缺血性腦血管病的治療進(jìn)展

缺血性腦血管病的治療進(jìn)展第一頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日要點(diǎn)1.卒中－危害嚴(yán)重的全球性問(wèn)題2.腦卒中的治療概況3.抗血小板治療預(yù)防腦卒中的現(xiàn)狀第二頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)WHO/CHINA，1999(單位：DALYs%)GBD前五位疾病DALY比較:中國(guó)第三頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日中國(guó)腦血管病的現(xiàn)狀

死亡率占死亡總數(shù)腦血管病

137.7/10萬(wàn)22.3%心臟病

106.6/10萬(wàn)17.3%第四頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日中國(guó)腦血管疾病的流行病學(xué)發(fā)病率、死亡率地區(qū)差異：北方高于南方性別差異：男性高于女性隨年齡增加而上升出血性和缺血性中風(fēng)(根據(jù)影像結(jié)果統(tǒng)計(jì))1988：出血性/缺血性約30%:70%1999：出血性/缺血性約17%:83%出血性逐年下降、缺血性逐年上升第五頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日中風(fēng)明顯影響生活質(zhì)量10GageBFetal.JAMA1995;274:1839–1845BurstromKetal.QualLifRes2001;10:621–635最佳健康狀態(tài)死亡輕度中風(fēng)[0.75]1哮喘[0.79]2腰背痛[0.66]2

中度/重度中風(fēng)[0.39]1再次中風(fēng)[0.12]1第六頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日腦血管病的類型腦血管病超過(guò)24小時(shí)24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)出血性缺血性腦梗塞TIA腦表面破入腦實(shí)質(zhì)腦出血蛛網(wǎng)膜下腔出血第七頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日缺血性腦血管病的分類短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）缺血性腦卒中[TOAST病因分型]動(dòng)脈血栓性腦梗死栓塞性腦梗死腔隙性腦梗死分水嶺腦梗死少見(jiàn)原因的腦梗死原因不明腦梗死第八頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日什么是動(dòng)脈粥樣血栓形成？動(dòng)脈粥樣血栓形成的特征是突然（不可預(yù)測(cè)的）動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破損（破裂或者侵蝕），導(dǎo)致血小板活化和血栓形成動(dòng)脈粥樣血栓形成構(gòu)成引起心肌梗死、缺血性腦卒中和血管性死亡事件的病理基礎(chǔ)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的危險(xiǎn)性不可預(yù)料，持續(xù)終生斑塊破裂1斑塊侵蝕21.FalkEetal.Circulation1995;92:657–71.2.ArbustiniEetal.Heart1999;82:269–72.第九頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成:

具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過(guò)程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風(fēng)/TIA危重的下肢缺血臨床無(wú)癥狀心血管死亡年齡增長(zhǎng)穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACSACS,急性冠脈綜合征;TIA,一過(guò)性腦缺血發(fā)作第十頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日動(dòng)脈粥樣血栓形成的主要臨床表現(xiàn)Adaptedfrom:DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1–6.短暫腦缺血發(fā)作心絞痛:穩(wěn)定不穩(wěn)定缺血性腦卒中心肌梗死外周動(dòng)脈疾病:間歇跛行休息疼痛壞疽壞死第十一頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日腦局部血流障礙、血栓形成腦缺血及缺血再灌注損傷自由基生成、細(xì)胞內(nèi)鈣超載EAA過(guò)度生成、NO的毒性作用necrosis、apoptosis第十二頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日腦卒中的治療120專科醫(yī)師參與腦卒中的治療過(guò)程，評(píng)估及篩適合的病人...3小時(shí)以內(nèi)第十三頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日架橋內(nèi)膜剝脫臨床常用的治療方法

