醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則

醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)XX省醫(yī)療機構(gòu)開展應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑在配制工藝、質(zhì)量控制、有效性、安全性等方面的研究。申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于對醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》（2018年第19號）的要求，對申請備案的中藥制劑進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作，在完成相關(guān)工作后，向XX省藥品監(jiān)督管理局提出備案申請。本指導(dǎo)原則主要包括以下內(nèi)容：配制工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則、質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則、穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、主要藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、多次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。一、配制工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）概述傳統(tǒng)中藥制劑包括：1.由中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水或油提取制成的固體（包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸、散劑、丹劑、錠劑、茶劑等）、半固體（膏滋、膏藥、浸膏劑、流浸膏劑、糊劑等）和液體（湯劑、合劑、口服溶液劑、糖漿劑、搽劑、洗劑等）傳統(tǒng)劑型；2.由全部（或部分）中藥飲片經(jīng)水提取制成的顆粒劑和膠囊劑、由中藥飲片經(jīng)粉碎后制成的膠囊劑；3.由中藥飲片用傳統(tǒng)方法提取制成的酒劑、酊劑。配制工藝的研究應(yīng)遵循源頭控制、過程控制的理念，體現(xiàn)傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗、處方組成及劑型特點，結(jié)合所用設(shè)備實際等進(jìn)行設(shè)計，力求做到配制工藝合理、可行、穩(wěn)定、可控。本指導(dǎo)原則適用于應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案的工藝研究。根據(jù)中藥制劑的特點，配制工藝研究包括下列內(nèi)容：1.中藥原料的來源與前處理2.粉碎、提取工藝研究3.制劑成型工藝研究4.配制生產(chǎn)研究（二）基本內(nèi)容1.中藥原料的來源與前處理中藥原料包括中藥材、中藥飲片等。中藥原料的來源與前處理是保障中藥制劑安全、有效、可控的首要步驟，一般包括中藥原料的來源與鑒定和檢驗、炮制與加工及中藥投料形式。（1）中藥原料的來源與鑒定和檢驗中藥材應(yīng)確定來源，多來源一般應(yīng)固定品種，對品種不同而質(zhì)量差異較大的藥材應(yīng)提供品種選用的依據(jù)。藥材質(zhì)量隨產(chǎn)地不同而有較大變化時應(yīng)固定產(chǎn)地，藥材質(zhì)量隨采收期不同而明顯變化時應(yīng)注意采收期。由于存在品種、產(chǎn)地、加工方法、儲藏方式等環(huán)節(jié)的差異，造成了中藥材質(zhì)量的差別，為保證制劑質(zhì)量和投料準(zhǔn)確，中藥材必須經(jīng)過鑒定和檢驗合格方能使用，鑒定和檢驗的依據(jù)為法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制劑中使用的中藥原料應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)，包括中國藥典、部頒中藥材標(biāo)準(zhǔn)、省級藥材標(biāo)準(zhǔn)及中藥飲片炮制規(guī)范。實施品種文號管理的中藥材、中藥飲片必須具有批準(zhǔn)文號，來自瀕危物種的藥材應(yīng)符合國家相關(guān)規(guī)定。（2）中藥材的炮制與加工中藥材炮制是中醫(yī)用藥的重要特點，與中藥制劑質(zhì)量的關(guān)系非常密切。處方中若使用炮制品，其炮制與加工應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)，包括中國藥典、省中藥飲片炮制規(guī)范，未收載的炮制方法應(yīng)提供方法來源及研究資料。（3）中藥原料的投料形式中藥制劑原則上應(yīng)以中藥飲片投料，其他需特殊處理的應(yīng)根據(jù)制劑配制的需求確定其投料形式并提供相關(guān)研究資料。2.粉碎、提取工藝研究（1）粉碎工藝研究粉碎是指將飲片加工成一定粒度的粉粒，其粒度的大小應(yīng)根據(jù)配制工藝需求確定。經(jīng)粉碎的飲片應(yīng)說明粉碎的粒度，提供出粉率。含揮發(fā)性成分的飲片應(yīng)注意粉碎溫度；含糖或膠質(zhì)較多且質(zhì)地柔軟的飲片應(yīng)注意粉碎方法；毒性飲片應(yīng)單獨粉碎。（2）提取工藝研究提取主要是指用水提取制成的固體、半固體和液體傳統(tǒng)制劑或用規(guī)定濃度的乙醇提取或溶解制成的酊劑及用蒸餾酒提取制成的酒劑。一般包括提取、固液分離、濃縮及干燥等。1）提?。簽榱吮ＷC提取效率及質(zhì)量一致性，應(yīng)對影響質(zhì)量的主要工藝參數(shù)進(jìn)行研究與評價。明確提取用飲片切制（破碎）規(guī)格、提取方法、提取溫度、加水量、提取次數(shù)等主要參數(shù)。2）固液分離：對所選用固液分離方法、設(shè)備參數(shù)進(jìn)行考察，確定技術(shù)參數(shù)。3）濃縮：對所選用濃縮方法、溫度、真空度等進(jìn)行考察，明確對考察指標(biāo)的影響，確定技術(shù)參數(shù)。4）干燥：對所選用干燥方法、設(shè)備及其工藝參數(shù)進(jìn)行考察，明確對考察指標(biāo)的影響，確定技術(shù)參數(shù)。