腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治

腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治腫瘤治療相關(guān)嘔吐

定義:伴隨腫瘤治療過程中發(fā)生的惡心嘔吐化療相關(guān)惡心嘔吐（CINV）放療相關(guān)惡心嘔吐（RINV）阿片類止痛藥相關(guān)惡心嘔吐腫瘤切除手術(shù)所致惡心嘔吐（PONV）

腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治腫瘤治療相關(guān)嘔吐對病人生活質(zhì)量影響輕微：不適感嚴(yán)重：脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良、胃腸道粘膜撕裂出血治療依從性降低治療貽誤中止有效治療腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治4化療藥物大腦皮層延髓小腸化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)嘔吐中樞神經(jīng)沖動傳入至化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)和嘔吐中樞細(xì)胞破壞釋放神經(jīng)遞質(zhì)激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治神經(jīng)遞質(zhì)與受體5-HT組胺大麻素P物質(zhì)內(nèi)啡肽GABA乙酰膽堿嘔吐中樞多巴胺腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治影響化療誘發(fā)的惡心和嘔吐因素

化療： 化療方案的致吐潛能 劑量 使用方式 使用途徑 輸注速度

患者因素： 年齡 性別 酒精攝入 暈動病 焦慮 活動水平 體力狀況

化療前食物攝取 化療前睡眠質(zhì)量 妊娠期嚴(yán)重嘔吐 既往化療的嘔吐控制 對嚴(yán)重不良反應(yīng)的擔(dān)憂 同病室患者經(jīng)歷惡心和嘔吐腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治致吐風(fēng)險(xiǎn)等級分類及抗腫瘤藥物催吐性分級致吐風(fēng)險(xiǎn)等級患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HIGH(高度致吐風(fēng)險(xiǎn))>90%MODERATE(中度致吐風(fēng)險(xiǎn))30-90%LOW(輕度致吐風(fēng)險(xiǎn))10-30%MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險(xiǎn))<10%腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治HIGH(高度致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈用藥)MODERATE(中度致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈用藥)AC方案(阿霉素/表阿霉素+環(huán)磷酰胺)順鉑≥50mg/m2環(huán)磷酰胺≥1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2阿霉素>60mg/m2表阿霉素>90mg/m2氮烯咪胺（達(dá)卡巴嗪）異環(huán)磷酰胺≥2g/m2氮芥鏈脲霉素順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2異環(huán)磷酰胺<2g/m2白消安阿糖胞苷>200mg/m2氯法拉濱白介素-2>1200-1500萬IU/m2干擾素α≥1000萬IU/m2三氧化二砷苯達(dá)莫司汀放線菌素D柔紅霉素伊立替康卡莫司汀≤250mg/m2伊達(dá)比星美法侖甲氨蝶呤≥250mg/m2氨磷汀>300mg/m2腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治LOW(輕度致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈用藥)MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈用藥)紫杉醇多西他賽吉西他濱卡巴他塞塞替派托泊替康培美曲塞噴司他丁普拉曲沙VP-165-Fu阿糖胞苷(低劑量)100-200mg/m2甲氨蝶呤>50<250mg/m2絲裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂質(zhì)體米托蒽醌紫杉醇-白蛋白納米粒干擾素α>5<10百萬U/m2白介素-2≤12-15百萬U/m2RomidepsinIxabepilone西妥昔單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗帕尼單抗阿侖珠單抗貝伐單抗長春堿長春新堿長春瑞濱甲氨蝶呤≤50mg/m2培門冬酶干擾素α≤5百萬U/m2博來霉素阿糖胞苷

<100mg/m2右雷佐生奈拉濱氟達(dá)拉濱克拉屈濱地西他濱Temsirolimus戊柔比星地尼白介素2聚乙烯乙二醇門冬酰胺酶硼替佐米腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治HIGH-MODERATE(高-中度致吐風(fēng)險(xiǎn)口服用藥)LOW-MINIMAL(輕-輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)口服用藥)六甲蜜胺白消安≥4mg/m2雌莫司汀依托泊苷洛莫司?。▎稳眨┍ò碗绿婺虬?gt;75mg/m2/d環(huán)磷酰胺≥100mg/m2/d貝沙羅汀白消安<

