鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥

鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)活動起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。第二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥抗抑郁藥抗癲癇藥抗精神病藥

中樞興奮藥鎮(zhèn)痛藥第三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥第四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。1998年有2160萬美國人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬目前，我國的失眠人數(shù)已達120~140萬，發(fā)病率為10%~20%。第五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關系：小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡案例：苯巴比妥鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術前0.5-1小時

特征：不同劑量產(chǎn)生不同作用第六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日分類：鎮(zhèn)靜-催眠巴比妥類：異戊巴比妥其它

醛類：水合氯醛氨基甲酸酯類：甲丙氨酯喹唑酮類：甲喹酮吡咯酮類：佐匹克隆咪唑并吡唑類：唑吡坦

苯二氮卓類：地西泮（安定）按化學結(jié)構分為三類第七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日重點藥物的學習內(nèi)容5.作用和代謝4.理化性質(zhì)3.合成2.發(fā)現(xiàn)6.同類藥物7.構效關系1.結(jié)構與命名第八頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日常用巴比妥類藥物的基本結(jié)構第九頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日本章主要學習內(nèi)容異戊巴比妥地西泮（巴比妥類）（苯并二氮卓類）第十頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日異戊巴比妥5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮第十一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日添加氫(addedhydrogen)嘧啶環(huán)在環(huán)系上為了提供結(jié)構特征而添加的兩個氫中的一個（不是結(jié)構位置上的那一個）三個酮由定位號和H，加上圓括號，緊接在結(jié)構特征定位號的后面1535-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮第十二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日結(jié)構特點環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代這個位置上氫的活性很強由于酮基的作用第十三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日巴比妥類藥物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法第十四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日巴比妥類藥物的理化通性1.酸性2.水解性3.鑒別反應—與金屬離子反應第十五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)—弱酸性Pka為7.9（異戊巴比妥）溶于NaOH的溶液酮基有烯醇式的互變異構酰胺有亞胺的互變異構空氣（有CO2）中不穩(wěn)定，易于析出。因空氣中，如果酸性比H2CO3(pka=3.9)強的藥物不會被析出，如果是酸性比H2CO3弱的藥物會被析出因此，酸性比碳酸弱的藥物在儲存時要防潮，密閉。第十六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)內(nèi)酰胺內(nèi)酰亞胺醇第十七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日具有內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺互變異構內(nèi)酰胺內(nèi)酰亞胺烯醇式亞胺酮基酰胺當條件向右時，右邊結(jié)構的量較多，羥基上的H+帶酸性。如有酸性，可與堿成鹽。第十八頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日巴比妥酸巴比妥類藥物巴比妥類藥物的結(jié)構特征：

具有5，5-二取代基的環(huán)丙二酰脲第十九頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日5,5-雙取代呈弱酸性巴比妥類的酸性取決于分子中取代基的數(shù)目。未取代、1-取代、5-單取代、1,3-雙取代和1,5-雙取代都具強酸性。5,5-雙取代呈弱酸性，能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉溶液。第二十頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)—水解性酰脲結(jié)構易水解（如同酰胺）開環(huán)，開環(huán)速度及產(chǎn)物取決于PH及溫度。隨PH及溫度的升高，水解速度加快。第二十一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)—鑒別反應（藥品分析）與金屬離子反應（銅、汞、銀）

a.與銅鹽作用產(chǎn)生紫色絡合物第二十二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)—鑒別反應（藥品分析）硝酸汞試液作用

白色膠狀沉淀，溶于過量的試劑和氨試液中第二十三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)—鑒別反應（藥品分析）c.硝酸銀試液作用（銀鹽沉淀）第二十四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日臨床應用長時間催眠藥治療癲癇大發(fā)作第二十五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日按作用時間分類長時間（4-12小時）苯巴比妥中時間（2-8小時）異戊巴比妥、環(huán)己巴比妥短時間（1-4小時）司可巴比妥、戊巴比妥超短時間（1小時左右）海索巴比妥、硫噴妥鈉

