《藥理學(xué)》治療充血性心力衰竭藥

治療充血性心力衰竭藥

Pharmacotherapyofcongestiveheartfailure

1各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。病因:高血壓,缺血性心臟病,心肌肥厚,擴(kuò)張性心肌病,慢性瓣膜病或先天性心臟病等。概念:心臟病變發(fā)展到一定程度,即使充分發(fā)揮代償能力仍然不能泵出足夠的血液以適應(yīng)機(jī)體所需而產(chǎn)生的一種綜合癥。臨床表現(xiàn)多為疲勞,水腫,呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐力下降等。充血性心力衰竭/心功能不全

（congestiveheartfailure，CHF）25-yearmortalityrateconventionallyisabout50%(5年生存率為50%)Mortalityofadvancedheartfailureexceeds50%at1year(重度心衰的1年生存率為50%)Congestiveheartfailure(CHF)isresponsibleformorethanhalfamilliondeathsannuallyintheU.S.(美國(guó)每年50萬(wàn)人死于心衰)心衰概述3心臟功能的變化：

(心輸出量↓，射血分?jǐn)?shù)↓

組織灌流不足）

（心室順應(yīng)性↓，舒張末壓

肺循環(huán)，體循環(huán)淤血）充血性心衰收縮功能障礙舒張功能障礙4心臟功能的生理基礎(chǔ)心功能心肌收縮力前負(fù)荷（舒張末期壓力）后負(fù)荷（動(dòng)脈血壓）心率心室收縮運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性心臟機(jī)械結(jié)構(gòu)的完整性CHF5心衰病理生理學(xué)RAAScardiaccontractility↑1-Raldosterone↑6心衰治療的核心目標(biāo)增加心輸出量，緩解癥狀逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善預(yù)后7治療CHF藥物的分類(lèi)

正性肌力藥

1.強(qiáng)心苷類(lèi)：地高辛

2.受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺,多巴胺

3.磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)利尿藥腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥

1.

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）：卡托普利

2.AT1受體拮抗藥：氯沙坦

3.醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯受體阻斷藥血管擴(kuò)張藥鈣通道阻滯藥89正性肌力藥治療充血性心力衰竭藥10強(qiáng)心苷

cardiacglycosides

來(lái)源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱(chēng)洋地黃類(lèi)(digitalis)藥物。臨床常用的有:地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)毛花苷C(cedilanide)11不飽和內(nèi)酯環(huán)Lactoneringtri-digitoxose(↑苷元的作用強(qiáng)度和時(shí)間）ChemicalstructureofDigoxin

苷元aglycone(正性肌力)甾核糖12DrugGIabsorp.Pro.bindingT1/2eliminationDigitoxin90%-100%97%5-7dliver

Digoxin60%-80%<30%36hkidneyStrophanthinK---5%19hkidney【體內(nèi)過(guò)程】

13【藥理作用】1.正性肌力作用（positiveinotropiceffect，加強(qiáng)心收縮力的作用）

2.負(fù)性頻率作用（negativechronotropiceffect，減慢心率的作用）3.負(fù)性傳導(dǎo)（negativeconduction，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)）4.其他

對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌作用(增加迷走神經(jīng)張力，降低交感神經(jīng)活性)，對(duì)血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）141．正性肌力作用

（Positiveinotropicaction）

直接選擇性地加強(qiáng)心肌收縮性不增加正常心輸出量，但明顯增加CHF的心輸出量(1)心肌纖維縮短速度↑,心室收縮期↓，舒張期相對(duì)↑→心肌供血↑。(2)心肌收縮張力↑→心排血↑→心輸出量↑→心室容積↓,室壁張力↓→心肌耗氧量↓。

15DBAcontrolCLengthofmyocardialfiberForce16分子機(jī)制Ca2+channelSERCARyR32SERCA

Ca2+overload17

對(duì)正常者影響?。皇笴HF患者過(guò)快的心率減慢；心輸出量增加竇弓感受器反射性興奮迷走NK+外流↑→最大舒張電位（MDP）↑→竇房結(jié)自律性↓

心率減慢。舒張期延長(zhǎng),心肌耗氧量↓回心血量↑，冠脈灌注↑，心肌供血供O2↑心率↓2.對(duì)心肌電生理特性的影響降低竇房結(jié)自律性→減慢竇率