4mg/m2卡培他濱苯丁酸氮芥環(huán)磷酰胺<

100mg/m2/d吉非替尼伊馬替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼達(dá)沙替尼厄洛替尼依維莫司氟達(dá)拉賓美法侖(口服低劑量)羥基脲甲氨蝶呤尼洛替尼帕唑帕尼替莫唑胺≤75mg/m2/d巰嘌呤來那度胺伏立諾他托泊替康沙立度胺硫鳥嘌呤維甲酸腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治化療所致惡心嘔吐類型:

急性嘔吐

化療后24h內(nèi)發(fā)生延遲性嘔吐化療后>24hor更長時間預(yù)期性嘔吐曾有CINV經(jīng)歷、化療前發(fā)生暴發(fā)性嘔吐預(yù)防處理后發(fā)生難治性嘔吐CINV預(yù)防解救失敗腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治化療所致惡心嘔吐的治療原則目的是預(yù)防惡心嘔吐的發(fā)生具有高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐風(fēng)險(xiǎn)至少持續(xù)3天中度致吐則持續(xù)2天需要采取措施使患者度過整個風(fēng)險(xiǎn)期——予以防護(hù)止吐藥物的選擇取決于抗腫瘤藥物的催吐風(fēng)險(xiǎn)、既往史以及患者本身的因素對于多藥方案，應(yīng)給予催吐風(fēng)險(xiǎn)最高的藥物來選擇止吐藥注意避免止吐藥的不良反應(yīng)良好的生活方式腫瘤患者還存在其他潛在的催吐原因腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治靜脈化療催吐風(fēng)險(xiǎn)急性延遲性證據(jù)推薦級別高5-HT3RA+DXM+NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPIDXM+NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI1中5-HT3RA+DXM±NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI5-HT3RA+DXM±NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI2A低DXM；甲氧氯普胺、丙氯拉嗪±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI無常規(guī)預(yù)防2A輕微無常規(guī)預(yù)防無常規(guī)預(yù)防2A口服化療高度-中度5-HT3RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI無常規(guī)預(yù)防2A低度-輕微無常規(guī)預(yù)防無常規(guī)預(yù)防2AH2拮抗劑或PPI選擇性用于有胃部疾病的患者；NK-1RA僅選擇性用于中度催吐風(fēng)險(xiǎn)的患者，如卡鉑≥300mg/m2，環(huán)磷酰胺≥600-1000mg/m2、阿霉素≥50mg/m2腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治解救性止吐治療預(yù)防比治療更重要。基本原則：酌情給予不同類型止吐藥。如口服難以實(shí)現(xiàn)，則經(jīng)靜脈或經(jīng)直腸給藥。考慮加入勞拉西泮和阿普唑侖。考慮加入奧氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一種多巴胺拮抗劑。確保補(bǔ)充適當(dāng)水分及體液，監(jiān)測并及時糾正可能的電解質(zhì)異常。