巴比妥類藥物根據(jù)取代基的不同，它的起效快慢和作用時間也不同。巴比妥類藥物的分類第二十六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日C5上雙取代，才產(chǎn)生作用；碳總數(shù)必須在4-9之間，使脂水分配系數(shù)保持一定比值，才有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用。2.有分枝或雙鍵，取代基長則作用加強；3.以苯環(huán)取代有較強的抗驚厥作用；O上的修飾：C2上-O被S取代，顯效快、短。N上的修飾：5,5取代巴比妥類氮原子上引入甲基，不僅降低了解離度而且增加了脂溶性。巴比妥酸【巴比妥類藥物的構效關系]第二十七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日結(jié)構修飾及構效關系

1）C5位上的修飾單取代時，該類藥物無鎮(zhèn)靜催眠作用。雙取代有鎮(zhèn)靜催眠作用；雙取代基的總C數(shù)達4個時立即產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。巴比妥酸巴比妥類藥物第二十八頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日C5位取代總碳數(shù)以4-8為最好使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用碳數(shù)超過8，可導致化合物具有驚厥作用異戊巴比妥（中時效）第二十九頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日C5位上有芳基取代時，則有抗癲癇作用。苯巴比妥第三十頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日C5取代基為烯烴、環(huán)烯烴，可能在體內(nèi)易被氧化破壞，維持作用的時間短。環(huán)己烯巴比妥（中時效）第三十一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日C5取代基為難氧化的烷烴或芳烴，維持作用的時間長。苯巴比妥（長時效）第三十二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日N上的修飾只能是單取代，N上引入甲基，起效快，作用時間短，易代謝。海索巴比妥（超短時效）海索巴比妥pKa為8.4，在生理pH值時，大約有90.91%未解離，因此起效快；若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用第三十三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日O上的修飾將分子中C2上的O用S取代，則為硫代巴比妥類，起效快，脂溶性大。硫噴妥鈉第三十四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日構效關系作用強弱和快慢與藥物的理化性質(zhì)有關1)藥物的解離常數(shù)pKa；2)脂水分配系數(shù)lgP第三十五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日酸性解離常數(shù)對藥效的影響

脂水分配系數(shù)對藥效的影響巴比妥類的結(jié)構修飾第三十六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日解離度影響進入腦內(nèi)藥物的量，影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強弱和作用的快慢在生理pH7.4下，pKa越大，分子離子比越大，藥物越易吸收；酸性解離常數(shù)對藥效的影響藥物分子透過細胞膜藥物離子發(fā)生作用（與靶點結(jié)合）第三十七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日常用的巴比妥類藥物的pKa和未解離百分率巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥異戊巴比妥戊巴比妥海索巴比妥pKa4.123.757.407.98.08.4未解離百分數(shù)0.050.025075.9779.9290.91結(jié)構特點5位無取代；保留兩個氫5位一個苯取代；保留一個氫5位一個苯基和一個乙基5位一個異戊基和一個乙基5位一個2-戊基和一個乙基5位一個環(huán)己烯和一個甲基，N上有一個甲基取代鎮(zhèn)靜作用無無長時中時短時超短時第三十八頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日巴比妥酸無活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障進入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第三十九頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日巴比妥酸易解離的解釋巴比妥酸巴比妥類藥物不產(chǎn)生三個烯鍵的芳環(huán)第四十頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日脂水分配系數(shù)對藥效的影響脂水分配系數(shù)P：P=Co

/Cw為化合物在脂相(o)和水相(w)間達到平衡時的濃度比值。通常是以化合物在有機相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母。所以脂水分配系數(shù)可以簡稱脂溶性與水溶性的比值。在構效關系研究中，這是一個十分重要的化學物的物理參數(shù)。它有助于說明有機化合物在體內(nèi)的分配規(guī)律。

第四十一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日藥物親水性親脂性體液血腦屏障轉(zhuǎn)運作用部位鎮(zhèn)靜催眠藥物必須具有一定的脂水分配系數(shù)

