日?qǐng)D6TZDs的作用機(jī)制：激活特異性的核受體PPARPPAR是一種轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(TransducerPr)，屬類固醇/甲狀腺素/視黃醇核受體超家族ThyroidhormonesSteroidhormonesThyroidSteroidRARRXRReceptor:OrphansRetinoicacid

PPARaPPARg

PPARdPeroxisomeproliferatoractivatedreceptors(PPAR)第十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日?qǐng)D7PPAR激活改變特異性基因的表達(dá)脂肪細(xì)胞特異性基因轉(zhuǎn)錄因子脂肪細(xì)胞分化TNF-a表達(dá)GeneencodingGLUT-4,lipoproteinlipase,PEPCK,aP2etc.PPRE(DR-1)PPARgRXRAGGTCAXAGGTCARegulatesgenetranscriptionRSGretinoic第十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日PPAR

是TZDs降糖作用的關(guān)鍵分子靶只與TZDs在PPAR

配體區(qū)結(jié)合激活PPAR

調(diào)節(jié)PPAR

反應(yīng)基因的表達(dá)其抗糖尿病效果和TZDs與PPAR

結(jié)合的親和力，激動(dòng)強(qiáng)度高度相關(guān)(1)(2)(3)第十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日表2TissueexpressionofPPARsubtypes

PPARa PPARd PPARg

Tissue liver,kidney, ubiquitous adiposetissues>>

profile skeletal skeletalmuscle,

expression muscle,brown liver,kidney,gut, adiposetissue macrophages, VSMCIsoforms a

d

g1,g2Endogenous fattyacids fattyacids 15deoxyD12,14PGJ2ligand

Pharmacological fibrate thiazolidinedionesactivators hypolipidemics第十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日?qǐng)D8TZDs增強(qiáng)GLUT-4產(chǎn)生和INS刺激轉(zhuǎn)位GlucoseuptakeRosiglitazoneYoungetal.Diabetes1995;44:1087?092.IncreasestranslocationofGLUT-4tocellsurfaceIncreasessynthesisofGLUT-4-containingvesiclesGLUT-4transporteroncellmembraneInsulin第十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日TZDs改善IR作用減少大脂肪細(xì)胞，增加小脂肪細(xì)胞降低血脂，特別是FFA，改善FFA引起的肌肉、肝臟IR減少TNF-a,改善TNF-a誘發(fā)IR刺激GLUT-4產(chǎn)生和轉(zhuǎn)位(1)(2)(3)(4)第十七頁，共二十七頁，2022年，8月28日表3TZDs體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果GlucoseuptakeGlycolysisGlycogenesis+GlucoseoxidationGlucoseuptakeFattyaciduptakeLipogenesisGlucoseoxdationGluconeogenesisGlycogenolysisGlucoseuptakeLipogenesisSkeletalmuscleAdiposetissueLiver*Basedonreferences18,22,32,37,50,70,72,74,75,77,78,91,123.+Notaconsistentfinding.第十八頁，共二十七頁，2022年，8月28日InsulinGutCarbohydrateAdipose

tissueBloodGlucoseDigestiveenzymesPancreasMuscleLiverDecreasesexcessivehepaticglucoseproductionImprovesinsulin-mediatedglucoseuptakeDecreasesexcessivelipolysisandreducesfreefattyacidsDecreasesplasmaglucoselevels圖9TZDs降低靶組織IR第十九頁，共二十七頁，2022年，8月28日正在研制中的抗IR藥1.非TZDs植物天然PPAR激動(dòng)劑：多不飽和脂肪酸與花生四烯酸也能激活PPAR增加INS作用OOHOSNHOOONSNHOOONSNHOONOHCO2HCO2HCO2HCO2HHOCO2HOHNaturalSyntheticTroglitazonePioglitazoneRosiglitazone15d-PGJ2Linoleicacid9-HODELinoienicacid13-HODE第二十頁，共二十七頁，2022年，8月28日結(jié)合亞油酸(ConjugatedLinoleicAcid,CLA)是PPAR的天然配體，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察能降低空腹血糖，INS及血脂模擬天然CLA的合成制劑有CLX-0900,0901和09021,0940第二十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日CLX-0921:

多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一次口服可降血糖50-60％，降TG88%，降FFA80%，降T-Cho46%機(jī)制通過PPARr主要刺激GLUT轉(zhuǎn)位與激活PI3-KCLX-0940:

為治療2型糖尿病設(shè)計(jì)的口服天然產(chǎn)物合成類似物，有很強(qiáng)的PPAR

激動(dòng)作用，不含Thiazolidione與Oxyzolidione，能明顯降低血糖、INS、TG、FFA，同時(shí)還降低血壓CLX-0901:

刺激GLUT-4轉(zhuǎn)位，選擇性INS-Rb磷酸化并激活蛋白激酶B(AKT)第二十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日2.非TZDL-酪氨酸基高度選擇性PPAR

激動(dòng)劑GI262570:為非TZDL-酪氨酸基高度選擇性PPARr激動(dòng)劑臨床雙盲試驗(yàn)：每天服1.5mg,7mg和21mg均能改善全天血糖、INS和TG指標(biāo)第二十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日3.RXR拮抗劑PPAR/RXR（視黃醇）二聚物拮抗劑(ROX)，可防止脂肪細(xì)胞肥大和轉(zhuǎn)為小脂肪細(xì)胞，使INS敏感性增加，可作為治療肥胖