其它藥物:勞拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奧氮平、東莨菪堿、丙氯拉嗪和異丙嗪（2A）NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治預(yù)期性惡心嘔吐的治療預(yù)期性惡心嘔吐一旦發(fā)生，治療較為困難，最佳治療為盡可能預(yù)防發(fā)生，預(yù)防途徑是盡可能在每周期化療中控制急性和遲發(fā)型惡心嘔吐的發(fā)生（2A）行為治療（2A）苯二氮卓類：阿普唑侖、勞拉西泮等（2A）腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治難治性惡心嘔吐的治療無隨機(jī)雙盲試驗(yàn)在此類情況下對止吐藥的應(yīng)用研究。參見解救性治療腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治放療相關(guān)嘔吐（RINV）機(jī)制不明，與照射面積、分割劑量、照射部位相關(guān)照射部位催吐風(fēng)險(xiǎn)防治方案證據(jù)/推薦級別全身放療、全淋巴系統(tǒng)照射高放療前預(yù)防性5-HT3RA，可考慮加DXM2A（加DXM：3）全腹照射、上腹部照射中放療前預(yù)防性5-HT3RA，可短期應(yīng)用DXM2A（加DXM：3）下胸部、盆腔（下腹部）、頭顱，顱脊髓（背部）、頭頸低5-HT3RA作為預(yù)防性治療或解救性治療，一旦進(jìn)行解救治療后，建議預(yù)防性應(yīng)用5-HT3RA直至放療結(jié)束3四肢、乳腺輕微多巴胺受體拮抗劑或5-HT3RA解救治療3腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治阿片類藥物相關(guān)嘔吐推薦：以5-HT3RA、DXM或氟哌啶醇的一種或兩種作為首選預(yù)防（2A）；如仍發(fā)生，疊加另一種藥物（2B）；頑固性惡心嘔吐加用小劑量吩噻嗪類藥物，抗膽堿藥，或阿瑞吡坦（C）。腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治止吐藥物的機(jī)理和分類止吐藥通過阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機(jī)制最終的共同途徑尚不明確，所以尚沒有一種止吐藥可以對所有種類化療嘔吐提供全面保護(hù)。NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.多巴胺受體拮抗劑5-HT3RA多巴-5-HT3RANK-1RA吩噻嗪類丁酰苯類昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治止吐藥根據(jù)作用部位的分類TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.2003;1:89-103.大腦皮質(zhì)層：大麻苯二氮類藥物化學(xué)感受區(qū)：吩噻嗪類丁酰苯類胃復(fù)安5-HT3受體拮抗劑嘔吐中心：抗組胺類抗膽堿類內(nèi)臟傳入系統(tǒng)：胃復(fù)安（高劑量）5-HT3受體拮抗劑腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治常用止吐藥物高治療指數(shù)止吐藥低治療指數(shù)止吐藥止吐輔助藥腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治高治療指數(shù)止吐藥腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治不減少5-HT的產(chǎn)生和釋放，選擇性阻止5-HT與5-HT3受體結(jié)合，包括腸嗜鉻細(xì)胞、迷走神經(jīng)的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受體，抑制兩者的興奮，阻斷想嘔吐中樞的傳入沖動。對其它5-HT受體無影響，腎上腺素能及組胺受體作用小，對M受體亦無作用，幾乎無錐體外系反應(yīng)。5-HT3受體拮抗劑

