高血壓的治療策略

關于高血壓的治療策略第1頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日血壓與卒中ProspectiveStudiesCollaborationLancet2002;360:1903-13第2頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ACE和ARB研究薈萃：BP下降與危險性下降的關系BloodPressureLoweringTreatmentTrialists’Collaboration.JHypertens2007;25:951–958第3頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日根據(jù)強適應證選用藥物利尿劑，ACEI，ARB，β受體阻滯劑，CCB有強適應證血壓沒有達標(<140/90mmHg，

糖尿病或慢性腎臟疾病的患者須<130/80mmHg）初始藥物治療生活方式改變2期高血壓(SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg）大多數(shù)患者需兩種藥物合用，常用利尿劑+ACEI，或ARB，或β受體阻滯劑，或CCB1期高血壓（SBP140-159或DBP90-99mmHg）多數(shù)應用噻嗪類利尿劑，可考慮用ACEI，ARB，β受體阻滯劑，CCB，或聯(lián)合應用沒有強適應證治療高血壓的關鍵：

為不同的患者選擇最適宜的抗高血壓藥物和治療方案第4頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日血管緊張素II-直接與間接的靶器官損傷

血管緊張素II死亡 腎小球濾過率下降

蛋白尿/白蛋白尿

腎小球硬化 醛固酮增多腎衰左室肥大纖維化重塑凋亡血管收縮血管肥大內皮功能障礙動脈硬化卒中高血壓血栓心律失常心衰心梗AT1

受體血管的重塑第5頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ARB對血管緊張素II和緩激肽的影響ARB轉換酶血管舒張緩激肽轉換酶血管緊張素原血管緊張素II滅活緩激肽NO無咳嗽無血管性水腫

血管收縮;血管舒張AT1;AT2血管緊張素I腎素無NO增高ACE-I第6頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日心肌梗死左心室重構危險因素高脂血癥高血壓

糖尿病

吸煙肥胖

胰島素抵抗動脈粥樣硬化和左心室肥厚內皮功能障礙微血管疾病冠脈疾病心力衰竭死亡終末期微血管疾病和心臟病OPTIMAALVALIANTRENAALIDNTIRMA-2MARVALABCD-2VEliteIIVal-HeFTCHARMHEAALI-PRESERVENAVIGATORARB在心血管事件鏈中的作用LIFESCOPEVALUEONTARGETTRANSCEND第7頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ARB的共同特點長效平穩(wěn)降壓作用耐受性與安慰劑類似獨立于降壓外的靶器官保護作用第8頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日平穩(wěn)降壓第9頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日活性代謝物

Yes No No No Yes生物利用度(%) 30 25 60-80 40-60 15半衰期(h) 6-9 6-9 11-15 24 5-9食物影響

Cmax Cmax None Cmax None蛋白結合力(%) 99.8 94-97 90-92 99.5 99清除途徑

膽道(%) 65 79 80 〉97 40

腎臟(%) 35 21 20〈1 60是否通過P450酶代謝 是 否 是 否 否表觀分布容積(L) 12 17 53-93 500 9

氯沙坦 纈沙坦 厄貝沙坦 美卡素?

坎地沙坦最長最少

BurnierM.BloodPressure2001;10(Suppl1):6Song,White.Formulary2001;36:487–499Circulation2001;103:904-912，Sul.1JournalofASCP2000Vol.15最大ARBs藥代動力學參數(shù)第10頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日Burnier,Brunner.Lancet2000;355:637–645Brunner.JHumHypertens2002;16(Suppl2):S13–S16ARBs的血漿半衰期06121824替米沙坦厄貝沙坦奧美沙坦坎地沙坦纈沙坦氯沙坦

依普羅沙坦血漿半衰期(

小時)?活性代謝物EXP3174?第11頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日主要ARB谷峰比值比較JNCVI.ArchInternMed1997;157:2413–2446Stergiouetal.

JHypertens2003;21:913–920Neutel.

