注射用無菌粉末專家講座

CollegeofPharmacy,SuzhouUniversityWednesday,March1,2023Chapter3第五節(jié)注射用無菌粉末LIUYang注射用無菌粉末第1頁第五節(jié)

注射用無菌粉末

注射用無菌粉末簡稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定藥品，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A)及血漿等生物制劑，均需制成注射用無菌粉末。將冷凍干燥法制得粉末，稱為注射用冷凍干燥制品，而用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制得稱為注射用無菌分裝產(chǎn)品。注射用無菌粉末第2頁

注射用無菌粉末生產(chǎn)必須在無菌室內(nèi)進行，尤其是一些關(guān)鍵工序，更應(yīng)嚴(yán)格要求，可采取層流潔凈裝置，確保無菌無塵。注射用無菌粉末質(zhì)量要求與注射用水溶液基本一致。注射用無菌粉末第3頁

二、注射用冷凍干燥制品

冷凍干燥是將需要干燥藥品溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分一個干燥方法。凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定藥品，可采取此法制備。注射用無菌粉末第4頁冷凍干燥優(yōu)點是：①可防止藥品因高熱而分解變質(zhì)，如產(chǎn)品中蛋白質(zhì)則不致變性；②所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后快速溶解恢復(fù)藥液原有特征；③含水量低，普通在1～3%范圍內(nèi)，同時干燥在真空中進行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長久貯存；注射用無菌粉末第5頁④產(chǎn)品中微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因為污染機會相對降低；⑤產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。注射用無菌粉末第6頁(二)冷凍干燥制品工藝

水溶液預(yù)先凍結(jié)升華除去水分高溫低壓干燥再干燥注射用無菌粉末第7頁(二)冷凍干燥制品工藝

1.

測定產(chǎn)品共熔點新產(chǎn)品凍干時，先應(yīng)測出其低共熔點(eutecticpoint)，然后控制冷凍溫度在低共熔點以下，以確保冷凍干燥順利進行。低共熔點是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時析出結(jié)晶混合物(低共溶混合物)時溫度。測定低共熔點方法有熱分析法和電阻法，熱分析法經(jīng)過繪制冷卻曲線就可求出。注射用無菌粉末第8頁圖3-7甘氨酸水溶液DSC注射用無菌粉末第9頁其低共熔溫度為-3.5℃，故其升華干燥理論上允許最高溫度是共熔溫度。但實際產(chǎn)品溫度應(yīng)控制比這個溫度低幾度，以確保在凍干過程中不致于產(chǎn)生熔化現(xiàn)象。注射用無菌粉末第10頁2冷凍干燥工藝過程

(1)預(yù)凍：預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點10～20℃。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法，速凍法就是在產(chǎn)品進箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這么急速冷凍，形成細微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法形成結(jié)晶粗，但有利于提升凍干效率。實際工作中應(yīng)依據(jù)情況選取。預(yù)凍時間普通2～3小時，有些品種需要更長時間。注射用無菌粉末第11頁(2)升華干燥：升華干燥法有兩種，一個是一次升華法，另一個是重復(fù)預(yù)凍升華法。一次升華法：此種升華法適合用于共熔點-10℃～-20℃制品，裝量厚度在10～15mm情況。詳細方法以下：先將處理好制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點以下10～20℃，同時將冷凝器溫度下降至-45℃以下，開啟真空泵，經(jīng)過擱置板下加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐步升高至約-20℃，藥液中水分就可升華，最終可基本除盡，然后轉(zhuǎn)入再干燥階段。注射用無菌粉末第12頁(3)重復(fù)冷凍升華法：此方法適合用于一些熔點較低，或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜粘稠如蜂蜜、王漿等產(chǎn)品，某制品低共熔點為-25℃，可速凍到-45℃左右。然后將制品升溫如此重復(fù)處理，使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干產(chǎn)品。注射用無菌粉末第13頁(4)再干燥：當(dāng)升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余水，需要深入干燥。再干燥溫度，依據(jù)制品性質(zhì)確定，如0℃、25℃等。制品在保溫干燥一段時間后，整個凍干過程即告結(jié)束注射用無菌粉末第14頁