若干燥過程中使用了輔料，應(yīng)明確輔料的種類、作用和用量。3、制劑成型工藝研究成型工藝研究應(yīng)充分考慮臨床需要和制劑性質(zhì)，借鑒傳統(tǒng)組方、用藥理論和經(jīng)驗、結(jié)合配制設(shè)備實際，選擇具有代表性的指標(biāo)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)選，應(yīng)進(jìn)行制劑處方和成型工藝研究，包括輔料的種類和用量、制粒方法、干燥方法、設(shè)備及其技術(shù)參數(shù)、成品得率、包裝材料等，明確輔料的種類、用量和各項工藝參數(shù)以及包裝材料。（1）處方研究制劑處方研究是根據(jù)藥物性質(zhì)、劑型特點、臨床用藥要求、給藥途徑等篩選適宜的輔料，確定制劑處方的過程。首先應(yīng)了解與制劑成型性、穩(wěn)定性有關(guān)的原輔料的理化性質(zhì)及其影響因素，然后根據(jù)各輔料在不同劑型中作用的特點，采用科學(xué)合理的評價指標(biāo)與方法，有針對性的篩選輔料的種類與用量。輔料應(yīng)用的原則是在滿足劑型制備需要的前提下，盡量少用或不用。輔料的選擇一般應(yīng)考慮以下原則：滿足制劑成型、穩(wěn)定、作用特點的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響制劑的檢測。如用于制備固體制劑，應(yīng)了解原料的吸濕性、流動性、溶解性等；用于制備液體制劑，應(yīng)了解溶解性、pH值、相對密度等。制劑處方量一般應(yīng)以1000個制劑單位（粒、g、ml等）計，提供制劑規(guī)格選擇與使用量確定的依據(jù)，包括選擇輔料的目的、試驗方法、結(jié)果（數(shù)據(jù)）和結(jié)論等在內(nèi)的研究資料。所用輔料一般應(yīng)符合藥用要求，且應(yīng)提供合法來源，并有固定的供應(yīng)商。輔料經(jīng)檢驗合格后方可使用。（2）成型工藝研究制劑成型工藝是在劑型選擇、制劑處方研究基礎(chǔ)上的具體實施過程，并通過實施進(jìn)一步調(diào)整和完善處方設(shè)計，選定制劑處方、制劑技術(shù)和制藥設(shè)備。制劑成型工藝應(yīng)注意實驗室條件與中試和配制的銜接，保障中試和配制的可行性、適應(yīng)性。考察的重點是操作的可重復(fù)性、制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性，為此應(yīng)確定工藝參數(shù)及其所用設(shè)備。在上述條件確定后，應(yīng)進(jìn)行驗證試驗和穩(wěn)定性考察。在配制過程中，對于含有有毒藥物以及用量小而活性強的藥物，應(yīng)特別注意其均勻性。制劑配制應(yīng)明確所用設(shè)備及其工藝參數(shù)、各工序技術(shù)條件，提供詳細(xì)的制劑成型工藝流程、試驗依據(jù)等資料，以保證制劑配制的一致性。制劑處方篩選、制劑成型需在一定的技術(shù)和配制設(shè)備下實現(xiàn)。制劑配制工藝一經(jīng)研究確定，不得隨意變更其配制用制劑技術(shù)、工藝參數(shù)、輔料種類及用量和配制設(shè)備，以減少批間差異，保障配制制劑的質(zhì)量穩(wěn)定及制劑臨床使用的安全有效。（3）直接接觸制劑包裝材料和容器的選擇包裝材料和容器是制劑的組成部分，應(yīng)符合相關(guān)要求。在選擇包裝材料和容器時，可以通過對同類藥品及其包裝材料和容器的文獻(xiàn)調(diào)研，為包裝材料和容器的選擇提供參考，并通過穩(wěn)定性試驗進(jìn)行考察，所用直接接觸制劑的包裝材料和容器必須有藥品標(biāo)準(zhǔn)。4、配制生產(chǎn)研究配制生產(chǎn)研究是對工藝合理與否的驗證和完善，是保證制備工藝可行、穩(wěn)定、可重復(fù)的必要環(huán)節(jié)。根據(jù)確定的工藝路線、技術(shù)參數(shù)，結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行三批大生產(chǎn)試驗，根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模試驗或驗證批次數(shù)據(jù)，結(jié)合研發(fā)試驗批次數(shù)據(jù)綜合評價，確定各項生產(chǎn)工藝參數(shù)，明確生產(chǎn)過程質(zhì)控點及控制方法，提供研究數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、輔料量、半成品量、成品量、成品率、規(guī)格和制劑檢驗數(shù)據(jù)等，提供主要生產(chǎn)設(shè)備，建立生產(chǎn)工藝規(guī)程。二、質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）概述質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑研究的主要內(nèi)容之一。中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)優(yōu)先考慮制劑的安全性和有效性，結(jié)合處方、配制工藝、使用等環(huán)節(jié)，有針對性地研究并設(shè)定檢測項目和限度，盡可能選擇先進(jìn)的方法，達(dá)到有效控制制劑質(zhì)量的目的。本指導(dǎo)原則適用于應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案的質(zhì)量研究。根據(jù)中藥制劑的特點，質(zhì)量研究包括下列內(nèi)容：1.質(zhì)量研究技術(shù)要求2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明（二）基本內(nèi)容1.質(zhì)量研究技術(shù)要求中藥制劑質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對性，使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分反映制劑的特性及質(zhì)量的變化。中藥制劑質(zhì)量研究必須在處方固定、理化性質(zhì)研究基本明確、原輔料來源準(zhǔn)確、制備工藝穩(wěn)定的基礎(chǔ)上進(jìn)行，需對3批以上規(guī)格樣品進(jìn)行研究。