mthfr基因檢測(cè)與葉酸代謝產(chǎn)科方向

mthfr基因檢測(cè)與葉酸代謝產(chǎn)科方向第1頁(yè)/共33頁(yè)MTHFR基因簡(jiǎn)介MTHFR全稱為亞甲基四氫葉酸還原酶(5,10-methylenetetrahydrofolatereductase),它是葉酸-甲硫氨酸代謝途徑中的關(guān)鍵酶。MTHFR可以使5,10-亞甲基四氫葉酸(5,10-MTHF)還原為5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)，從而為體內(nèi)嘌呤、嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白質(zhì)的甲基化提供甲基，同時(shí)維持體內(nèi)正常的同型半胱氨酸(Hcy)水平。亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性及臨床意義.國(guó)外醫(yī)學(xué):遺傳學(xué)分冊(cè).2005,28(1):29-32.2023/3/11第2頁(yè)/共33頁(yè)MTHFR與葉酸代謝2023/3/11第3頁(yè)/共33頁(yè)MTHFR基因位于1號(hào)染色體lp36.3位置，具有多態(tài)性，存在3種基因型：MTHFRC677T基因突變使得酶活性急劇下降。MTHFR

基因型PLOSONE.2013,8(3):e57917.

CC型（野生型）CT型(雜合突變型)TT型(純合突變型)2023/3/11第4頁(yè)/共33頁(yè)MTHFR

C677T

突變頻率中國(guó)人群中，約29%的人MTHFR基因?yàn)?77TT型。2023/3/11第5頁(yè)/共33頁(yè)四氫葉酸5,10-亞甲基四氫葉酸5-甲基四氫葉酸MTHFR葉酸同型半胱氨酸甲硫氨酸S-腺苷甲硫氨酸S-腺苷同型半胱氨酸甲基受體甲基化甲基受體DMG甜菜堿膽堿H2O國(guó)際遺傳學(xué)雜志.2007,2;30(1):39-44.-CH3MTHFR酶活性下降，導(dǎo)致5-甲基四氫葉酸生成障礙MTHFRC677T基因突變?cè)斐扇~酸代謝障礙MTHFRC677T基因突變?cè)斐扇~酸代謝障礙5-MTHF合成不足Hcy向甲硫氨酸的轉(zhuǎn)換發(fā)生障礙，引發(fā)一系列疾病。2023/3/11第6頁(yè)/共33頁(yè)甲基供體5-MTHF的急劇減少造成一碳單位生成減少，直接影響多種重要物質(zhì)的合成,從而造成妊娠相關(guān)疾病和新生兒缺陷。Hcy水平升高，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，增加妊高癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Hcy作用于（轉(zhuǎn)化的胱硫醚有毒性）敏感的胚胎神經(jīng)細(xì)胞，引發(fā)先天畸形。MTHFRC677T

基因突變?cè)斐扇~酸代謝障礙葉酸代謝障礙導(dǎo)致危害主要有兩種方式2023/3/11第7頁(yè)/共33頁(yè)AmJClinNutr.2011Jun;93(6):1365-72.