動(dòng)脈粥樣硬化、顱內(nèi)血管狹窄、血栓形成

腦梗死內(nèi)科治療血管內(nèi)治療動(dòng)脈溶栓PTA/PTAS外科手術(shù)卒中單元溶栓治療抗血小板治療降纖治療?抗凝治療?腦保護(hù)劑的應(yīng)用其他治療手段第十四頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日缺血性腦血管病的治療一般治療營(yíng)養(yǎng)支持調(diào)控血糖調(diào)控血壓脫水治療呼吸支持防并發(fā)癥針對(duì)性治療溶栓治療抗血小板治療抗凝治療降纖治療血液稀釋腦保護(hù)手術(shù)治療

第十五頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日卒中單元溶栓治療抗血小板治療抗凝治療循證醫(yī)學(xué)顯示對(duì)急性缺血性卒中治療的有效手段OR=0.71OR=0.83OR=0.95OR=0.99第十六頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日

1977年Astrup等阻斷大腦中動(dòng)脈形成腦梗死，發(fā)現(xiàn)當(dāng)rCBF降至15ml/100g/min時(shí)，誘發(fā)電位活動(dòng)消失，但細(xì)胞外K+

活性無(wú)改變，如能及時(shí)增加rCBF，誘發(fā)電位活動(dòng)可再度出現(xiàn)，因此他們首次提出了缺血半暗區(qū)（IschemicPenumbra,IP）的概念。

缺血半暗區(qū)的概念第十七頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日這些細(xì)胞在此期內(nèi)能及時(shí)獲得再灌注，其中的一些細(xì)胞可以獲得修復(fù)，腦損害減少，神經(jīng)功能獲得改善。如果不能在此期獲得有效的血液供應(yīng)，腦細(xì)胞就將逐步死亡，隨之大量的細(xì)胞毒釋放。此時(shí)如果再溶栓，壞死的腦組織獲得再灌注，細(xì)胞毒被釋放反而進(jìn)一步造成腦損害。因此，目前已經(jīng)確認(rèn)急性缺血性中風(fēng)存在一個(gè)

治療時(shí)間窗。第十八頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日

MRI對(duì)缺血性卒中的診斷價(jià)值明顯優(yōu)于CT已為臨床所肯定，但發(fā)病的超早期(5-6h內(nèi))也往往顯示不出病變，近來(lái)已開(kāi)始應(yīng)用于臨床的功能性磁共振成像則可為缺血性卒中的早期診斷提供幫助。功能性磁共振成像技術(shù)第十九頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日

DMRI與PMRI異常信號(hào)之差，認(rèn)為是半影區(qū)，共同部分為不可逆損傷的中心區(qū)DWI:彌散磁共振成像(DMRI)PWI:灌注磁共振成像(PMRI)PWI>DWI------溶栓治療PWI=DWI------不溶栓

PWI<DWI------不溶栓第二十頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日架橋內(nèi)膜剝脫臨床常用的治療方法

動(dòng)脈粥樣硬化、顱內(nèi)血管狹窄、血栓形成

腦梗死內(nèi)科治療血管內(nèi)治療動(dòng)脈溶栓PTA/PTAS外科手術(shù)卒中單元溶栓治療抗血小板治療降纖治療?抗凝治療?腦保護(hù)劑的應(yīng)用其他治療手段第二十一頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)ADP凝血酶血小板第二十二頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日抗血小板制劑血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸(阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制劑潘生丁糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑經(jīng)靜脈:abciximab,eptifibatide,tirofibanADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）

噻氯吡啶（抵克力得）第二十三頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日GP1b暴露的內(nèi)皮下膠原花生四烯酸代謝花生四烯酸代謝TXA2ADP腎上腺素凝血酶Ca2+內(nèi)皮細(xì)胞cAMP前列環(huán)素?zé)o活性配體-受體GPIIb/IIIa受體(Fig3)vWF抵克力得氯吡格雷TXA2TXA2ADP腎上腺素5-羥色胺PDGF顆粒釋放阿斯匹林纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑潘生丁刺激抑制GP=glycoprotein;PDGF=plateletderivedgrowthfactor;vWF=vonWillebrandfactorcAMP=cyclicadenosinemonophosphateADP=adenosinediphosphateTXA2=thromboxaneA2第二十四頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（1）

