抗乙肝病毒核苷類藥物演示文稿

抗乙肝病毒核苷類藥物演示文稿當前1頁，總共55頁。（優(yōu)選）抗乙肝病毒核苷類藥物當前2頁，總共55頁。EASL的意見當前3頁，總共55頁。APASL與EASL的分歧Inpatientsreceivinglamivudineortelbivudine(drugswithalowgeneticbarriertoresistance)withapartialvirologicalresponseatweek24orinpatientsreceivingadefovir(moderatelypotentdrugthatengendersrelativelylateemergenceofresistance)withapartialresponseatweek48,

changetoamorepotentdrug(entecavirortenofovir),preferentiallywithoutcross-resistance,isrecommended(A1).無論是LAM/LdT治療24周時的部分應(yīng)答，還是ADV治療48周時的部分應(yīng)答，EASL2012指南推薦的A1級方案均為換用更強效的無交叉耐藥位點的藥物（ETV或TDF）APASL:

Forprimarytreatmentfailure(mo3)orsuboptimalresponse(mo6),stopandswitchtoamorepotentNucoradd-onaNucwithoutcrossresistanceifLAM,LdTorADVwasused(IIIA)當前4頁，總共55頁。5初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物L(fēng)AM是第一個上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用著LAM，中國仍然有大量患者繼續(xù)初始使用LAM，而歐美和日本肝病學(xué)會指南均把LAM和ADV確定為非一線藥物。中國現(xiàn)狀與發(fā)達國家有同亦有別：相同：在沒有抑制病毒更強、耐藥率更低的藥物時使用拉米夫定區(qū)別：地區(qū)發(fā)展不平衡，經(jīng)濟條件決定了必須繼續(xù)首選拉米夫定患者不知曉，醫(yī)生主導(dǎo)下單用LAM或ADV很多地區(qū)初始聯(lián)合使用LAM和ADV當前5頁，總共55頁。6治療48周病毒學(xué)應(yīng)答不佳率很高LamperticoP.JournalofHepatology,2009(50):644-647當前6頁，總共55頁。724周HBVDNA<3log，2年耐藥率依然較高治療24周時血清HBVDNA水平HBeAg(+)HBeAg(-)20314657638379115175178157182016241023n=發(fā)生耐藥的患者比例（%）425293021220609244145565056010203040506070<QLQL-33to4>4<QLQL-33to4>4替比夫定拉米夫定LaiCL,etal.57thAnnualMeetingofAASLD，2006;Abstract91.

當前7頁，總共55頁。8早期應(yīng)答不佳后續(xù)耐藥危險很高Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-22當前8頁，總共55頁。9YunFanLiawReviewAntiviralTherapy.2009“研究表明，核苷類藥物治療早期應(yīng)答不佳者，存在潛在的耐藥危險，需要在治療過程中調(diào)整治療方案，這對那些由于經(jīng)濟因素初治患者廣泛選擇拉米夫定的國家（或地區(qū)）來說尤其應(yīng)如此?！睉?yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-22當前9頁，總共55頁。耐藥可抵消抗病毒治療的長期獲益1013%061218243036月疾病進展發(fā)生率(%)安慰劑(n=215)YMDD變異(n=209)49%

野生株(n=221)當前10頁，總共55頁。11耐藥負擔不僅僅是經(jīng)濟負擔治療相關(guān)的交通、誤工、誤餐等其他費用多次或反復(fù)出現(xiàn)病毒學(xué)或生化學(xué)反彈，可導(dǎo)致疾病進展耐藥患者產(chǎn)生的心理負擔增加，超過病情長期穩(wěn)定者除直接經(jīng)濟成本以外的經(jīng)濟負擔疾病進展心理負擔48.繆曉輝中國實用內(nèi)科雜志