根據(jù)試驗研究的結(jié)果，確定專屬性強、重現(xiàn)性好的項目和方法。制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主要包括：名稱、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能主治、用法用量、規(guī)格、貯藏等。（1）處方及原料①處方中的藥味應(yīng)符合中國藥典的規(guī)定，中國藥典中未收載的中藥材和飲片，應(yīng)符合國務(wù)院或省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門的有關(guān)規(guī)定。②所用藥材應(yīng)明確品種來源、采收季節(jié)、主要產(chǎn)地等。對于多品種來源的藥材，如僅用一個或幾個來源的應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。屬于瀕危物種的藥材應(yīng)符合國家的相關(guān)規(guī)定，并采用合法來源的藥材入藥。③處方中含有毒性藥材時，應(yīng)根據(jù)處方量和制成總量、用量等計算出毒性藥材的日用量，不得超過法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。毒性藥材是指《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（國務(wù)院令第23號）收錄的毒性藥材和歷版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）的藥材，各級標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。現(xiàn)代毒理學(xué)證明有明確毒性的藥味可以參考國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心《藥品不良反應(yīng)信息通報》等。（2）制法應(yīng)參照中國藥典中相應(yīng)劑型相應(yīng)工藝寫出簡明的工藝全過程，列出關(guān)鍵工藝參數(shù)。如處方中共多少味藥，各藥味處理的關(guān)鍵工藝與質(zhì)量控制參數(shù)；提取方法、溶媒種類及其用量、提取溫度、提取時間、提取次數(shù)、浸膏的相對密度、濃縮干燥方法及溫度、輔料種類及用量、制成品總量等。（3）性狀應(yīng)根據(jù)至少3批以上規(guī)模樣品的顏色、外形描述制劑的劑型和形態(tài)，依次描述制劑的顏色、形態(tài)、氣、味及其特異性或可能變化狀況。色澤的描述可規(guī)定一定的范圍，由淺至深描述。丸劑如系包衣者，應(yīng)就丸芯的性狀進(jìn)行描述，膠囊劑等應(yīng)就其內(nèi)容物的性狀進(jìn)行描述。（4）鑒別鑒別試驗應(yīng)具有專屬性，能區(qū)別同類相關(guān)品種或可能存在的易混品種。鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別等，應(yīng)力求專屬性強、靈敏度高、重現(xiàn)性較好。原則上應(yīng)對制劑處方中的全部藥味進(jìn)行鑒別研究，君、臣藥味的鑒別如未列入標(biāo)準(zhǔn)正文應(yīng)至少提供兩種方法研究資料。列入標(biāo)準(zhǔn)正文的鑒別藥味一般不少于處方藥味的1/2。方法建立后，需提供方法學(xué)驗證資料。①顯微鑒別含有中藥材粉末的制劑首選顯微鑒別，應(yīng)選擇具有專屬性的顯微特征收入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文。各藥味顯微特征后應(yīng)注明所鑒別藥味的歸屬。同一藥味不同特征之間應(yīng)用分號隔開，不同藥味的顯微特征用句號隔開。②理化鑒別理化鑒別主要以色譜方法為主，應(yīng)注意選擇專屬性強、靈敏高、易觀察的方法。色譜鑒別包括薄層色譜、氣相色譜、液相色譜等。薄層色譜首選以對照藥材作為對照，或同時加以對照品作為對照。對于多來源的藥材，應(yīng)注意不同來源品種色譜的差異，應(yīng)采用與實際投料相符的對照藥材品種進(jìn)行對照。展開劑和流動相應(yīng)避免使用毒性較大的試劑。薄層展開時應(yīng)注意環(huán)境因素的影響，如相對濕度、溫度等，實驗時應(yīng)記錄展開時的溫度及相對濕度。氣相色譜、液相色譜中供試品色譜峰保留時間應(yīng)與對照品色譜峰保留時間一致。陰性對照樣品制備應(yīng)按處方及制法制成不含待測藥味的空白樣品（包括輔料），樣品處理應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法操作；若制劑中含有相同化學(xué)成分的藥味時，陰性對照應(yīng)分別制備缺味空白樣品和共同缺味空白樣品。申報資料應(yīng)提供相關(guān)圖譜，如顯微鑒別及色譜鑒別的代表性圖像或圖譜。薄層色譜鑒別應(yīng)對3批供試品、對照藥材和/或?qū)φ掌放c陰性對照在同一薄層板上進(jìn)行圖注。（5）檢查應(yīng)根據(jù)中國藥典附錄相關(guān)的制劑通則及必要的檢查項目進(jìn)行研究。①處方中含有毒性藥材的，應(yīng)建立相應(yīng)毒性成分的限量檢查，并進(jìn)行方法學(xué)驗證。已建立含量測定的毒性藥材可不再進(jìn)行限量檢查。②應(yīng)對口服制劑含有的重金屬、砷鹽進(jìn)行考察，視結(jié)果決定是否列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文。若重金屬含量大于百萬分之十，或砷鹽含量大于百萬分之二，應(yīng)將相應(yīng)的檢查方法及限度列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文。③采用色譜法或光譜法等進(jìn)行限量檢查的應(yīng)提供代表性的圖譜，圖譜中應(yīng)對供試品、對照品和陰性對照進(jìn)行圖注。（6）浸出物未建立含量測定項的中藥制劑可以建立浸出物檢查。檢查應(yīng)根據(jù)處方組成和制備工藝，結(jié)合制劑所含化學(xué)成分，選擇適宜的溶劑和方法，制定合理的限度。（7）含量測定中藥制劑原則上應(yīng)進(jìn)行含量測定，首選處方中君臣藥、毒性藥、貴重藥所含的有效成分或指標(biāo)成分制定含量測定項目。①含量測定方法應(yīng)具有專屬性、準(zhǔn)確性、重復(fù)性。