--阿司匹林作用機(jī)制：抑制環(huán)氧化酶，使血小板膜蛋白乙?；；ㄉ南┧岵荒鼙缓铣蒚XA2，阻止血小板釋放和聚集。第二十五頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（1）

--阿司匹林1994年抗血小板治療協(xié)作組回顧數(shù)據(jù)：

145個(gè)中心，20000例有動(dòng)脈硬化的高危人群；結(jié)論：減少血管事件發(fā)生率27%，降低心血管死亡率18%。不同劑量（160以下、160-325和500mg）的作用幾乎相同第二十六頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（1）

--阿司匹林1997年國(guó)際卒中試驗(yàn)（IST）：

36個(gè)國(guó)家、467所醫(yī)院、19435例急性缺血性卒中病例；結(jié)果：肝素-----------未顯示臨床效益阿司匹林-----死亡率、復(fù)發(fā)率降低第二十七頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（1）

--阿司匹林1997年中國(guó)急性卒中試驗(yàn)（CAST）：27個(gè)省市、413家醫(yī)院、21106例急性缺血性卒中；起病48小時(shí)內(nèi)160mg/d，用藥4周結(jié)果：死亡率下降14%，復(fù)發(fā)1.6%vs2.1%出血性腦卒中略增加，但無(wú)顯著性第二十八頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（1）

--阿司匹林1998年愛(ài)丁堡歐洲第七屆卒中年會(huì)：認(rèn)為急性期使用和二級(jí)預(yù)防療效均肯定推薦劑量150-300mg/d，（50-325mg/d，F(xiàn)DA)，長(zhǎng)期使用第二十九頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（1）

--阿司匹林

副作用：惡心、嘔吐17.5%消化道出血2.6%過(guò)敏3.4%第三十頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（1）

--阿司匹林

使用時(shí)注意的問(wèn)題：療效不與劑量成正比（國(guó)外報(bào)告最小劑量30mg/d)出血并發(fā)癥與劑量有關(guān)抵抗（20%患者無(wú)效）過(guò)敏（3.4%患者）為什么要改用其他抗血小板藥物？口服注意事項(xiàng)：晚上服用？第三十一頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（1）

--阿司匹林

胃病患者能用ASA嗎？輕度胃部不適：餐后或餐時(shí)腸溶片一滿杯水服藥后15-30分鐘不能躺下減少劑量不服用醋樣氣味的藥片不宜飲酒第三十二頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（1）

--阿司匹林

何時(shí)改藥？不能耐受ASA服藥期間仍有TIA第三十三頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用抗血小板藥物（2）

--潘生丁作用機(jī)制：抑制磷酸二脂酶、增加前列環(huán)素、減少血小板生成TXA2第三十四頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（2）

--潘生丁1987年歐洲卒中預(yù)防研究1(ESPS1)：

2500例卒中或TIA患者，阿司匹林990mg+潘生丁225mg結(jié)果：死亡率減少33.5%復(fù)發(fā)率減少38.1%第三十五頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（2）

--潘生丁1996年歐洲卒中預(yù)防研究2（ESPS2)：6602例TIA或卒中患者結(jié)果：阿司匹林25mgbid，卒中減少18%，出血8.2%潘生丁200mgbid，卒中減少16%，出血4.7%阿司匹林25mg+200mgbid，卒中減少37%，出血8.7%安慰劑，出血4.5%第三十六頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（2）

--潘生丁推薦劑量：200-250mg/d，分2-3次服常見(jiàn)副作用：頭痛、惡心、眩暈、顏面潮紅尚未公認(rèn)為一線的抗血小板治療第三十七頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（3）

--噻氯匹定（抵克力得）作用機(jī)制：對(duì)血小板聚集的各個(gè)階段均有抑制作用：抑制內(nèi)源性和外源性的ADP誘導(dǎo)的兩相血小板聚集減少TXA2的合成穩(wěn)定血小板膜刺激腺苷酸環(huán)化酶，使CAMP增多第三十八頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（3）