BloodPress2001;10(suppl4):27–32ARB劑量DBP氯沙坦50mg57%纈沙坦80mg62%厄貝沙坦150mg~70%替米沙坦80mg~100%第12頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日反映藥物降壓的平穩(wěn)性：平滑指數(shù)越高,降壓越平穩(wěn)。高SI值藥物可以減少血壓的變異性使血壓更趨于平穩(wěn)；SI包含每一小時的時間段，故比T/P更全面客觀的反映平穩(wěn)性可用以評價藥物的靶器官保護作用：藥物治療后左室肥厚減輕的程度、頸動脈IMT的變化與SI相關H=8.6SD=2.3（24h血壓變化均值）（24h血壓變化的離散程度）給藥后時間-15-10-5004812162024BP(mmHg)Paratetal,JHypertension1998.SI=H/SD平滑指數(shù)（SI）第13頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日幾種主要ARB平滑指數(shù)比較藥物收縮壓SI舒張壓SI安慰劑0.0330.043氯沙坦50mg0.6600.570纈沙坦80mg0.7640.618厄貝沙坦150mg3.192.57替米沙坦80mg1.0540.874薈萃分析：近1500例患者的平滑指數(shù)**ParatiG,Kempthorne-RawsonJ,ZaniboniD,etal.Distributionofbloodpressurereductionbytreatmentoverthe24h:comparativeassessmentoftheeffectofdifferentdrugsbythesmoothnessindex.JHypertens2001;19(Suppl2):S174第14頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日

常用降壓藥物－谷峰比值

ZannadF,etal.AmJ.Hypertens1996;9:633~643,VaurLetalCardiovascPharmacol1995,26:127FogariRetalCurrTherRes.199960:165,AmJCardiol1999;84:7K-12K，K.U.Kirchg?sslerClinDrugInvest15(3):217-227,1998.H.G.PouleurAJH1997;10:318S-324SARB氯沙坦50mg61-72％ARB纈沙坦80mg60-70％ARB厄貝沙坦150mg~70％ARB替米沙坦80mg100%類別降壓藥物劑量平均DBP谷峰比值ARB長效指標

T/P比值第15頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日

每天一次,有效控制24小時血壓Longerhalf-life(11–15hours)12

thancandesartan(9hours),

losartan

(2hours;activemetabolite6-9hours),valsartan(6hours)13

每天一次,有效平穩(wěn)控制24小時血壓第16頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日強效降壓第17頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日美卡素80mgvs雷米普利10mg第18頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日主要終點：給藥末6小時的血壓降低Williamsetal.Hypertension2004;44;576.***p<0.0001，美卡素80mg相比雷米普利10mg******-14-12-10-8-6-4-20SBPDBP自基線的變化（mmHg）雷米普利10mg美卡素80mg第19頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日與雷米普利10mg相比的DBP降低24101412681618202224給藥后時間（小時）Lacourcièreetal.Hypertension2004;44:576.對于24小時、清晨、日間和夜間平均血壓，

美卡素80mg相比雷米普利10mg，p<0.0001-14-12-10-8-6-4-20自基線的變化（mmHg）美卡素80mg雷米普利10mg第20頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日美卡素80mg+HCTZ12.5mgvs氨氯地平10mg+HCTZ12.5mg第21頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日在顯著收縮期高血壓的老年患者中，美卡素聯(lián)合HCTZ和氨氯地平聯(lián)合HCTZ的研究

（AcomparisonofTelmisartanplusHCTZwithamlodipineplusHCTZinOlderpatientswithpredominantlySystolichypertension）第22頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日主要和次要終點*T+H相比A+H，p<0.05***T+H相比A+H，p<0.001*******AmericanJournalofGeriatricCardiology2006;15(3):151-60.-25-20-15-10-50用藥末6小時24小時清晨日間夜間SBP自基線的變化（mmHg）氨氯地平10mg+HCTZ12.5mg美卡素80mg+HCTZ12.5mg第23頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日美卡素80mgvs纈沙坦160mg第24頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日美卡素與纈沙坦比較：最后6小時Whiteetal.AmJHypertens2004;17:347–353****