保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達作用部位。第四十二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日巴比妥類藥物構效關系第四十三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日巴比妥類代謝過程對作用時間的影響①C5位取代基的氧化②N-烴基代謝③C2脫硫④水解開環(huán)藥物作用時間長短與藥物的體內(nèi)代謝速度有關。多在肝臟代謝第四十四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日巴比妥類藥物C-5位取代基的氧化反應是代謝的主要途徑。當5位取代基為飽和直鏈烷烴或苯環(huán)時，不易被代謝氧化成為溶于水的結(jié)合物，難以通過腎臟排除，因此停留在體內(nèi)的時間長，即藥物的作用時間長，如苯巴比妥是長效的巴比妥藥物。當5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時，氧化代謝容易，易被排除；故鎮(zhèn)靜、催眠作用的時間短，如海索比妥為短效鎮(zhèn)靜藥。司可巴比妥5位取代基的生物氧化（1）第四十五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日5位取代基的生物氧化（2）第四十六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日苯巴比妥5位取代基的生物氧化（3）第四十七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日酶促水解開環(huán)第四十八頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日3）脫硫硫噴妥第四十九頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日4）N－脫烴基第五十頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日苯二氮卓類藥物2012年3月9日第五十一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日

苯二氮卓類藥物為近40年多來發(fā)展起來的一類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，同時還有中樞性肌肉松弛、抗驚厥作用。苯二氮卓類藥物的發(fā)展

由于其具有較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，且安全范圍大，毒副作用小，目前已取代其它藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。第五十二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日

根據(jù)病因?qū)W分析統(tǒng)計，大約80%的失眠患者都是由焦慮所引起的，本類藥物對焦慮所致的失眠癥具有特殊的治療價值。第五十三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日苯二氮桌類的構效關系常見苯二氮卓類藥物結(jié)構第五十四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日A環(huán)為苯環(huán)當苯環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。

C7位引入吸電子基能增強生理活性

第五十五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日B環(huán)：具有七元亞胺-內(nèi)酰胺的環(huán)是產(chǎn)生藥理作用的基本結(jié)構在1位N上引入甲基可增強活性；若此甲基被代謝脫去仍保留活性

第五十六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日C3位的一個H原子可被-OH取代，雖活性稍有下降，但毒性很低

4，5-位雙鍵飽和可導致活性降低。第五十七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日C5-苯基上的2′位引入吸電子基（Cl>F>Br>NO2>CF3>H）可增強活性

在1,2位及4,5位并入雜環(huán)可增強活性B環(huán)1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵在酸性條件下都可以發(fā)生水解開環(huán)反應

第五十八頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日地西泮（Diazepam）1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮定位氫（指示氫）第五十九頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日標氫雜環(huán)中擁有最多數(shù)目的非聚集雙鍵。當雜環(huán)滿足了這個條件后，環(huán)中仍然有飽和的碳原子或氮原子，則這個飽和的原子上所連接的氫原子稱為“標氫”或“指示氫”。用其編號加H（大寫斜體）表示。例如：1H-吡咯2H-吡咯2H-吡喃4H-吡喃第六十頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日三唑侖Triazolam水解反應幾乎都在4，5位上進行增強藥物生理活性在1，2位駢入三唑環(huán)增加了藥物的穩(wěn)定性增加了藥物與受體的親和力第六十一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日三唑侖按一類麻醉藥管理【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）強力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的50至100倍。每次用藥0.25mg-0.5mg，可持續(xù)六個小時以上。無任何味道，壓碎后可溶于水、飲料、食品或伴隨酒精類服用。第六十二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日

Diazepam的代謝產(chǎn)物有活性，被開發(fā)成藥物使用，即為奧沙西泮和替馬西泮。這兩個藥物的催眠作用較弱，副作用較小，半衰期較短，適宜老年人和肝腎功能不良者使用。奧沙西泮替馬西泮第六十三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日水解開環(huán)反應空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解第六十四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日母體的命名：七元環(huán)庚三烯稱為卓;卓環(huán)上以N取代C稱為氮雜卓（氮卓，azepine）;第六十五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日苯環(huán)與其稠合，所以叫苯并氮雜卓；

