化療藥物本科藥理學(xué)

化療藥物本科藥理學(xué)第1頁(yè)/共26頁(yè)病原微生物抗微生物藥抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用不良反應(yīng)體內(nèi)過(guò)程機(jī)體第2頁(yè)/共26頁(yè)

一、基本概念1.化學(xué)治療藥物：用于微生物、寄生蟲(chóng)以及惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物，簡(jiǎn)稱化療藥。2.化學(xué)治療：微生物、寄生蟲(chóng)和惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療，簡(jiǎn)稱化療。3.抗菌藥物：是指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用的藥物，屬于化療藥。第3頁(yè)/共26頁(yè)

4、抗菌譜：藥物的抗菌范圍。

窄譜：指僅對(duì)單一菌種或單一菌屬有抗菌作用

廣譜：不僅對(duì)細(xì)菌有作用，而且對(duì)衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲(chóng)等也有抑制作用。5、抗菌活性：是指抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。

抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅作用的藥物

殺菌藥：既能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖,又能殺滅細(xì)菌的藥物

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評(píng)價(jià)指標(biāo)：

最低抑菌濃度（MIC）：

能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。

最低殺菌濃度（MBC）：

能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低濃度。

抗生素后效應(yīng)（PAE）：抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時(shí)，細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。第5頁(yè)/共26頁(yè)1.抑制細(xì)胞壁的合成2.影響胞漿膜通透性3．影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成

——影響葉酸代謝

——抑制核酸合成

——抑制蛋白質(zhì)合成二、抗菌藥物作用機(jī)制第6頁(yè)/共26頁(yè)

N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直鏈?zhǔn)恼畴奈咫膹?fù)合物脂載體

二糖復(fù)合物——抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成——胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外磷霉素→環(huán)絲氨酸↗

↘萬(wàn)古霉素↓桿菌肽↓-內(nèi)酰胺類↓第7頁(yè)/共26頁(yè)——影響胞漿膜通透性——氨基苷類抗菌藥多肽類抗菌藥多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥→

通過(guò)離子吸附作用→與G-

菌胞漿膜磷脂結(jié)合→與真菌胞漿膜固醇類物質(zhì)結(jié)合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成第8頁(yè)/共26頁(yè)

谷氨酸食物+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸+對(duì)氨苯甲酸一碳單位(PABA)

核酸合成——

影響葉酸代謝——↑磺胺砜類對(duì)氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶第9頁(yè)/共26頁(yè)喹諾酮類抑制DNA回旋酶→復(fù)制受阻→DNA合成↓利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——第10頁(yè)/共26頁(yè)氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類︱抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成︱第11頁(yè)/共26頁(yè)氨基苷類→影響蛋白質(zhì)合成全過(guò)程四環(huán)素類→通過(guò)與30S

核糖體亞基結(jié)合氯霉素類林可霉素類通過(guò)與50S核糖體亞基結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類第12頁(yè)/共26頁(yè)

三、病原菌的耐藥性

耐藥性：是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。

注意：與耐受性相區(qū)別第13頁(yè)/共26頁(yè)（二）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制1、產(chǎn)生滅活酶

①水解酶：如-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類

頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

②合成酶（鈍化酶）：如乙?；浮⒘姿峄?、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。

第14頁(yè)/共26頁(yè)2、改變靶位結(jié)構(gòu)

（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)，降低與抗生素的親和力如：鏈霉素耐藥菌株的核蛋白體30S亞基上的P10蛋白發(fā)生了構(gòu)象變化

（2）增加靶蛋白數(shù)量

如：金葡菌對(duì)甲氧西林的耐藥

（3）生成耐藥靶蛋白

如：金葡菌與青霉素結(jié)合蛋白發(fā)生改變，與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥

第15頁(yè)/共26頁(yè)3、降低細(xì)胞膜的通透性多種方式使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)如：四環(huán)素的耐藥產(chǎn)生三種新蛋白質(zhì)阻塞胞壁水孔等；（P206）4、改變代謝途徑如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸

第16頁(yè)/共26頁(yè)細(xì)菌獲得耐藥性的方式1.天然耐藥菌株（固有耐藥性）：敏感菌被殺滅，天然耐藥菌株存活。2.染色體基因突變：產(chǎn)生率低3.質(zhì)粒傳播：質(zhì)粒，染色體的基因物質(zhì)。R因子，攜帶耐藥基因的質(zhì)粒，可通過(guò)接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)等方式在細(xì)胞間傳遞耐藥信息。第17頁(yè)/共26頁(yè)四、抗菌藥的合理應(yīng)用

用藥原則：1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng)3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理及病理狀態(tài)4、防止濫用：（1）杜絕不必要用藥：如病毒感染（2）避免局部用藥（3）控制預(yù)防用藥（4）合理聯(lián)合用藥第18頁(yè)/共26頁(yè)預(yù)防用藥的指征1、預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌2、傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦3、預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎4、預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥，青霉素用于心臟手術(shù)前5、其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽第19頁(yè)/共26頁(yè)聯(lián)合用藥——目的

1.增強(qiáng)療效

2.減少不良反應(yīng)

3.延緩或減少耐藥性產(chǎn)生

4.擴(kuò)大抗菌譜第20頁(yè)/共26頁(yè)

1.病因未明的嚴(yán)重感染如急性重癥感染

2.單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎

3.單一藥物難以控制的混合感染如腹腔臟器穿孔

4.延緩耐藥性的產(chǎn)生如抗結(jié)核藥

5.減少毒性，增強(qiáng)療效

6.藥物不易滲入的部位感染如青霉素+SD預(yù)防流腦聯(lián)合用藥——指征第21頁(yè)/共26頁(yè)1.協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1+12

2.相加作用：1+1=2

3.無(wú)關(guān)作用：1+1=1

4.拮抗作用：1+11

聯(lián)合用藥——結(jié)果第22頁(yè)/共26頁(yè)藥物分類：Ⅰ繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素類Ⅱ靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類Ⅲ快效抑菌藥：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類Ⅳ慢效抑菌藥：磺胺類

Ⅰ+Ⅱ：協(xié)同Ⅱ+Ⅲ：相加或協(xié)同

Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅱ+Ⅳ：無(wú)關(guān)或相加Ⅰ+Ⅳ：無(wú)關(guān)或相加Ⅲ+Ⅳ：相加如何正確地聯(lián)合用藥第23頁(yè)/共26頁(yè)五、藥物分類根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與臨床用途，抗菌藥物通常分為：（一）-內(nèi)酰胺類抗生素（二）氨基苷類抗生素（三）大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素（四）四環(huán)素類及氯霉素類抗生素（五）人工合成抗菌藥（六）抗結(jié)核病及抗麻風(fēng)病藥（七）抗真菌藥與抗病毒藥第