研究建立含量測定方法時，應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗證，包括準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性，應(yīng)提供相關(guān)研究圖譜。②含量限度指標(biāo)應(yīng)參考相應(yīng)藥材、飲片標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)樣品實測數(shù)據(jù)制定，應(yīng)提供至少3批樣品、不少于6個數(shù)據(jù)的研究資料，應(yīng)規(guī)定低限或制定限度范圍。國家已有含量測定方法的毒性藥味（包括有毒礦物藥和動物藥），應(yīng)建立毒性成分的含量測定方法，并規(guī)定高限和低限。2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編排順序與一般要求①標(biāo)準(zhǔn)正文的構(gòu)成與編排順序應(yīng)與中國藥典基本一致。具體編排順序如下：中文名和漢語拼音名、處方、工藝、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能主治、用法用量、規(guī)格、貯藏。②標(biāo)準(zhǔn)中所用術(shù)語、符號的含義和計量單位應(yīng)符合中國藥典凡例的規(guī)定。所使用的試液或指示液、指示劑與中國藥典不同或沒有收載時，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)正文中以附注的形式列出。③檢測所需的對照品、對照藥材、對照提取物等的來源應(yīng)首選中國食品藥品檢定研究院，其來源、批號等信息須在申報資料中注明。若中國食品藥品檢定研究院無法提供，可自行建立對照藥材或?qū)φ掌返臉?biāo)準(zhǔn)，并提供制備方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。④除具體品種項下的特殊要求外，標(biāo)準(zhǔn)項目中涉及檢驗的方法按中國藥典凡例和附錄要求。（2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文具體要求①名稱制劑名稱包括中文名、漢語拼音名，應(yīng)按國家食藥監(jiān)總局頒布的《中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則》（2017年第188號）要求命名，要遵循“科學(xué)簡明，避免重名”原則，“規(guī)范命名，避免夸大療效”原則，“體現(xiàn)傳統(tǒng)文化特色”原則。②處方制劑處方量應(yīng)為實際投料量，一般均以制成1000個制劑單位（粒、g、ml等）計算，數(shù)量單位以“g”、“ml”等表示。各藥味的名稱以中國藥典或地方標(biāo)準(zhǔn)收載的飲片名稱為準(zhǔn)，按君、臣、佐、使順序排列，一行兩味、分行書寫、處方中采用炮制品的應(yīng)用炮制品名稱表述。某些毒性較大或必須注明生用者，在名稱前，加注“生”字，以免誤用。③制法寫明配制工藝的過程，列出關(guān)鍵工藝的條件及技術(shù)參數(shù)、輔料品種和用量、制成量等。④性狀寫明中藥制劑劑型、色澤、形態(tài)、氣、味等。⑤鑒別列出所建立的鑒別項，檢測方法描述應(yīng)準(zhǔn)確，術(shù)語、劑量單位應(yīng)規(guī)范。鑒別按照處方順序排列。⑥檢查根據(jù)中國藥典附錄相關(guān)的制劑通則，列出必要的檢查項目以及相應(yīng)的限度范圍。⑦浸出物列出所建立的測定方法和限度。⑧含量測定列出含量測定方法及含量限度。⑨功能主治采用國家規(guī)定的規(guī)范術(shù)語，一般應(yīng)按功能、中醫(yī)證候、臨床主次癥狀、舌脈象、西醫(yī)診斷順序書寫，在西醫(yī)診斷病名后加注“見上述證候者”。⑩用法用量列出制劑的服用或使用方法、每次用藥劑量及每日用藥次數(shù)，必要時注明一個療程的時間。兒童用藥應(yīng)按體重或年齡段分述用藥量；老年人用藥、孕婦及哺乳期婦女用藥如有特殊要求，應(yīng)分別列出用藥量；不適宜或不建議以上及其他特殊人群使用的制劑應(yīng)在制劑說明書中明確標(biāo)注。處方中含有毒性藥味或其他特殊成分的應(yīng)規(guī)定一日用量上限。對依患者調(diào)整用量的，可在用量后加“或遵醫(yī)囑”表示。?規(guī)格要按照國家食藥監(jiān)總局頒布的《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》（2017年第219號）的要求進(jìn)行表述。?貯藏根據(jù)制劑性質(zhì)及穩(wěn)定性試驗制定貯藏條件，貯藏條件所用術(shù)語應(yīng)符合中國藥典凡例的規(guī)定。3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明是對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋，本項資料應(yīng)詳述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項目的設(shè)置及限度確定的依據(jù)，包括原理的解釋、試驗數(shù)據(jù)和實驗結(jié)果等。未收入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文中的鑒別、檢查、含量測定等項目的試驗數(shù)據(jù)，應(yīng)將詳細(xì)的實驗條件、方法和結(jié)果等歸納在質(zhì)量研究資料中。①名稱應(yīng)闡明命名的依據(jù)和含義。申報配制時如修改名稱，應(yīng)予以說明。②處方說明處方中各藥味的名稱、來源、產(chǎn)地、加工方法以及所依據(jù)的法定標(biāo)準(zhǔn)等。③制法參照工藝研究資料，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文中制法項書寫內(nèi)容的依據(jù)。④性狀說明性狀描述的依據(jù)。⑤鑒別逐項說明所鑒別藥味的歸屬及鑒別方法的依據(jù)和試驗條件的選定，理化鑒別和色譜鑒別需列出陰性對照試驗結(jié)果，以證明其專屬性。對中國藥典未收載的試液應(yīng)注明配制方法及依據(jù)。⑥檢查中國藥典附錄制劑通則規(guī)定的各項檢查均應(yīng)列出實測數(shù)據(jù)。根據(jù)制劑特性研究建立的檢查項目應(yīng)說明項目制訂理由，列出實測數(shù)據(jù)及確定限度的依據(jù)。