由于氮雜卓環(huán)上有2個N原子,所以叫苯并二氮雜卓,也有簡稱叫苯二氮卓。苯并氮雜卓苯并二氮雜卓第六十六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日雜環(huán)上有一個雜原子時，則雜原子為1號。多個相同雜原子時，則雜原子號數(shù)盡可能小。多個不同雜原子時按O>S>N的次序排列進行編號，再使第二個雜原子有最小的編號。如此逐項選擇出最佳編號。2H-1,4-二氮卓2H-1,4-苯并二氮卓第六十七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日應用格式添加氫

標氫在環(huán)系上為了提供結(jié)構特征而添加的兩個氫中的一個，不是結(jié)構位置上的。確定環(huán)上飽和元素位置，可指示主要功能基。由定位號、H、圓括號，接在結(jié)構特征定位號的后。由定位號和H置于環(huán)系之前第六十八頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日合成路線從3-苯-5-氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用鐵粉在酸性條件下還原，得2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮。與氯乙酰氯?；螅?-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮，與鹽酸烏洛托品作用，得地西泮。第六十九頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日醛、酮與伯胺發(fā)生親核加成反應，加成產(chǎn)物不穩(wěn)定，很容易失水生成亞胺，又稱西佛堿。西佛堿經(jīng)酸水解可恢復成原來的醛和胺。所以可以利用此反應來保護羰基和氨基。第七十頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日

構效關系第七十一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日第二節(jié)抗癲癇藥第七十二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日癲癇是由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴散而出現(xiàn)的大腦功能性失調(diào)綜合征。癲癇病的概念是大腦神經(jīng)細胞異常放電引起的一種慢性、反復性、突然發(fā)作性、陣發(fā)性、短暫性的大腦功能障礙。換句話說第七十三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日癲癇發(fā)作大發(fā)作(全身-陣攣性發(fā)作)小發(fā)作(失神發(fā)作)精神運動性發(fā)作局部性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)

癲癇病有三大特點：具有突發(fā)性，暫時性和反復發(fā)作性。

癲癇發(fā)作第七十四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日分類環(huán)內(nèi)酰脲類：苯妥英鈉巴比妥類：苯巴比妥苯二氮卓類：地西泮、氯硝西泮二苯二氮雜卓類：卡馬西平其他第七十五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日環(huán)內(nèi)酰脲結(jié)構類型第七十六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日乙內(nèi)酰脲類第七十七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日代表藥物苯妥英鈉（大倫丁鈉）5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽第七十八頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日理化性質(zhì)

吸濕性和酸性水解鑒別反應第七十九頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日吸濕性和酸性（苯妥英鈉）烯醇互變顯酸性，與鈉成鹽；

苯妥英弱酸性，不溶于水；苯妥英鈉堿性，溶于水；鈉鹽具有吸濕性，空氣中易吸收CO2，析出苯妥英。鈉鹽水溶液呈堿性第八十頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日水解性（苯妥英鈉）環(huán)狀酰脲結(jié)構易水解而發(fā)生渾濁，應密閉保存。與堿加熱，環(huán)狀酰脲結(jié)構開環(huán)，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）第八十一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日鑒別反應（苯妥英那）1）銀鹽的生成第八十二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日與二氯化汞生成白色沉淀本品的水溶液中加入二氯化汞試液，可生成白色沉淀，在氨試液中不溶。巴比妥類的藥物，雖也有汞鹽反應，但所得沉淀溶于氨試液中，可以區(qū)別。第八十三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日3）吡啶硫酸銅溶液作用生成藍色絡鹽（用于鑒別苯妥英鈉與巴比妥類藥物）。第八十四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日體內(nèi)代謝及其主要代謝產(chǎn)物

在肝臟代謝，代謝物主要為無活性的5-(4-羥基苯基)-5-苯乙內(nèi)酰脲。它與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外。約20%以原形由尿排出，在堿性尿中排泄較快。第八十五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日臨床用途