182.對(duì)心肌電生理特性的影響

抑制房室結(jié)傳導(dǎo)→治療房顫

興奮迷走N→Ca2+內(nèi)流↓→AP速度幅度↓→傳導(dǎo)減慢

19縮短心房ERP→治療房撲

興奮迷走N→K+外流↑→復(fù)極加速→ERP↓。提高浦肯野纖維自律性，縮短ERP抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)失K+→MDP↓→距離閾電位近→自律性↑；

MDP↓→AP速度幅度小→APD,ERP↓；

細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加→誘發(fā)后除極

（強(qiáng)心苷中毒誘發(fā)室早，室速、室顫）

20強(qiáng)心甙對(duì)CHF心肌的電生理作用電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維

自律性↓

↑

傳導(dǎo)性

↓

ERP↓

↓減慢心室頻率房室傳導(dǎo)阻滯降低心肌氧耗心動(dòng)過(guò)緩轉(zhuǎn)房撲為房顫心動(dòng)過(guò)速，房顫增加室性心律失常的危險(xiǎn)213.地高辛對(duì)心電圖的影響治療量-T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚(yú)鉤狀，與AP2相縮短有關(guān)。P-R間期延長(zhǎng)，說(shuō)明房室傳導(dǎo)↓Q-T間期縮短，反映心室APD及收縮期縮短。P-P間期延長(zhǎng)，說(shuō)明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常PRRQSSTTQP224．其他神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用

直接興奮迷走神經(jīng)，抑制交感神經(jīng)活性，拮抗RAAS。對(duì)CHF患者的擴(kuò)血管效應(yīng)直接收縮正常人血管,限制正常人CO增加。對(duì)CHF:抑制交感N效應(yīng)>直接縮血管效應(yīng)→外周阻力↓利尿作用心功能改善后腎血流↑，間接利尿抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少Na+、水重吸收，直接利尿23一、CHF強(qiáng)心苷對(duì)不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快的心衰：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病(高度二尖瓣狹窄除外），冠心?。毫己?/p>

3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎，風(fēng)濕活動(dòng)期，差5.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）無(wú)效。6.擴(kuò)張性心肌病，心肌肥厚，舒張性心衰：不選強(qiáng)心苷【臨床應(yīng)用】24

二、心律失常：

1.心房纖顫（首選）：強(qiáng)心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→心室率↓

2.心房撲動(dòng)：強(qiáng)心苷→↓心房ERP→撲動(dòng)變顫動(dòng)→心室率↓

3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速（現(xiàn)已少用)迷走N活性↑，心房興奮性↓【臨床應(yīng)用】房顫fff房撲25【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】安全范圍小，個(gè)體差異大，中毒癥狀與CHF癥狀不易區(qū)分，毒性發(fā)生率高。過(guò)度抑制Na+-K+-ATP酶的結(jié)果（20%為治療作用，抑制60%為毒性作用）。胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠；視覺(jué)障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）26【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)?。?！快速型心律失常：室早

(最多見(jiàn)，33%),室性心動(dòng)過(guò)速甚至室顫。機(jī)制：高度抑制Na+-K+-ATP酶，使普肯耶自律性增高，ERP下降；鈣震蕩引起遲后除極27【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)?。。∵^(guò)緩性心律失常：竇性心動(dòng)過(guò)緩(<60次/分)、房室傳導(dǎo)阻滯。機(jī)制：高度抑制Na+-K+-ATP酶，胞內(nèi)失K,MDP減小，0期

除極減小提高迷走神經(jīng)興奮性281.注意誘發(fā)因素：低血鉀，高血鈣，低血鎂，心肌缺血

2.警惕中毒先兆：室早,心動(dòng)過(guò)緩，視覺(jué)異?！Ｋ幹刚?.血藥濃度監(jiān)測(cè):地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml停藥；4.注意藥物相互作用：奎尼?。?0%患者血藥濃度提高一倍合用時(shí)減少地高辛用量