MTHFRC677T對(duì)中國(guó)人葉酸轉(zhuǎn)化能力的影響作者：KristaSCrider研究機(jī)構(gòu)：亞特蘭大疾病控制中心出生缺陷和發(fā)育障礙國(guó)家中心出處：AmJClinNutr.2011Jun;93(6):1365-72SCI影響因子：6.669對(duì)象和方法：實(shí)驗(yàn)選取中國(guó)北方懷孕婦女932名，檢測(cè)MTHFR677位點(diǎn)基因型，采用100μg/d，400μg/d，4000μg/d，4000μg/w四種方式補(bǔ)充葉酸，在不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)血漿、紅細(xì)胞葉酸以及血漿Hcy濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)論：MTHFRC677T是紅細(xì)胞和血漿葉酸以及血液同型半胱氨酸(Hcy)濃度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。2023/3/11第8頁(yè)/共33頁(yè)MTHFR677C→T突變攜帶者血漿HCY濃度顯著上升2023/3/11第9頁(yè)/共33頁(yè)葉酸代謝障礙引發(fā)胎兒畸形1葉酸代謝障礙與神經(jīng)管畸形（NTDs）神經(jīng)管畸形(NTDs)是是最嚴(yán)重的出生缺陷之一，約占所有出生缺陷的1/3。胎兒神經(jīng)管畸形的發(fā)生在懷孕的前28天內(nèi)。2葉酸代謝障礙與唐氏綜合癥(DS)唐氏綜合癥（DS），又稱21-三體綜合征或先天愚型，發(fā)病率為1/600-1/800。母親的生育年齡、葉酸代謝障礙是造成DS的危險(xiǎn)因素。1.AmJEpidemiol,2000,151(9):862—877.2.AmJClinNutr.1999,70(4):495-501.?ofNTD’sareattributedtoC677T！2023/3/11第10頁(yè)/共33頁(yè)3葉酸代謝障礙與先天心臟?。–HD）先天心臟?。–HD）是導(dǎo)致死胎、死產(chǎn)和新生兒死亡的主要原因。近年來(lái)我國(guó)發(fā)病率逐漸增加，每年約20萬(wàn)患兒出生。葉酸代謝障礙導(dǎo)致的Hcy水平升高，影響胚胎早期心血管發(fā)育。4唇腭裂（NSCL/P）唇腭裂（NSCL/P）是一種常見的先天性缺陷畸形，在中國(guó)發(fā)病率高達(dá)1.82‰。MTHFR基因C677T的突變會(huì)使葉酸的生成減少，進(jìn)而影響DNA的合成和HCY（高同型半胱氨酸血癥），導(dǎo)致NSCL/P的發(fā)生。3.CardiolYoung.2013Feb;23(1):89-98.4.AmJEpidemiol．2003．157(7)：583-591.2023/3/11第11頁(yè)/共33頁(yè)母親677TT純合子突變使出生神經(jīng)管缺陷嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)升高2倍MTHFR677TT基因型妊娠前未服用葉酸的母親生唇腭裂兒的風(fēng)險(xiǎn)升高5.9倍677T等位基因型母親比677CC基因型母親生育Down綜合征兒的風(fēng)險(xiǎn)升高2.6倍677T等位基因型母親比677CC基因型母親生育先天性心臟病兒高1.2倍1.AmJEpidemiol,2000,151(9):862—877.2.AmJEpidemiol．2003．157(7)：583-591.3.AmJClinNutr.1999,70(4):495-501.4.CardiolYoung.2013Feb;23(1):89-98.MTHFRC677T基因突變使出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)升高2023/3/11第12頁(yè)/共33頁(yè)補(bǔ)充葉酸能降低新生兒神經(jīng)管畸形風(fēng)險(xiǎn)研究表明，孕期每天補(bǔ)充0.4-0.8mg葉酸片，能降低神經(jīng)管畸形風(fēng)險(xiǎn)50-70%HannahBlencoweetal.InternationalJournalofEpidemiology2010;39:i110-i121.降低NTDs的比率（%）單純?nèi)~酸片-50%--70%132023/3/11第13頁(yè)/共33頁(yè)妊娠初期增補(bǔ)葉酸可減少先天性心臟病發(fā)生先心病患病率(‰)P＜0.01我國(guó)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究共納入8332例新生兒及其母親，其中葉酸增補(bǔ)組n=3216例，未補(bǔ)組n=5116例楊江帆;楊戎威;李煒等.葉酸預(yù)防先天性心臟病的作用.中國(guó)新生兒科雜志.2007;22(03):129-13216.61‰8.71‰嚴(yán)重復(fù)雜先心病患病率(‰)P＜0.014.89‰0.93‰孕前3月至孕后3月增補(bǔ)葉酸可減少先心病,尤其是嚴(yán)重復(fù)雜先心病的發(fā)生142023/3/11第14頁(yè)/共33頁(yè)補(bǔ)充葉酸有助于降低后代發(fā)生唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)50%39%27%36%基于人群的病例對(duì)照研究，納入731例唇腭裂嬰兒的母親和734例非畸形嬰兒的母親結(jié)果，與未服用者相比，圍孕期服用含葉酸多維元素片的女性，后代發(fā)生唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)降低27-50%ShawGM,LammerEJ,WassermanCR,etal.Risksoforofacialcleftsinchildrenborntowomenusingmultivitaminscontainingfolicacidpericonceptionally.Lancet.1995Aug12;346(8972):393-6.152023/3/11第15頁(yè)/共33頁(yè)葉酸代謝障礙與妊娠高血壓（HDP）