⑦浸出物說明所采用溶劑和方法的依據(jù)，并列出實測數(shù)據(jù)及限度制定的依據(jù)。⑧含量測定說明含量測定藥味和測定成分選擇的依據(jù)，闡明含量測定方法的原理，提供實驗條件的選擇依據(jù)和各項方法學(xué)考察數(shù)據(jù)、實際測定數(shù)據(jù)及含量限度制定的依據(jù)。⑨功能主治、用法用量、規(guī)格及貯藏等應(yīng)根據(jù)相關(guān)研究資料敘述其需說明的問題。三、穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）概述穩(wěn)定性研究是醫(yī)療機構(gòu)制劑研究的重要內(nèi)容之一，通過穩(wěn)定性試驗，考察制劑在一定條件（溫度、濕度、光照、包裝等）下的質(zhì)量特性的變化規(guī)律，預(yù)測其穩(wěn)定趨勢，為制劑的配制、包裝、貯存條件及有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)。穩(wěn)定性研究包括加速試驗和長期試驗。加速試驗是在規(guī)定條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗，其目的是通過加速制劑的化學(xué)或物理變化速度來考察制劑穩(wěn)定性，為制劑處方設(shè)計、劑型、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、質(zhì)量控制等提供依據(jù)，并初步預(yù)測制劑的穩(wěn)定性。長期試驗是在接近制劑實際包裝、貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗，為制定制劑的有效期提供依據(jù)。本指導(dǎo)原則適用于應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案的穩(wěn)定性研究。（二）基本內(nèi)容穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)制劑的具體情況，圍繞穩(wěn)定性研究的目的（如確定處方工藝、包裝材料和容器、貯存條件和制定有效期），結(jié)合處方組成的理化性質(zhì)、劑型特點和具體工藝進(jìn)行設(shè)計和實驗。1.樣品的批次和規(guī)模加速試驗和長期試驗一般應(yīng)采用不少于3批中試規(guī)模樣品。2.樣品包裝及放置條件加速試驗和長期試驗用樣品的包裝應(yīng)與配制制劑擬用包裝一致。穩(wěn)定性試驗要求在一定溫度、濕度、光照條件下進(jìn)行，放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮制劑的特性、貯存及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。穩(wěn)定性試驗所用儀器設(shè)施應(yīng)能對試驗條件進(jìn)行控制和監(jiān)測，滿足一下精度要求；如溫度±2℃，相對濕度±5%，照度±5000lx等，并應(yīng)對實際溫度、濕度與照度進(jìn)行監(jiān)測記錄。3.考察項目穩(wěn)定性試驗的考察項目應(yīng)根據(jù)制劑的特點和質(zhì)量控制的要求設(shè)置，選擇在制劑保存期易于變化，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地評價產(chǎn)品的穩(wěn)定性。一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)指標(biāo)為考察項目，主要包括性狀、鑒別、浸出物、崩解時限、溶化性、含量測定、微生物限度等，必要時可根據(jù)需要增加相應(yīng)的考察指標(biāo)。4.考察時間點考察時間點的設(shè)置是在對制劑理化性質(zhì)的充分了解以及對制劑穩(wěn)定性變化趨勢的預(yù)測基礎(chǔ)上設(shè)立的。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時間點。長期試驗的考察時間點應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點的設(shè)置應(yīng)考慮制劑的穩(wěn)定特性和劑型特點。5.試驗方法（1）加速試驗此項試驗是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過加速制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、貯存提供必要的資料。加速試驗一般應(yīng)在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%條件下進(jìn)行6個月試驗。在試驗期間的第0、1、2、3、6個月末取樣檢測。如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30℃±2℃、相對濕度65%±5%同法進(jìn)行6個月試驗。對采用不可透過性包裝材料的液體制劑，如玻璃瓶裝的湯劑等，穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對溫度敏感制劑（需在4-8℃冷藏保存）的加速試驗可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%條件下進(jìn)行。需要冷凍保存的制劑可不進(jìn)行加速試驗。（2）長期試驗長期試驗一般在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±5%條件下進(jìn)行，或在溫度30℃±2℃，相對濕度65%±5%的條件下進(jìn)行，分別于第0、3、6、9、12、18、24個月末取樣檢測。對溫度特別敏感的制劑，長期試驗可在溫度5℃±3℃的條件下進(jìn)行。根據(jù)長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果，制定制劑的有效期。6.試驗要求與結(jié)果評價（1）穩(wěn)定性研究要求原則上應(yīng)提供6個月的加速試驗和不少于12個月的長期試驗資料。（2）穩(wěn)定性研究結(jié)果評價制劑穩(wěn)定性評價是對穩(wěn)定性研究的各項試驗得到的信息進(jìn)行系統(tǒng)的分析和結(jié)果判斷。①貯存條件的確定制劑的貯存條件應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果確定。