2011,31(6):424-426

繆曉輝中國實用內(nèi)科雜志2011,31(6):424-426

當前11頁，總共55頁。12各種核苷類藥物可以互換嗎？低耐藥和高耐藥核苷類藥物互換？核苷類和核苷酸類互換？Or，隨意互換？當前12頁，總共55頁。13ETV治療有效者轉(zhuǎn)換為LAM？JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153當前13頁，總共55頁。14試驗設(shè)計：病人流向JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153試驗設(shè)計：病人特征轉(zhuǎn)換治療后4、12、24、48、72、96周分別檢測HBVDNA和生化指標參數(shù)ETVn=25LAMn=25年齡49(23-56)50(22-62)性別(男性%)20(80%)16(64%)肝硬化3(12%)1(4%)HBeAg+5(20%)4(16%)SB（umol/L）9(2-46)10(7-16)ALT(U/L)27(12-45)22(13-38)Alb(g/L)45(40-48)46(42-49)PLT(109/L)187(101-466)193(54-256)HBVDNA(cps/ml)<60<60ETV療程11(6-24)13(6-25)50例患者ETV0.5mg/d治療>6MALT正常&HBVDNA不可測1：1隨機繼續(xù)ETV0.5mg/d治療(n=25)換為LAM100mg/d(n=25)無反跳繼續(xù)ETV治療（n=25）無反跳反跳繼續(xù)LAM治療（n=19）繼續(xù)LAM治療（n=1）換ETV（n=4）加ADV（n=1)當前14頁，總共55頁。15結(jié)果出乎意料JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153ETV-ETV組在所有觀察時間段維持療效，未發(fā)生耐藥變異ETV-LAM組在12-96周之間，有6例（6/25,34%）發(fā)生了病毒反彈，HBVDNA水平大于最低檢測限ETV-LAM組發(fā)生病毒反彈的6例中,有3例檢出耐LAM突變位點，2例為M204I,1例為M204V結(jié)論：對ETV的早期理想應(yīng)答者轉(zhuǎn)換為LAM并不能減輕經(jīng)濟負擔再轉(zhuǎn)換為恩替卡韋？當前15頁，總共55頁。16LAM應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為LdT？RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675全球隨機、雙盲、多中心研究，中國有多家醫(yī)院參與當前16頁，總共55頁。17研究背景LdT的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示了其比LAM更強的抗乙肝病毒效果和更低的耐藥發(fā)生率本研究為Ⅲb研究，觀察LAM治療后HBVDNA仍在可檢測水平的患者轉(zhuǎn)換為LdT后的療效RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675當前17頁，總共55頁。18研究設(shè)計RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM100mg/d治療3-12月繼續(xù)LAM100mg/d基線隨機（1：1）換LdT600mg/d24周初始分析52周分析N=122N=124當前18頁，總共55頁。19研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001當前19頁，總共55頁。20研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001當前20頁，總共55頁。21研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001當前21頁，總共55頁。22研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675轉(zhuǎn)換組HBVDNA不可測率為46%，繼續(xù)LAM組為31%治療52周時總治療失敗率，轉(zhuǎn)換LdT組為5%，繼續(xù)LAM組為20%LdT組發(fā)生治療失敗的病例均是使用LAM超過24周的患者治療失敗的原因與“基線”耐藥有關(guān)(5/6,83%)當前22頁，總共55頁。23結(jié)論RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM治療應(yīng)答不佳者，在24周前轉(zhuǎn)換為LdT可能改善患者的結(jié)局LdT與LAM單藥序貫治療的作用有限，其他聯(lián)合治療措施可能是理想選擇當前23頁，總共55頁。24LAMrADVrETVvsLAM+ADVNae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-454N=91(LAMr換用ADV后出現(xiàn)ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治療時間：12月HBVDNA檢測：PCR(Abbott)(LLQ：15IU/ml)當前24頁，總共55頁。25HBVDNAReduction(log10cp/ml)MonthsofTreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P<0.01-1.49±1.78-3.47±2.13兩次單藥序貫治療效果遠低于初治Nae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-454當前25頁，總共55頁。26LAM+ADVN=41ETVN=50P值HBVDNA下降M6-1.26±1.48-3.08±2.16<0.01M12-1.49±1.78-3.47±2.13<0.01M6時無病毒學(xué)應(yīng)答21(51.2%)8(16.0%)<0.01M6病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答3(7.3%)7(14.0%)<0.01部分應(yīng)答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答5(12.2%)11(22.0%)<0.01部分應(yīng)答3(7.3%)21(42.0%)M12ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08兩次單藥序貫治療效果遠低于初治當前26頁，總共55頁。27不主張耐藥后的單藥序貫治療已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明核苷類藥物單藥序貫并非理想的解決耐藥之策略大多數(shù)情況下，換藥，不是解決耐藥問題的理想策略當前27頁，總共55頁。28耐LAM之后換藥，累積耐藥率逐年上升耐藥發(fā)生率（%）43％0％16％51%！DJ.Tenney,etal.APASL2008abstractPL02Colonno,etalAASLD2006當前28頁，總共55頁。治治療失?。═reatmentFailure）