P=0.02，與纈沙坦相比** P=0.01，與纈沙坦相比纈沙坦160mg美卡素80mgMICADOII研究第25頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日良好的耐受性第26頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日高血壓治療中改變方案的原因50403020100病例（%）48.430.120.016.84.9n=1603例接受治療的高血壓患者（德國）血壓控制不佳不良事件患者不滿意依從性差費用DsingRetal.BloodPressure.1998;7:313-315.ü第27頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日病人服藥的順應性BloomBSClinTher1998;20(4):671-681利尿劑(n=5226)64%58%50%43%38%b-阻斷劑(n=4994)ARB(n=1567)ACEI(n=5842)CCB(n=5094)P<0.007第28頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日 *P<0.05，與安慰劑相比*Dataonfile,BoehringerIngelheimGmbH美卡素的耐受性與安慰劑相似第29頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日獨立于降壓以外的靶器官保護作用第30頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日LIFE研究LIFE研究入組9000余名高血壓和并左室肥厚患者，隨訪5年。結果顯示：兩治療組降壓療效相似的情況下，氯沙坦組較阿替洛爾組顯著減少心血管事件（主要終點）達13%，減少卒中達25%，但心肌梗死的發(fā)病率無顯著區(qū)別。第31頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日SCOPE研究SCOPE臨床研究證實，在老年高血壓患者中，坎地沙坦組的降壓效果較安慰劑+常規(guī)治療組略強，且顯著降低非致命性卒中（雖然非主要終點）的發(fā)生率。第32頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日MOSES研究在MOSES研究中，入組1500余名高血壓合并腦血管病史患者，分別進行依普沙坦或尼群地平治療，隨訪2.5年。兩治療組降壓療效相似，但依普沙坦組心血管事件的發(fā)生率較低，且卒中再發(fā)率顯著低于尼群地平組。第33頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日JIKEIHEARTTRIAL在JIKEIHEART研究中，入組了3000余名高血壓和并冠心病、心衰、糖尿病或其它高危因素的患者，隨訪3年。在常規(guī)治療基礎上加用纈沙坦使血壓從139/81mmHg降低到132/78mmHg，且卒中的發(fā)生率較非ARB常規(guī)治療組顯著減低40%。第34頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日VALUE研究VALUE研究入組15000余名高血壓高?；颊?，隨機接受纈沙坦或氨氯地平治療，隨訪5年。氨氯地平組的降壓效果比纈沙坦組略強，但兩組的心血管事件和死亡率（主要終點）無顯著差異。纈沙坦組心衰的發(fā)病率較低。第35頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日對合并有臨床情況的高血壓患者的治療選擇2003年指南ARB在2003年指南中的適用范圍（5種臨床情況）：2型糖尿病腎病糖尿病性蛋白尿蛋白尿左室肥大ACEI導致的咳嗽第36頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日2007ESH/ESC

高血壓指南-ARB的適用范圍增加至8種ARB適用范圍增加至8種心衰心梗后糖尿病腎病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥大房顫代謝綜合征ACEI導致咳嗽第37頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日SalimYusufet.NEnglJMed358;15對于心血管疾病或高危糖尿病不伴有心衰的病人，AECI已經證實了可以減少發(fā)病率和死亡率，但ARBs對這部分病人的作用不知道。ONTARGET研究第38頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ONTARGET試驗計劃ONTARGET基于HOPE的陽性結果，HOPE研究第一次證實了了ACEI雷米普利對心血管高危患者的心血管保護作用，雷米普利也因此被認為是心血管保護的金標準。ONTARGET試驗計劃的設計希望回答以下兩個基本問題：美卡素是否可以提供與雷米普利相當?shù)念A防心血管疾病發(fā)病率和死亡率的效果？兩者聯(lián)合治療是否可以提供更多的臨床獲益？因ACEI類藥物在15%到25%的患者中不耐受，ONTARGET入組的是ACEI耐受的患者，而對于ACEI不耐受的患者，平行TRANSCEND試驗將比較在標準治療時，美卡素和安慰劑對預防心血管發(fā)病率和死亡率的效果。UngerT.,AmJCardiol2003;91(suppl):28G-34GZimmermanM.,UngerT.,ExpertOpinPharmacother2004;5:1201-8基本設計原理第39頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日40ONTARGET研究背景