妊娠高血壓（HDP），約占所有孕婦的5%，多數(shù)發(fā)生在妊娠20周與產(chǎn)后兩周。HDP是孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的重要原因。MTHFRC667T基因突變使重度先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)增加4.1倍。中華醫(yī)學(xué)雜志，2008,88（42）：2957-2962.2023/3/11第16頁(yè)/共33頁(yè)綜合114項(xiàng)研究，總計(jì)37,381例研究對(duì)象的薈萃分析顯示：MTHFR基因突變的孕婦患妊娠高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于MTHFR未突變者2023/3/11第17頁(yè)/共33頁(yè)MTHFR基因突變的孕婦妊高癥風(fēng)險(xiǎn)較高2023/3/11第18頁(yè)/共33頁(yè)與CC型（野生型）相比，TT型（突變純合子）患者卒中、心梗等心腦血管風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生率更高，風(fēng)險(xiǎn)比約為1.932023/3/11第19頁(yè)/共33頁(yè)AB葉酸代謝障礙導(dǎo)致的Hcy水平升高，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，激活血小板粘附和聚集，促進(jìn)血栓形成，從而增加妊高征發(fā)病的危險(xiǎn)性。Hcy的輕中度升高可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能下降,可以使內(nèi)皮細(xì)胞合成減少,影響前列環(huán)素(PGI2)的合成,而PGI2有抑制血小板的粘附和聚集,增強(qiáng)血管擴(kuò)張的作用。HCY與妊娠期高血壓葉酸代謝障礙致HCY升高導(dǎo)致妊高征發(fā)生原因:2023/3/11第20頁(yè)/共33頁(yè)MTHFRC677T多態(tài)性增加亞洲懷孕女性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)Gene.2013.514(2):105-11.2023/3/11第21頁(yè)/共33頁(yè)MTHFRC677T基因突變?cè)黾計(jì)D女胎盤早剝的風(fēng)險(xiǎn)母親MTHFR基因CT雜合子和TT純合子發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比野生型增加8.75倍和9.33倍。ObstetGynecol.1999,181(2):126-29.2023/3/11第22頁(yè)/共33頁(yè)5-甲基四氫葉酸不足使甲基化供體不足，導(dǎo)致有絲分裂過(guò)程中，DNA甲基化異常，影響胎兒發(fā)育5-甲基四氫葉酸合成不足，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥的形成，血液處于易凝狀態(tài)，在胎盤處形成小血栓，最終導(dǎo)致胎盤早剝，懷孕失敗。0201MTHFRC677T多態(tài)性引發(fā)女性流產(chǎn)的原因習(xí)慣性流產(chǎn)有別于一般偶發(fā)性流產(chǎn)，原因包括遺傳因素、感染、子宮發(fā)育異常、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫系統(tǒng)異常等。不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)常與血液高凝狀態(tài)和低S-腺苷甲硫氨酸密切相關(guān)，MTHFRC677T基因突變?cè)斐扇~酸代謝障礙，引發(fā)習(xí)慣性流產(chǎn)。具體原因分為以下兩個(gè)方面：2023/3/11第23頁(yè)/共33頁(yè)已報(bào)道的MTHFR基因多態(tài)性婦產(chǎn)科相關(guān)疾病

當(dāng)葉酸代謝障礙和低水平葉酸共同存在時(shí)，對(duì)個(gè)體造成的危害相當(dāng)大。2023/3/11第24頁(yè)/共33頁(yè)國(guó)家葉酸強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)（ug/100g面粉）方式日期美國(guó)140強(qiáng)制1998.1加拿大150強(qiáng)制1998.11澳大利亞和新西蘭285自愿英國(guó)240自愿2000.1智利220強(qiáng)制2000.1哥斯達(dá)黎加180強(qiáng)制1998各國(guó)在面粉中強(qiáng)化葉酸的效果非常明顯：美國(guó)和加拿大：成年人血漿葉酸水平增加了2倍,神經(jīng)管畸形的發(fā)生率下降了20～50%加拿大：育齡婦女血清葉酸水平提高近1倍，神經(jīng)管畸形發(fā)生率由4.37‰下降到0.98‰哥斯達(dá)黎加：城市居民血漿葉酸水平由1996年的10.1ng/ml上升到2000年的15.8ng/ml,在該國(guó)國(guó)家兒童醫(yī)院出現(xiàn)的神經(jīng)管畸形由1995年的105例減少到2001年的26例截至2009年，全球有51個(gè)國(guó)家開展面粉強(qiáng)化強(qiáng)制政策，實(shí)施了葉酸強(qiáng)化。營(yíng)養(yǎng)健康新觀察（第四十期）：孕期營(yíng)養(yǎng)專題.2012.2023/3/11第25頁(yè)/共33頁(yè)葉酸補(bǔ)充劑量過(guò)多帶來(lái)毒副性作用掩蓋VitB12缺乏，增加永久神經(jīng)損害的危險(xiǎn)01增加多胎妊娠的危險(xiǎn)性對(duì)于素食主義的孕婦易產(chǎn)生胰島素抵抗促進(jìn)有病灶的癌細(xì)胞分裂增殖0403掩蓋VitB12缺乏，引發(fā)巨幼紅細(xì)胞貧血05干擾抗葉酸藥物的藥效0602過(guò)量補(bǔ)充葉酸的危害2023/3/11第26頁(yè)/共33頁(yè)MTHFR基因突變者血漿葉酸濃度顯著低于非突變者2023/3/11第27頁(yè)/共33頁(yè)MTHFRC677T

基因突變患者需要更多葉酸TT型患者孕期每天需要補(bǔ)充800μg才能達(dá)到野生型患者補(bǔ)充400μg的效果！AmJMed.2004,117(1):26-31.2023/3/11第28頁(yè)/共33頁(yè)個(gè)體化葉酸補(bǔ)充

方式：服用葉酸可有效彌補(bǔ)葉酸代謝障礙，針對(duì)葉酸代謝障礙的人群，應(yīng)該在葉酸服用的時(shí)間和劑量上進(jìn)行強(qiáng)化。分次補(bǔ)充對(duì)吸收更有利。時(shí)間：至少孕前3個(gè)月開始補(bǔ)充（3個(gè)月才能達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度），強(qiáng)調(diào)整個(gè)孕期都增補(bǔ)葉酸。提示：

1、以上補(bǔ)充劑量指合成葉