30-50%；鈣阻滯劑：維拉帕米可抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌合用減量50%；丙胺太林：抑制胃腸運(yùn)動(dòng)，增加地高辛生物利用度25%合用時(shí)減量；排鉀利尿藥：低血鉀加重毒性，注意補(bǔ)鉀；消膽胺類(lèi)樹(shù)脂：考來(lái)烯胺降低強(qiáng)心苷吸收，血藥濃度↓?！局卸绢A(yù)防措施】29【中毒救治】

①補(bǔ)鉀：快速型心律失常。與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，減少?gòu)?qiáng)心苷與酶結(jié)合，但不能將已結(jié)合的解離；②苯妥英鈉：強(qiáng)心苷引起的室性心動(dòng)過(guò)速。使與強(qiáng)心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來(lái)，恢復(fù)酶活性；③利多卡因：室性心動(dòng)過(guò)速和室顫；④阿托品：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩，不宜補(bǔ)鉀；⑤地高辛抗體Fab片段：極嚴(yán)重中毒。停藥??！30【給藥方法】全效量法(經(jīng)典給藥法)：短期內(nèi)給予最大耐受劑量(洋地黃化)，再給維持量。

——顯效快，但易中毒，較少采用每日維持量法：目前傾向于小劑量化，每日按恒定量給予維持量，經(jīng)4～5個(gè)半衰期，達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度而發(fā)揮療效，可減少中毒發(fā)生率.——

地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達(dá)到Css。31非苷類(lèi)正性肌力藥

擬交感神經(jīng)藥磷酸二酯酶抑制劑鈣增敏劑32擬交感神經(jīng)藥

特點(diǎn)：

通過(guò)興奮心臟的β1受體以及血管平滑肌上的β2和DA受體，分別產(chǎn)生正性肌力和血管擴(kuò)張作用。常用藥：多巴胺（DA）、多巴酚丁胺（dobutamine），異波帕胺（ibopamine）等。評(píng)價(jià)：短期可改善血流動(dòng)力學(xué)，長(zhǎng)期觀察病死率高，不做常規(guī)使用，僅用于強(qiáng)心苷治療效果不佳或禁忌者，伴有心率減慢或傳導(dǎo)阻滯的心衰患者。33磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)

作用機(jī)制：抑制磷酸二酯酶III（PDE3)，使胞內(nèi)cAMP↑

心肌：PKAVDCC開(kāi)放Ca2+內(nèi)流↑心肌收縮↑

平滑?。簲U(kuò)張動(dòng)靜脈降低心臟負(fù)荷強(qiáng)心括管藥PDEI34臨床應(yīng)用：能否降低心衰病人的病死率尚有爭(zhēng)論，主要用于心衰短時(shí)間的支持療法，尤其對(duì)強(qiáng)心苷、利尿藥、擴(kuò)血管藥反應(yīng)差者。代表藥：米力農(nóng)（milrinone）——短期靜脈給藥治療嚴(yán)重急性CHF（首選），長(zhǎng)期應(yīng)用增加病死率。維司力農(nóng)（vesnarinone）——口服有效，可降低CHF病死率。35鈣增敏劑新一代用于心衰的藥物。作用機(jī)制：增加肌鈣蛋白對(duì)Ca2+的親和力；抑制磷酸二酯酶III（PDE3)。代表藥：匹莫苯（pimobendan)優(yōu)點(diǎn)：避免了細(xì)胞內(nèi)鈣過(guò)高引發(fā)的不良反應(yīng)缺點(diǎn)：缺乏心肌舒張期的松弛作用，降低CHF患者生存率，作用機(jī)制及療效還有待研究。36非正性肌力藥37腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAAS）抑制藥heartfailureeplerenone38RAAS抑制藥---ACEI（卡托普利，依那普利）

藥理作用減輕心臟前后負(fù)荷。

抑制ACE，減少AngⅡ的產(chǎn)生抑制緩激肽降解減少醛固酮的釋放2.改善血流動(dòng)力學(xué)。

降低血管阻力，增加心排出量降低室壁張力，改善心臟舒張擴(kuò)張冠脈增加腎血流3.抑制心肌及血管重構(gòu)?？笰ngⅡ的促生長(zhǎng)作用4.抑制交感神經(jīng)活性?？笰ngⅡ的促交感作用39RAAS抑制藥---ACEI