HOPE研究——雷米普利的心血管保護作用雷米普利,n=4645;安慰劑,n=4652MI,卒中,心血管死亡心血管死亡MI卒中–22%P<0.001–26%P<0.001–20%P<0.001–32%P<0.001%%雷米普利治療相比安慰劑危險性降低YusufS.,etal.NEnglJMed2000;342:145–153-第40頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ONTARGET試驗計劃TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52–61Becauseofanextraordinaryeffortbyinvestigatorsin40countries,itwaspossibletocompleterecruitmentfortheONTARGETstudyinMay2003,sevenmonthsaheadofthescheduledtimeline.TheONTARGETtrialcurrentlyrecruited25,621patients.研究設計*?*計劃例數(shù)。實際n=25,620?

計劃例數(shù)。實際n=5,926篩查隨機化（n=23,400）*隨機化（n=6,000）?第6周隨訪第6周隨訪每6月隨訪一次，共5.5年每6月隨訪一次，共5.5年雷米普利

10mg／日

+

安慰劑安慰劑美卡素

80mg／日

+

安慰劑美卡素

80mg／日

美卡素

80mg／日

+

雷米普利

10mg／日第41頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日研究對象入選標準入選:

符合下列條件之一的55歲及以上人群患有冠狀動脈疾病患有外周動脈疾病患有腦血管疾病有終末器官損害證據(jù)的高危糖尿病患者排除:對ACEI或ARB類藥物無法耐受有癥狀的充血性心衰；顯著原發(fā)性心臟瓣膜疾病或流出道梗阻；縮窄性心包炎；病因不明的暈厥；冠狀動脈旁路移植術或PCI術后3個月以內；未控制的高血壓顯著腎動脈狹窄；肝功能損害其他醫(yī)學或社會原因第42頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ONTARGET試驗計劃主要復合心血管終點：心血管死亡非致命性心肌梗死非致命性卒中因充血性心衰而住院TheONTARGETTrialProgammeprotocol主要終點第43頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ONTARGET至主要結果的時間YearsofFollow-upCumulativeHazardRates0.00.050.100.150.200.2501234美卡素雷米普利#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4Yr4.5T854281777778742070514575R857682147832747270934562隨訪年數(shù)累積風險率第44頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日雷米普利N=8576美卡素N=8542美卡素vs.雷米普利RRP低血壓1492241.510.0001暈厥15181.200.593咳嗽359930.26<0.0001腹瀉12191.590.20血管性水腫25100.400.0115腎臟損害59681.160.41所有停藥209819620.940.02永久性終止試驗用藥的原因

----美卡素80mg耐受性更好第45頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日46美卡素：全面心血管保護新適應癥基于ONTARGET研究結果，2009年11月，歐盟藥品評審局（EMEA）正式批準美卡素?（替米沙坦）新適應癥

美卡素可用于降低以下患者的心血管疾病發(fā)病率：動脈粥樣硬化性心血管疾病（冠心病、卒中、外周動脈疾病史）2型糖尿病伴靶器官損害第46頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日全面心血管保護適應癥——冠心病篇

第47頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日冠心病患者是心血管事件高危人群目前中國僅冠心病即有1300萬人2007ESH/ESC指南和2005中國高血壓指南指出，冠心病若合并存在高血壓則為極高?；颊?，10年中發(fā)生主要心血管事件的危險超過30%SmithSC,etal.Circulation2006;113;2363-72.JHypertens.2007;25:1105-87.中國高血壓防治指南（2005版）第48頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ONTARGET研究：75%入組患者有冠心病史

研究入組了符合以下標準的冠狀動脈疾病患者超過2萬名：心肌梗死史（梗死后2天以上，無并發(fā)癥）穩(wěn)定性心絞痛或不穩(wěn)定性心絞痛史大于30天、確診的冠狀動脈多支病變多血管PTCA術后超過30天多血管CABG術大于4年，或術后復發(fā)心絞痛

TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52-61.第49頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ONTARGET研究證實，

美卡素80mg可降低包括冠心病患者在內的血管事件高?；颊咝难苁录陌l(fā)病率與死亡率HOPE研究證實：雷米普利與安慰劑治療相比可降低22％的心血管風險。。ONTARGET研究證實美卡素?