（serotoninreceptorantagonists）腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治恩丹西酮格拉司瓊托烷司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊多拉司瓊Palonosetron帕洛諾司瓊第一代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)：與5-HT3受體親和力相似,半衰期均<9小時肝腎功能異常不必調(diào)整劑量個體差異大,建議用最小有效劑量對各類嘔吐療控制率:高劑量順鉑:48%-73%中致吐性抗癌藥物:60%-85％對遲發(fā)性嘔吐控制不佳:CR率:28%

對預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳常見的副作用:

頭暈/頭痛,腹部不適,便秘,嗜睡,腹瀉,

偶有轉(zhuǎn)氨酶升高CR:無嘔吐和沒有明顯的惡心腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)（Palonosetron帕洛諾司瓊）第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長達(dá)40小時臨床療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥(2003.7.25):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治第一代VS第二代5-HT3受體拮抗劑第一代短效5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊結(jié)構(gòu)吲哚為母核異喹啉環(huán)為母核作用機(jī)理競爭性抑制競爭性抑制，變構(gòu)抑制分類短效長效半衰期4-9h40h作用時間≤1天2-3天給藥方式每天給藥0.25mg隔日給藥適用范圍急性嘔吐急性和遲發(fā)性嘔吐不良反應(yīng)低相似或更低NCCN止吐指南列入首選腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治藥物受體作用受體親和力量效反應(yīng)曲線代謝半衰期達(dá)峰時間注意事項(xiàng)昂丹司瓊可逆主3,1、2超一定劑量后，劑量與療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義肝CYP3A，3h1.5h大劑量QT間期延長格拉司瓊不可逆主3肝CYP3A9h（個體差異）--托烷司瓊不可逆3線性量效-7-8h-高血壓慎用帕洛諾司瓊-3增加劑量，療效不增加CYP2D640h-尚無解毒劑多拉司瓊-3-CYP2D6、CYP3A8h-尖端扭轉(zhuǎn)型室速，劑量依賴型QT、PR及QRS間期延長雷莫司瓊-3--5h-休克、過敏樣癥狀、癲癇樣發(fā)作阿扎司瓊-3--4.3h-兒童禁用腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治藥物途徑劑量（d1）劑量（d2）解救性治療昂丹司瓊ivgtt8-16mg8-16mg16mg8mgbid/16mgqd16mgpo16-24mg格拉司瓊ivgtt3mg3mg3mgpo2mgqd/1mgbid2mgqd/1mgbid2mgqd/1mgbid多拉司瓊po100mg100mg100mg雷莫司瓊ivgtt0.3mg0.3mg-po0.1mg0.1mg-阿扎司瓊ivgtt10mg10mg-托烷司瓊ivgtt5mg--po5mg--帕洛諾司瓊ivgtt0.25mg--腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治皮質(zhì)類固醇激素（corticosteroid）止吐機(jī)制不明。最常用的為地塞米松。在等效劑量時，皮質(zhì)類固醇激素具有相同的療效和安全性，可互相替代。推薦每天單次給藥。阿瑞吡坦能夠增加地塞米松的作用時間(曲線下面積)。腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治地塞米松劑量及方案高風(fēng)險(xiǎn)急性12mg，po/ivgtt，qd(聯(lián)合NK1RA，6mg，po/ivgtt,qd)延遲性8mg，po/ivgtt，3-4d（聯(lián)合NK1RA，3.75mg，po/ivgtt，bid，3-4d）中風(fēng)險(xiǎn)急性12mg，po/ivgtt，qd延遲性8mg，po/ivgtt，qd，或4mg，bid，2-3d低風(fēng)險(xiǎn)急性4-8mg，po/ivgtt/，qd腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治NK-1受體拮抗劑

（neurokinin-1receptorantagonists）與大腦中的NK-1受體高選擇性的結(jié)合，拮抗P物質(zhì)。P物質(zhì)為位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中的神經(jīng)激肽，通過NK-1受體介導(dǎo)發(fā)揮作用。阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受體拮抗劑的止吐作用，并且增強(qiáng)皮質(zhì)類固醇激素地塞米松抑制急性和延遲性順鉑誘導(dǎo)的嘔吐的作用。阿瑞吡坦還是CYP3A4的中度抑制劑,停藥后產(chǎn)生暫時的輕度誘導(dǎo)作用腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治NK-1受體拮抗劑第一天第2-3天阿瑞吡坦125mg，po80mg，po，qd福沙吡坦150mg，iv-NK-1RA為CYP3A4抑制劑，地塞米松為CYP3A4底物，與NK-1RA聯(lián)用時，地塞米松需要減量。腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治低治療指數(shù)止吐藥甲氧氯普胺、丁酰苯類、吩噻嗪類和大麻酯對接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的患者，這類止吐藥不作為首選藥物。作用于多巴胺受體引起錐體外系不良反應(yīng)腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治多巴胺受體阻滯劑甲氧氯普胺多巴胺受體阻斷藥，通過抑制延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的多巴胺受體二提高CTZ的閾值，發(fā)揮較強(qiáng)的中樞性止吐作用。還具有5-HT3RA特性。具有擬副交感神經(jīng)藥的活性。推薦：10-40mg，po/iv或必要時每4-6小時1次，3-4d腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治錐體外系癥狀急救處理：1、立即停藥；2、急性肌張力障礙者，可肌肉注射東莨菪堿、山莨菪堿、阿托品或苯海拉明或地西泮；3、對癥：少數(shù)急性心肌損害可靜脈滴注能量合劑和復(fù)方丹參等。甲氧氯普胺主要不良反應(yīng)：

急性肌張力障礙：兒童、青年女性，多48小時內(nèi)發(fā)作靜坐不寧腿綜合征：用藥后即刻Parkinson綜合征：用藥數(shù)天后出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動障礙：多見于長期服用的老年患者其它（醛固酮增多癥、高泌乳素血癥、神經(jīng)安定藥惡性綜合癥）均罕見

錐體外系反應(yīng)：腫瘤治療相關(guān)嘔吐的防治精神類藥物氟哌啶醇：阻斷腦內(nèi)多巴胺受體發(fā)揮作用，較強(qiáng)鎮(zhèn)吐作用奧氮平