②直接接觸制劑的包裝材料和容器的確定根據(jù)加速試驗的結(jié)果，初步選擇直接接觸制劑的包裝材料或容器，結(jié)合長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果進(jìn)一步驗證并確定采用直接接觸制劑的包裝材料和容器的合理性。（3）有效期的確定制劑的最終有效期一般以長期試驗的結(jié)果為依據(jù)，取長期試驗中與0月檢測數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長時間點確定為有效期。有效期一般以“××個月”表述；有效期一般不超過24個月。7.試驗資料的撰寫穩(wěn)定性試驗資料一般由概述、試驗方法、檢測數(shù)據(jù)、分析結(jié)論和文獻(xiàn)資料等組成。（1）概述一般包括穩(wěn)定性試驗的目的、方法依據(jù)、制劑名稱、規(guī)格、批號、包裝、配制單位、配制時間等。（2）試驗方法一般包括試驗條件、考察指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)、考察時間點和具體日期等。（3）檢測數(shù)據(jù)一般以表格的方式表示，應(yīng)列出每一考察項目、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定、各個取樣點的檢測結(jié)果?？疾祉椖恳蕾|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目順序分述；檢測結(jié)果應(yīng)為具體的數(shù)據(jù)或文字描述，不宜描述為“符合要求、合格、同左”等。檢測結(jié)果表應(yīng)記錄檢測的制劑名稱、規(guī)格、批號、配制日期、考察溫度及相對濕度等。每個考察點應(yīng)注明月份和考察具體時間。（4）分析結(jié)論：要根據(jù)試驗數(shù)據(jù)，得出初步結(jié)論。四、主要藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）概述藥效學(xué)研究是醫(yī)療機構(gòu)制劑研究的重要內(nèi)容之一。該項研究應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)理論，根據(jù)臨床用藥、處方組成及劑型等特點制定試驗方案，開展實驗研究，為制劑的臨床有效性提供實驗依據(jù)。本指導(dǎo)原則適用于應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案的主要藥效學(xué)試驗研究。（二）一般要求藥效學(xué)研究應(yīng)遵守原國家食藥監(jiān)局頒布的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第2號），遵循藥效學(xué)研究中隨機、對照、重復(fù)的基本原則進(jìn)行試驗設(shè)計和開展研究工作。研究機構(gòu)必須具有法人資格，具備從事藥物有效性評價的相關(guān)設(shè)備、設(shè)施及資質(zhì)，必須取得相應(yīng)實驗動物使用許可證，具有與所使用的實驗動物級別相符的實驗環(huán)境。試驗項目負(fù)責(zé)人必須獲得相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域副高級以上職稱（含副高），所有參加研究的人員必須經(jīng)過相關(guān)專業(yè)的業(yè)務(wù)培訓(xùn)。本指導(dǎo)原則不可能涵蓋相關(guān)研究中的所有情況，僅作為目前對制劑藥效學(xué)研究的基本要求。具體制劑品種的相關(guān)研究應(yīng)在本指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上，根據(jù)制劑的自身特點，遵循“具體問題具體分析”的原則。（三）基本內(nèi)容制劑的開發(fā)背景和研究基礎(chǔ)各不相同，在藥效學(xué)研究立題之前應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)查閱，根據(jù)備案品種的立題依據(jù)、臨床意義、處方來源、使用歷史、有效性與安全性等背景資料進(jìn)行綜合考慮。1.受試藥受試藥應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后所制備的中試或中試以上規(guī)模樣品，注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗報告。如因給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗。由于中藥的特殊性，建議臨用現(xiàn)配。2.動物病理模型一般應(yīng)根據(jù)擬備案制劑的功能主治開展主要藥效學(xué)研究。動物模型和試驗方法的選擇，應(yīng)以其能否反映臨床疾病的病理生理過程，反映藥理作用本質(zhì)為前提。對于目前尚不清楚其發(fā)病機理、尚無合適的動物模型的功能主治，應(yīng)根據(jù)目前公認(rèn)的該疾病的病理生理過程，設(shè)計適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)或體外檢測指標(biāo)，以評價該制劑對病理生理過程的影響，從而說明該制劑的人體臨床作用。鼓勵采用與中醫(yī)臨床證候相關(guān)的動物模型。3.實驗動物根據(jù)實驗的具體要求，合理選擇動物。一般多采用成年動物，動物種屬、遺傳背景、年齡、體重、性別和微生物狀況均應(yīng)符合試驗要求。根據(jù)動物種屬和研究目的確定所需動物數(shù)量，動物數(shù)量應(yīng)符合試驗方法及結(jié)果分析評價的需求。特殊情況應(yīng)根據(jù)試驗的具體要求選擇適宜的動物。4.試驗方法藥效試驗應(yīng)以體內(nèi)試驗為主，必要時配合體外試驗，從不同層次證實其藥效。由于中藥制劑常具有多方面的藥理作用，試驗設(shè)計應(yīng)充分考慮中醫(yī)藥特點，根據(jù)制劑的功能主治選擇適宜的試驗方法。①試驗分組藥效學(xué)試驗應(yīng)設(shè)置對照組，及受試藥物不同劑量組。對照組包括陰性對照和陽性對照，必要時設(shè)空白對照。陽性對照藥物一般選擇目前已經(jīng)上市，與受試制劑藥理作用（機理）相同或相似、功能主治相同或相近的藥物。