（替米沙坦）具有與雷米普利同樣的心血管保護效果，且耐受性更佳、治療依從性更好。YusufS,etal.NEnglJMed2000;342:145-53.ONTARGETInvestigators.NEnglJMed2008;358:1547-59.第50頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日全面心血管保護適應癥——卒中篇

第51頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日卒中的危害我國每年約150萬人死于腦血管疾病，高血壓是腦卒中最重要的危險因素，卒中如合并高血壓則為極高危患者，10年中發(fā)生主要心血管事件的危險超過30%。無論是否高血壓患者，血壓均被認為是初發(fā)卒中或復發(fā)卒中最重要的危險因素。包括ARB在內的RAS阻斷劑對卒中高危患者有獨特的益處，能夠通過降壓之外的機制降低卒中風險。中國腦血管病防治指南中國高血壓防治指南（2005版）DienerHans-Christoph.JHypertens.2009;27(suppl5):S31-S36.第52頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ONTARGET研究

22%的入組患者有卒中/短暫性腦缺血發(fā)作史研究入組了符合以下標準的卒中/TIA患者超過6千名：卒中病史TIA（短暫性腦缺血發(fā)作）大于7天小于1年TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52-61.第53頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ONTARGET研究證實,

美卡素80mg可降低包括卒中/TIA病史患者在內的血管事件高危患者心血管事件的發(fā)病率與死亡率

YusufS,etal.NEnglJMed2000;342:145-53.ONTARGETInvestigators.NEnglJMed2008;358:1547-59.HOPE研究證實：雷米普利與安慰劑治療相比可降低22％的心血管風險。。ONTARGET研究證實美卡素?

（替米沙坦）具有與雷米普利同樣的心血管保護效果，且耐受性更佳、治療依從性更好。第54頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日全面心血管保護適應癥——外周動脈疾病篇

第55頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日外周動脈疾病患者心血管事件高危下肢動脈疾病患者的心腦血管缺血事件較肢體缺血事件更常見，其中心梗的危險增加20%-60%，卒中的危險增加約40%HirschAT,etal.Circulation2006;113;e463-e465.第56頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ONTARGET研究

14%的入組患者有外周動脈疾病病史研究入組了符合以下標準的外周動脈疾病患者超過4千名：四肢血管旁路手術或血管成形術病史四肢或足部截肢術病史間歇性跛行伴至少一側踝:腕血壓比值<0.80的患者經血管造影術或非侵入性檢查證實的顯著外周動脈狹窄(>50%)TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52-61.第57頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日ONTARGET研究證實

美卡素80mg可降低包括外周動脈疾病患者在內的血管事件高?；颊咝难苁录陌l(fā)病率與死亡率

YusufS,etal.NEnglJMed2000;342:145-53.ONTARGETInvestigators.NEnglJMed2008;358:1547-59.HOPE研究證實：雷米普利與安慰劑治療相比可降低22％的心血管風險。。ONTARGET研究證實美卡素?

（替米沙坦）具有與雷米普利同樣的心血管保護效果，且耐受性更佳、治療依從性更好。第58頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日全面心血管保護適應癥——2型糖尿病篇

第59頁，共66頁，2023年，2月20日，星期日糖尿病患者心血管事件風險增加據(jù)估計，2003年我國20歲以上的成年人糖尿病患病總人數(shù)為2400萬，60歲以上的人群約占1100萬。預計到2025年，我國20歲以上的成年人口糖尿病的患病率為4.3%，患者總計4600萬。糖尿病使發(fā)生心血