臨床應(yīng)用不同程度心衰治療的基礎(chǔ)藥物舒張性心力衰竭明顯優(yōu)于地高辛緩解或消除CHF癥狀改善血流動(dòng)力學(xué)變化↑運(yùn)動(dòng)耐力逆轉(zhuǎn)左室肥厚↓病死率約20%~40%40

拮抗AT1受體，阻斷不同途徑生成的AngII的作用?？笴HF作用與ACEI類(lèi)似，減少咳嗽和血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。用于ACE抑制藥無(wú)效或不能耐受ACE抑制藥的替補(bǔ)用藥。RAAS抑制藥---AT1-R拮抗藥氯沙坦，纈沙坦，厄貝沙坦等41RAAS抑制藥---醛固酮拮抗藥心衰患者體內(nèi)醛固酮水平可明顯增高20倍以上42

拮抗醛固酮引起的水鈉潴留，促膠原蛋白合成，促細(xì)胞生長(zhǎng)及心肌纖維化作用。用于各種CHF，可降低嚴(yán)重心衰患者病死率。針對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI、ARAs出現(xiàn)的醛固酮“逃逸”現(xiàn)象。

應(yīng)注意其抑制排鉀導(dǎo)致的高血鉀癥。代表藥物：螺內(nèi)酯（spironolactone）RAAS抑制藥---醛固酮拮抗藥43利尿藥

利尿藥（diuretics）一直是治療各種程度CHF的第一線(xiàn)藥物。尤適用于伴有水腫或明顯淤血的CHF患者。44輕度CHF伴水腫，首選噻嗪類(lèi)（Thizides）；中重度CHF，髓袢利尿藥（Loopdiuretics）有效；高醛固酮血癥CHF,選用螺內(nèi)酯（spironolactone）；注意diuretics引起的低血鉀（保鉀利尿藥合用）、高腎素活性（ACEI合用）、血糖和血脂代謝紊亂等對(duì)CHF的影響?！九R床應(yīng)用】45作用：

減輕CHF時(shí)由于神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)引起的水、鈉潴留和周?chē)苁湛s，降低心室前、后負(fù)荷，能明顯改善難治性CHF的治療效果和預(yù)后。血管擴(kuò)張藥46

擴(kuò)張靜脈擴(kuò)張動(dòng)脈↓↓↓回心血量↓外周阻力↓↓↓前負(fù)荷

↓后負(fù)荷↓↓↓左室舒張末期壓

改善心功能↓↓↓肺楔壓

↑心輸出量↓↓肺淤血癥狀↓

↑動(dòng)脈供血【作用機(jī)制】47【常用的血管擴(kuò)張藥】根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)選藥：以前負(fù)荷↑為主，肺循環(huán)淤血癥狀明顯者：選舒張靜脈藥，如硝酸酯類(lèi)（nitrates）以后負(fù)荷↑為主，心輸出量明顯↓者：選舒張動(dòng)脈藥，如肼屈嗪（hydralazine）前后負(fù)荷都有不同程度↑，選均衡舒張小動(dòng)脈和小靜脈藥，如哌唑嗪（prazosin）和硝普鈉（sodiumnitroprusside）。48【注意事項(xiàng)與評(píng)價(jià)】1.需注意經(jīng)常測(cè)量血壓，以調(diào)整給藥劑量。2.可導(dǎo)致體液潴留產(chǎn)生耐受性。應(yīng)與利尿藥合用。3.肼屈嗪和硝酸酯類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高生存率。4.硝普鈉作用迅速短暫，可迅速降低心室的充盈壓和外周阻力，控制危急心衰，但低血壓是一個(gè)常見(jiàn)的不良反應(yīng)，并可反射性的增加交感神經(jīng)系統(tǒng)張力,加重心衰。49-受體阻斷藥

治療CHF由禁忌到提倡（1975）---慢性心衰常規(guī)用藥作用:

能降低輕、中度，甚至重度CHF患者的死亡率；明顯降低住院率并改善心功能，尤其明顯↑左心室的射血分?jǐn)?shù)。以卡維地洛(carvedilol），比索洛爾(bisoprolol),美托洛爾(metoprolol)最為常用。50心肌收縮力減弱外周灌注減少激活交感神經(jīng)系統(tǒng)-R下調(diào)，敏感性凋亡，壞死