治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對小發(fā)作無效第八十六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日三環(huán)類抗癲癇藥第八十七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日合成路線（卡馬西平）5H-10，11-二氫二苯并氮雜卓出發(fā)，經(jīng)5位氯甲?；?、10位溴代、脫HBr和氨解等反應而得。消除第八十八頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日臨床用途廣譜抗癲癇藥第八十九頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日相關藥物10位引入羰基，得到奧卡西平奧卡西平的耐受性更好第九十頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日小結(jié)抗癲癇藥的結(jié)構類型苯妥英鈉的結(jié)構、命名及臨床用途。第九十一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日第三節(jié)抗精神病藥第九十二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日用以治療各種精神失常疾患的藥物，統(tǒng)稱為抗精神失常藥?？咕袷СＫ幎x：第九十三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日抗精神病藥抗抑郁藥抗焦慮藥抗躁狂癥藥作用特點臨床應用根據(jù)進行分類分類：第九十四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日抗精神病藥又稱強安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥能在不影響意識清醒的條件下控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀

第九十五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日藥物特點具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用是藥物的選擇性對抗和治療，而不是通過鎮(zhèn)靜作用長期應用一般不產(chǎn)生成癮性第九十六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日作用機制

精神分裂癥的病因是由于腦內(nèi)多巴胺（DA）神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進，使腦部多巴胺過量所致。

藥物的抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關。第九十七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日吩噻嗪類：氯丙嗪、奮乃靜噻噸類（雜硫蒽類）：氯普噻噸（泰爾登）二苯氮卓類：氯氮平丁酰苯類：氟哌啶醇

其他：苯酰胺類：舒必利

分類三環(huán)類第九十八頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日1.吩噻嗪類藥物的發(fā)展

早在20世紀40年代就已發(fā)現(xiàn)某些抗組織胺藥具有鎮(zhèn)靜作用，在研究吩噻嗪類抗組胺藥異丙嗪的構效關系時發(fā)現(xiàn)了氯丙嗪。吩噻嗪類異丙嗪氯丙嗪（冬眠靈）第九十九頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日異丙嗪氯丙嗪（冬眠靈）吩噻嗪環(huán)與側(cè)鏈間C為3時，抗組織胺作用減小，安定作用增強。氯丙嗪與異丙嗪第一百頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日

氯丙嗪的成功發(fā)現(xiàn)也導致了對吩噻嗪類藥物的深入研究，構效關系和結(jié)構改造的結(jié)果得到了一系列的三環(huán)類抗精神病藥物。氯丙嗪（X=Cl）乙酰丙嗪（X=COCH3）三氟丙嗪（X=CF3）

氯丙嗪具有很強的抗精神失常作用。氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)開辟了精神病的化學治療的新領域；有精神科阿司匹林之稱。第一百零一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日N10側(cè)鏈上的二甲氨基用堿性雜環(huán)取代，其中以哌嗪的衍生物療效較好。奮乃靜第一百零二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日

氯丙嗪環(huán)上2位氯原子引起分子的不對稱性，優(yōu)勢構象中側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯環(huán)是該類藥物分子抗精神病作用的重要結(jié)構特征，失去氯原子則無抗精神病的作用。氯丙嗪第一百零三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日X-線衍射結(jié)構測定氯丙嗪和多巴胺的順式構象(C)能部分重疊，反式(D)則不能重疊.氯丙嗪多巴胺重疊的構象

吩噻嗪類主要是與多巴胺受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺與受體的結(jié)合，從而發(fā)揮藥效。第一百零四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日

利用側(cè)鏈的醇羥基與長鏈脂肪酸成脂，可增加藥物的脂溶性，在體內(nèi)吸收減慢，水解成原藥的速度較慢，是可延長作用時間的前藥，特別適用于需長時期治療且服藥不合作患者。第一百零五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日

吩噻嗪母環(huán)中氮原子換成碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連形成硫雜蒽（噻噸）類衍生物。氯普噻噸第一百零六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日構效關系

吩噻嗪類藥物主要是與多巴胺受體結(jié)合，阻斷多巴胺與受體的結(jié)合，從而發(fā)揮藥效。1964年，Gordon等用藥物與受體間的“三點互適應”學說來加以說明。他認為，吩噻嗪類藥物與受體之間的相互作用有A、B、C三個部分。A區(qū)B區(qū)C區(qū)1.1立體專屬性：B>C>A第一百零七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日B區(qū)由成直鏈的三個碳組成是必須的。