--噻氯匹定（抵克力得）推薦劑量：歐美250mgbid國(guó)內(nèi)250mgqd使用時(shí)注意：頭3月，每2周查血常規(guī)一次出血性疾病、血小板減少、白細(xì)胞減少者禁用第三十九頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（3）

--噻氯匹定（抵克力得）適用于阿司匹林不耐受者、阿司匹林抵抗或無(wú)效者（FDA)不推薦與其他抗血小板藥合用第四十頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（4）

--氯吡格雷（波立維）氯吡格雷（clopidogrel,商品名Plavix，波立維），新型ADP受體拮抗劑化學(xué)結(jié)構(gòu)與抵克立得相近，但活性更高第四十一頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（4）

--氯吡格雷（波立維）1996年波立維與阿司匹林治療缺血性血管病的療效比較研究（CAPRIE）：384個(gè)研究中心、19185例局限性腦缺血、心肌梗塞、間歇性跛行患者波立維75mg/d阿司匹林325mg/d隨訪1-3年，平均1.9年結(jié)果：波立維減少血管性死亡危險(xiǎn)率33%阿司匹林減少血管性死亡危險(xiǎn)率25%兩者不良反應(yīng)發(fā)生率相似第四十二頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日

常用的抗血小板藥物（4）

--氯吡格雷（波立維）2001年波立維預(yù)防不穩(wěn)定性心絞痛的缺血事件再發(fā)試驗(yàn)（CURE）28個(gè)國(guó)家、508個(gè)研究中心、12564例不穩(wěn)定性心絞痛或無(wú)Q的心肌梗塞病人阿司匹林75-325mg/d氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75-325mg/d癥狀出現(xiàn)后24小時(shí)內(nèi)使用，持續(xù)3-12月，平均9個(gè)月第四十三頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日常用的抗血小板藥物（4）

--氯吡格雷（波立維）CURE結(jié)果：血管事件死亡危險(xiǎn)性：阿司匹林11.47%，阿司匹林+波立維9.28%（p=0.00005)心肌梗塞發(fā)生率：阿司匹林6.68%，阿司匹林+波立維5.19%（p=0.001)腦卒中發(fā)生率：阿司匹林1.4%，阿司匹林+波立維1.2%（p=0.00005)大出血：阿司匹林2.7%，阿司匹林+波立維3.6%（p=0.003)小出血：阿司匹林8.6%，阿司匹林+波立維15.3%（p<0.001)致命性出血（包括顱內(nèi)出血）并不增加第四十四頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日腦缺血事件病人在阿司匹林的

基礎(chǔ)上加用波立維與單用波立維比較--MATCH試驗(yàn)MANAGEMENTOFATHEROTHROMBOSISWITHCLOPIDOGRELINHIGH-RISKPATIENTSWITHRECENTTRANSIENTISCHEMICATTACKORISCHEMICSTROKE第四十五頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日第四十六頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日研究對(duì)象時(shí)間：2000年2月-2002年4月28個(gè)國(guó)家507個(gè)中心7599例病人第四十七頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日MATCH試驗(yàn):研究目的目的評(píng)價(jià)在氯吡格雷治療的基礎(chǔ)上，在有近期*短暫腦缺血發(fā)作（TIA）或缺血性中風(fēng)（IS）的高危病例，ASA75mg與安慰劑相比，降低缺血性事件（腦血管和心血管）的長(zhǎng)期（18個(gè)月）有效性評(píng)價(jià)在氯吡格雷治療的基礎(chǔ)上，長(zhǎng)期（18個(gè)月）給予ASA75mg與安慰劑相比的安全性*隨機(jī)分組3個(gè)月內(nèi)第四十八頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日MATCH試驗(yàn):研究終點(diǎn)(I)主要終點(diǎn)