(三)冷凍干燥過程中常出現(xiàn)異?，F(xiàn)象及處理方法1.含水量偏高裝入容器液層過厚，超出10～15mm；干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量降低；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高，可采取旋轉(zhuǎn)冷凍機及其它對應(yīng)方法處理。注射用無菌粉末第15頁

2.噴瓶主要預(yù)凍溫度過高，產(chǎn)品凍結(jié)不實，升華時供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少許液體從已干燥固體界面下噴出而形成噴瓶，為了預(yù)防噴瓶，必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點以下10～20℃，同時加熱升華，溫度不要超出共熔點。注射用無菌粉末第16頁

3.產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團粒形成此種現(xiàn)象原因，可能是凍干時，開始形成已干外殼結(jié)構(gòu)致密，升華水蒸氣穿過阻力很大，水蒸汽在已干層停滯時間較長，使部分藥品逐步潮解，以致體積收縮，外形不飽滿或成團粒。粘度較大樣品更易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。處理方法主要從配制處方和凍干工藝兩方面考慮，能夠加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采取重復(fù)預(yù)冷升華法，改進結(jié)晶狀態(tài)和制品通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀就可得到改進。注射用無菌粉末第17頁

三、注射用無菌分裝產(chǎn)品

(一)注射用無菌粉末物理化學(xué)性質(zhì)測定為了制訂合理生產(chǎn)工藝，首先對藥品物理化學(xué)性質(zhì)進行研究，主要測定物料熱穩(wěn)定性，臨界相對濕度、粉末晶形和粉末松密度(比容)。注射用無菌粉末第18頁1.物料熱穩(wěn)定性測定測定物料穩(wěn)定性目標(biāo)，是確定產(chǎn)品最終能否進行滅菌處理。注射用無菌粉末第19頁2.臨界相對濕度測定測定方法在散劑一章中已討論，生產(chǎn)上分裝室相對濕度必須控制在分裝產(chǎn)品臨界相對濕度以下，以免吸潮變質(zhì)。注射用無菌粉末第20頁3.粉末晶形檢驗粉末晶形與制備工藝有親密關(guān)系，如噴霧干燥法制得多為球形，機械分裝易于控制。而溶劑結(jié)晶者有針形、片狀或各種性狀多面體等，針形粉末分裝時最難掌握。還應(yīng)測定粉末松密度(比容)，即單位體積內(nèi)藥品重量，注射用無菌粉末第21頁

(二)生產(chǎn)工藝1.原材料準(zhǔn)備安瓿或小瓶及膠塞均按本章第三節(jié)和第四節(jié)所述方法處理，但均需進行滅菌。無菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備，必要時需進行粉碎，過篩等操作，注射用無菌粉末第22頁2.分裝分裝必須在高度潔凈無菌室中按照無菌操作法進行。用人工或機器分裝，分裝機宜有局部層流裝置。注射用無菌粉末第23頁3.滅菌和異物檢驗對于能耐熱品種如青霉素，普通可按前述條件進行補充滅菌，以確保安全。對于不耐熱品種，必須嚴(yán)格無菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。異物檢驗普通在傳送帶上，用目檢視。4.印字包裝當(dāng)前生產(chǎn)上均已實現(xiàn)機械化。另外，青霉素類分裝車間應(yīng)與其它車間嚴(yán)格分隔并專用，

注射用無菌粉末第24頁

滲透壓調(diào)整(1)冰點降低數(shù)據(jù)法：血漿冰點為-52℃，所以任何溶液，只要其冰點降低為0.52℃,即與血漿等滲

W=(0.52-a)/b

。W：配成等滲溶液所需加入藥品量(%,g/ml)。

a:未經(jīng)調(diào)整藥品溶液冰點下降度。

b:用以調(diào)整等滲藥品1%(g/ml)溶液冰點下降度。注射用無菌粉末第25頁(2)氯化鈉等滲當(dāng)量，即與1g藥品呈等滲效應(yīng)氯化鈉量。比如頭孢噻吩鈉(cephalotinsodium)氯化鈉等滲當(dāng)量為0.24，若配制2%頭孢噻吩鈉溶液100ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉為0.90.242=0.42g氯化鈉。滲透壓調(diào)整劑慣