若將三個C原子的鏈縮短成2個C原子，則抗精病活性下降，而抗組胺作用加強。其中第2個C原子的立體結(jié)構特征最為重要。

當R為H時可產(chǎn)生良好的活性，若R為甲基或其他基團時，由于碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)受到限制，抗精神病作用減弱，而增長了抗組胺作用。R取代，產(chǎn)生光學異構體；(-)>(+)B區(qū)第一百零八頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日若R為外加環(huán)的一部分，C鏈不能旋轉(zhuǎn)；活性大為下降?？梢?，碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病所必須的。第一百零九頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日C區(qū)1.3

C區(qū)

C區(qū)即吩噻嗪環(huán)部分，是和受體表面作用的重要部分，吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個平坦的苯環(huán)幾乎互相垂直，若以蒽或芴類取代吩噻嗪環(huán)，分子變成剛性平面結(jié)構，則抗精神病活性下降。蒽芴第一百一十頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日

由于分子沿N-S軸和受體發(fā)生相互作用，苯環(huán)2位取代基遠離受體表面，故無立體因素的影響。C區(qū)

但可以通過誘導效應等影響環(huán)系的電子密度，取代基X為吸電子基團時使環(huán)系，特別是N原子和S原子的電子密度降低，有利于和受體的相互作用，因而X為-Cl，-COCH3，-CF3等活性增強第一百一十一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日

另外，只有取代基在2位時，有可能增強活性，3,4-位取代則活性下降。C區(qū)第一百一十二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日A區(qū)基團大活性下降，基團狹窄活性增加。A區(qū)C2-Cl取代，分子對稱性，側(cè)鏈同C-Cl同側(cè)為Z型順式，反之為反式。順式>反式ZE第一百一十三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日代表藥物鹽酸氯丙嗪

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽第一百一十四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯2.1

命名指示氫:-10H-第一百一十五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日2.2結(jié)構特點母環(huán)為吩噻嗪的基本結(jié)構三環(huán)結(jié)構兩個苯環(huán)，聯(lián)結(jié)一個含硫和氮原子的環(huán)（噻嗪環(huán)）第一百一十六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日1)還原性：易氧化2)鑒別

a.與硝酸反應b.與FeCl3反應

理化性質(zhì)第一百一十七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日1)

還原性：易氧化吩噻嗪(苯并噻嗪)母環(huán)，易氧化鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化變質(zhì)反應，使注射液pH值降低，無論是口服或是注射給藥，有部分病人在日光強烈照射下發(fā)生嚴重的光化毒反應。第一百一十八頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日光化毒反應第一百一十九頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日注射液配置方法：注射液中加入抗氧劑可阻止變色對氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等第一百二十頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日本品水溶液遇氧化劑時氧化變色，加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構而顯紅色。2)鑒別反應：a)與硝酸反應吩噻嗪類化合物的共有反應

b)與FeCl3反應與三氯化鐵試液作用—顯穩(wěn)定的紅色

第一百二十一頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日吩噻嗪的合成合成（氯丙嗪）第一百二十二頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日以鄰氯苯甲酸和間氯苯胺為原料，進行ullmann反應，在高溫脫羧后，與硫熔融，環(huán)合成2-氯-吩噻嗪母環(huán)，再與N，N-二甲基-3-氯丙胺縮合，生成氯丙嗪，最后成鹽酸鹽。第一百二十三頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日2.4

穩(wěn)定性

吩噻嗪類藥物分子中含有吩噻嗪環(huán)，易氧化，在空氣或日光中放置漸變?yōu)榧t棕色。日光及重金屬離子有催化作用。遇氧化劑則被破壞。蛋白質(zhì)過敏反應H2O光照光照第一百二十四頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日2.5體內(nèi)代謝氯丙嗪在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化

體內(nèi)代謝極復雜在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等第一百二十五頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化第一百二十六頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日2.6氯丙嗪的衍生物取代基改變

2位乙酰丙嗪

10位奮乃靜奮乃靜乙酰丙嗪氯丙嗪氟奮乃靜第一百二十七頁，共一百四十四頁，2022年，8月28日母環(huán)改變