綜合有效性終點(diǎn)，包括首次出現(xiàn):心肌梗塞(MI)缺血性中風(fēng)(IS)血管性死亡(VD)因急性缺血性事件再住院(因TIA、心絞痛或周圍動(dòng)脈疾病惡化再住院)第四十九頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日MATCH試驗(yàn):研究終點(diǎn)(I)次要終點(diǎn)

首次出現(xiàn)下列各項(xiàng)之一，或在隨訪的18月中再次出現(xiàn)這些事件:VD,MI或IS;任何中風(fēng);任何死亡;非致命性MI,非致命性IS,或因急性缺血性事件再住院(綜合)第五十頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日MATCH試驗(yàn):研究終點(diǎn)(II)安全性

根據(jù)下列副反應(yīng)評(píng)價(jià)了長(zhǎng)期安全性:危及生命并嚴(yán)重的出血事件所有出血事件任何不良事件身體各系統(tǒng)的不良事件特殊不良事件，如皮疹/蕁麻疹、紫癜、腹瀉、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥第五十一頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日MATCH–設(shè)計(jì)R=隨機(jī)*短暫腦缺血發(fā)作?缺血性腦卒中?先前缺血性腦卒中,先前心肌梗死,心絞痛,有癥狀的外周動(dòng)脈疾病或者糖尿病n=7,600

27個(gè)國(guó)家18個(gè)月的雙盲治療和隨訪波立維75mgo.d.加

安慰劑1片o.d.(~3,800例病人)波立維75mgo.d.加

阿司匹林75mgo.d.第1天6個(gè)月訪視12個(gè)月訪視18個(gè)月隨訪結(jié)束訪視3個(gè)月訪視1個(gè)月訪視高危的?近期TIA*或者orIS?病人R開(kāi)始藥物治療(~3,800例病人)第五十二頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日入選標(biāo)準(zhǔn)符合如下入選標(biāo)準(zhǔn)的病人可入組MATCH研究:至少有下列一項(xiàng)危險(xiǎn)因素缺血性卒中史*心肌梗塞史*心絞痛史*確診PAD糖尿病加近期TIA(所有標(biāo)準(zhǔn))局灶性缺血性神經(jīng)缺陷神經(jīng)缺陷持續(xù)<24小時(shí)隨機(jī)分組前3個(gè)月內(nèi)發(fā)作或近期IS(所有標(biāo)準(zhǔn))局灶性缺血性神經(jīng)缺陷神經(jīng)缺陷持續(xù)>24小時(shí)隨機(jī)分組前3個(gè)月內(nèi)發(fā)作*過(guò)去3年內(nèi)第五十三頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日終點(diǎn)事件及質(zhì)量跟蹤主要終點(diǎn)

心肌梗死(MI)缺血性中風(fēng)(IS)血管性死亡(VD)因急性缺血性事件再住院（因TIA、心絞痛或周圍動(dòng)脈疾病惡化再住院）隨機(jī)-意向治療(療效)

7599名病人隨機(jī)治療(安全性)

7540名病人(59未治療) 平均治療時(shí)間:15個(gè)月隨訪完成18個(gè)月隨訪或死亡:7276名(96%)失訪而無(wú)具體信息:13名病人第五十四頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)論MATCH試驗(yàn)顯示，對(duì)特定高腦血管病危險(xiǎn)的人群，當(dāng)使用氯吡格雷和標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)，增添ASA不能實(shí)現(xiàn)其累加作用（效果/風(fēng)險(xiǎn)比值）MATCH顯示在特定腦血管病高危人群中，ASA對(duì)減少血管事件無(wú)有利作用。無(wú)論基線特征如何，對(duì)所有主要終點(diǎn)結(jié)局一致。ASA導(dǎo)致更多的指明事件，主要是GI和顱內(nèi)出血。第五十五頁(yè)，共六十頁(yè)，2022年，8月28日MATCH研究結(jié)果的可能解釋？非常特殊的