②給藥途徑應(yīng)選用與臨床用藥一致的給藥途徑。如確有困難，也可選用其它給藥途徑進(jìn)行試驗，但應(yīng)說明理由。③給藥劑量一般設(shè)置3個劑量組，通過藥效學(xué)預(yù)試驗探索藥效學(xué)劑量范圍，劑量選擇應(yīng)合理，盡量反映量效和/或時效關(guān)系。④觀察指標(biāo)指標(biāo)的選擇應(yīng)科學(xué)、合理、客觀、避免出現(xiàn)假陽性或假陰性。必要時需做預(yù)試驗，以驗證指標(biāo)的可靠性、合理性。5.數(shù)據(jù)分析及評價根據(jù)試驗設(shè)計方法的特點、資料數(shù)據(jù)的性質(zhì)，選擇恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法。比較受試制劑組、陽性對照組與陰性對照組間的統(tǒng)計學(xué)差異及作用特點，并說明數(shù)據(jù)處理的統(tǒng)計學(xué)方法，若使用計算機處理數(shù)據(jù)，應(yīng)說明所用軟件的有關(guān)信息。結(jié)果應(yīng)以清楚、準(zhǔn)確的方式表示。五、單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）概述急性毒性是指藥物在單次或24小時內(nèi)多次給予后一定時間內(nèi)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。該研究用以初步闡明受試制劑的毒性作用和了解其毒性靶器官，為醫(yī)療機構(gòu)制劑的使用提供安全性參考信息。本指導(dǎo)原則適用于應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案的單次給藥毒性試驗研究。（二）一般要求單次給藥毒性研究應(yīng)遵守原國家食藥監(jiān)局頒布的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第2號），遵循毒理學(xué)研究中隨機、對照、重復(fù)的基本原則進(jìn)行試驗設(shè)計和開展研究工作。研究機構(gòu)必須具有法人資格，具備從事藥物安全性評價的相關(guān)設(shè)備、設(shè)施及資質(zhì)，必須取得相應(yīng)實驗動物使用許可證，具有與所使用的實驗動物級別相符的實驗環(huán)境。試驗項目負(fù)責(zé)人必須獲得相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域副高級以上職稱（含副高），所有參加研究的人員必須經(jīng)過相關(guān)專業(yè)的業(yè)務(wù)培訓(xùn)。（三）基本內(nèi)容制劑的開發(fā)背景和研究基礎(chǔ)各不相同，在單次給藥毒性研究立題之前應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)查閱，根據(jù)備案品種的立題依據(jù)、臨床意義、處方來源、使用歷史、有效性與安全性等背景資料進(jìn)行綜合考慮。1.受試物受試物應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后所制備的中試或中試以上規(guī)模樣品，注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗報告。如因給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗。由于中藥的特殊性，建議臨用現(xiàn)配。2.實驗動物一般應(yīng)選擇正常、健康的動物，雌性動物須未孕。體重差異應(yīng)在平均體重的20%之內(nèi)。動物應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定的等級要求（清潔級或SPF級），并具有實驗動物質(zhì)量合格證。①種屬一般采用1～2種種屬的實驗動物進(jìn)行。②性別通常采用兩種性別的動物進(jìn)行試驗，雌雄各半。若采用單性別動物進(jìn)行試驗，應(yīng)闡明其合理性。③年齡通常采用健康成年動物進(jìn)行試驗。如果受試物擬用于兒童或可能用于兒童，必要時應(yīng)采用幼年動物進(jìn)行試驗。④體重動物初始給藥時體重不應(yīng)超過或低于平均體重的20%。⑤動物數(shù)根據(jù)動物種屬和研究目的確定所需的動物數(shù)，動物數(shù)應(yīng)符合試驗方法及結(jié)果分析評價的需要。3.給藥途徑通常情況下給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑一致。如不采用臨床擬用途徑，必須充分說明理由。經(jīng)口給藥前動物一般應(yīng)禁食（不禁水）12～16小時。4.方法選擇和給藥劑量常用的試驗方法有最大給藥量法、最大耐受量法、半數(shù)致死量法等。應(yīng)根據(jù)受試物的特點選擇合適的方法進(jìn)行單次給藥毒性研究，根據(jù)不同的試驗方法選擇合適的劑量水平。必要時應(yīng)設(shè)空白和/或溶媒（輔料）對照組。5.觀察時間及指標(biāo)給藥后，一般連續(xù)觀察至少14天，觀察的間隔和頻率應(yīng)適當(dāng)，以便能觀察到毒性反應(yīng)的出現(xiàn)時間及恢復(fù)時間、動物死亡時間等。如果毒性反應(yīng)出現(xiàn)較慢或恢復(fù)較慢，應(yīng)適當(dāng)XX觀察時間。觀察指標(biāo)包括臨床癥狀（如動物外觀、行為、飲食、對刺激的反應(yīng)、分泌物、排泄物等）、動物死亡情況（死亡時間、瀕死前反應(yīng)等）、動物體重變化等。應(yīng)記錄所有的死亡情況、出現(xiàn)的癥狀、以及癥狀的起始時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間等。試驗過程中死亡動物、因瀕死而處死的動物應(yīng)及時進(jìn)行大體解剖，其余動物在觀察期結(jié)束后應(yīng)處死并進(jìn)行大體解剖。當(dāng)組織器官出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變時，應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。組織病理學(xué)檢查報告應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片，須檢查者簽名和病理檢查單位蓋章。6、數(shù)據(jù)分析及評價根據(jù)所觀察到的各種反應(yīng)出現(xiàn)的時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間以及大體解剖中肉眼可見的病變和組織病理學(xué)檢查的結(jié)果，分析各種反應(yīng)在不同劑量時的發(fā)生率、嚴(yán)重程度。判斷出現(xiàn)的各種反應(yīng)可能涉及的組織、毒性器官或系統(tǒng)等。對所使用的計算方法和統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行說明，必要時提供所選用方法合理性的依據(jù)。六、多次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）概述多次給藥毒性研究可為醫(yī)療機構(gòu)制劑的使用提供重要的安全性參考信息，是非臨床安全性評價的重要內(nèi)容。通過多次給藥毒性研究，可預(yù)測受試動物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、量毒關(guān)系和時毒關(guān)系、可逆性等；判斷受試物多次給藥給藥的毒性靶器官或靶組織；推測臨床使用的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍；提示臨床使用中需重點監(jiān)測的指標(biāo)；提供臨床使用中解毒或解救措施的參考。本指導(dǎo)原則適用于應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案的多次給藥毒性試驗研究。（二）一般要求多次給藥毒性研究應(yīng)遵守原國家食藥監(jiān)局頒布的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第2號），遵循毒理學(xué)研究中隨機、對照、重復(fù)的基本原則進(jìn)行試驗設(shè)計和開展研究工作。研究機構(gòu)必須具有法人資格，具備從事藥物安全性評價的相關(guān)設(shè)備、設(shè)施及資質(zhì)，必須取得相應(yīng)試驗動物使用許可證，具有與所用的試驗動物級別相符的試驗環(huán)境。試驗項目負(fù)責(zé)人必須獲得相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域副高級以上職稱（含副高），所有參加研究的人員必須經(jīng)過相關(guān)專業(yè)的業(yè)務(wù)培訓(xùn)。（三）基本內(nèi)容制劑的開發(fā)背景和研究基礎(chǔ)各不相同，在多次給藥毒性研究立題之前應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)查閱，根據(jù)申報品種的立題依據(jù)、臨床意義、處方來源、使用歷史、有效性與安全性等背景資料進(jìn)行綜合考慮。1.受試物受試物應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后所制備的中試或中試以上規(guī)模樣品，注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗報告。如因給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗。由于中藥的特殊性，建議臨用現(xiàn)配。2.實驗動物一般應(yīng)選擇健康、成年的動物，雌性動物須未孕。體重差異應(yīng)在平均體重的20%之內(nèi)。動物應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定的等級要求（清潔級或SPF級），并具有實驗動物質(zhì)量合格證。①種屬通常先進(jìn)行一種動物（嚙齒類）的多次給藥毒性試驗。當(dāng)發(fā)現(xiàn)明顯毒性時，為進(jìn)一步研究毒性情況，再采用第二種動物（非嚙齒類）進(jìn)行研究。②性別通常采用兩種性別的動物進(jìn)行試驗，雌雄各半。若采用單性別動物進(jìn)行試驗，應(yīng)闡明其合理性。③年齡根據(jù)研究期限的長短和受試物的使用人群范圍確定動物的年齡。一般情況下，大鼠為6～9周齡；Beagle犬為6～12月齡。原則上，動物應(yīng)雌雄各半。當(dāng)臨床擬用于單性別時，可采用相應(yīng)性別的動物。④體重動物初始給藥時體重不應(yīng)超過或低于平均體重的20%。⑤動物數(shù)每組動物的數(shù)量應(yīng)滿足試驗結(jié)果分析和評價的需要。一般大鼠可為雌、雄各10～30只，犬可為雌、雄各3～6只。3.給藥方案①給藥劑量多次給藥毒性研究至少應(yīng)設(shè)3個給藥劑量組以及1個溶媒（或輔料）對照組，必要時設(shè)立空白對照組。高劑量原則上應(yīng)使動物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，低劑量原則XX于動物藥效學(xué)試驗的等效劑量、并不使動物出現(xiàn)毒性反應(yīng)，在高劑量和低劑量之間設(shè)立中劑量，以考察毒性反應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系。②給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑一致，如不一致則應(yīng)提供相關(guān)研究資料或充分說明理由。③給藥頻率原則上應(yīng)每天對試驗動物進(jìn)行給藥，給藥期限長（3個月或以上）的制劑每XX少應(yīng)給藥6天。④給藥期限原則上臨床單次用藥，需進(jìn)行2周多次給藥毒性試驗；臨床用藥不超過2周者，需進(jìn)行1個月多次給藥毒性試驗；臨床用藥超過2周者，試驗周期應(yīng)為臨床療程的3～4倍。采用嚙齒類進(jìn)行試驗的一般最長不超過6個月，非嚙齒類不超過9個月。4、檢測指標(biāo)和檢測時間給藥前，對動物進(jìn)行適應(yīng)性飼養(yǎng)。嚙齒類動物至少應(yīng)進(jìn)行3～5天的適應(yīng)性觀察，非嚙齒類動物至少應(yīng)馴養(yǎng)觀察2周。給藥期間，對動物進(jìn)行外觀體征、行為活動、攝食量、體重、腺體分泌、呼吸、糞便性狀、給藥局部反應(yīng)、血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)等的觀測。非嚙齒類動物還應(yīng)進(jìn)行體溫、眼科檢查、心電圖、尿液分析，根據(jù)試驗周期長短和受試物的