的三種類型——2012EASL定義當前29頁，總共55頁。30基于路線圖的換藥時機KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.12周評估原發(fā)性無應(yīng)答24周評估早期療效預(yù)測因素完全病毒學(xué)應(yīng)答PCR檢測HBVDNA陰性部分病毒學(xué)應(yīng)答HBVDNA60到＜2000IU/mL應(yīng)答不佳(Inadequate)HBVDNA≥2000IU/mL繼續(xù)原治療，每6個月監(jiān)測低基因屏障藥物：增加另一種沒有交叉耐藥的藥物加用另一種更強效的藥物，每3個月監(jiān)測高基因屏障藥物：每3個月監(jiān)測一次，繼續(xù)到48周以后抗病毒療效中等：每3個月監(jiān)測一次，直到48周48周若完全應(yīng)答，繼續(xù)治療48周若不完全應(yīng)答，加用更強效且無交叉耐藥的藥物當前30頁，總共55頁。31何時換藥確定為應(yīng)答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時間換藥當前31頁，總共55頁。Adaptedfrom:LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693病毒學(xué)突破血清HBVDNA載量比治療后最低值回升大于1log10

確認為耐藥導(dǎo)致治療失敗排除依從性差排除檢測誤差排除藥物因素基因耐藥位點檢測HBVDNAlog10最低值核苷類藥物治療1log10時間病毒學(xué)突破一旦確認耐藥突變立即更改方案確認了嗎？當前32頁，總共55頁。33何時換藥確定為應(yīng)答不佳時換藥確定為病毒耐藥時換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時間換藥當前33頁，總共55頁。34NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治療6個月轉(zhuǎn)換為ETV時的基線情況：男性28例，女性16例，年齡：33-79歲（平均59歲）HBeAg陽性17例（39%）27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCC當前34頁，總共55頁。35病毒學(xué)應(yīng)答不佳者發(fā)生1例耐ETV(a):7例轉(zhuǎn)換時基線HBV2.6-4.0logcps/mL(b):6例轉(zhuǎn)換時基線HBV>4.0logcps/mL,1例耐藥NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870當前35頁，總共55頁。36結(jié)論慢性HBV感染者接受LAM治療6個月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著轉(zhuǎn)換治療可以減少后續(xù)耐藥變異對于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV推論：由拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋宜盡早實施NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870當前36頁，總共55頁。37FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898回顧性分析，134例患者，來自日本Toranomon醫(yī)院2006年2008年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為ETV0.5mg，接受ETV治療至少6個月羅氏AmplicoHBVDNA最低檢測限：<2.6lgcps/mL觀察療效與病毒變異當前37頁，總共55頁。38轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基線分組的終點療程6月1年2年HBVDNA<LLQ,n/N(%)<2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治療史<1年10/10(100)9/9(100)5/5(100)LAM治療史1-3年35/35(100)35/35(100)14/14(100)LAM治療史>3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治療史<1年5/5(100)5/5(100)3/3(100)LAM治療史1-3年4/4(100)4/4(100)2/2(100)LAM治療史>3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)>5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治療史<1年2/6(33)3/6(50)2/4(50)LAM治療史1-3年2/7(29)3/7(43)2/4(50)LAM治療史>3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)當前38頁，總共55頁。39暴露于拉米夫定的時間越長，耐藥變異越高“基線”時病毒載量越高，耐藥變異越高FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898LAM治療時間，年<11-3≥3所有患者按基線分治療組<2.6log10cps/ml1/10(10%)4/35(11%)16/47(34%)23%2.6-5.0log10cps/ml1/5(20%)3/4(75%)15/16(94%)76%>5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(耐藥變異)當前39頁，總共55頁。40結(jié)論基線病毒載量越大，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高使用拉米夫定治療時間越長，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高轉(zhuǎn)換時不存在LAM相關(guān)耐藥位點，是ETV治療有效（6個月內(nèi)HBVDNA降至不可測）的獨立預(yù)測因素之一FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898當前40頁，總共55頁。41設(shè)計（來自日本ETV2期臨床研究）：

ETV-047方案：LAM100mg，34例，治療24周ETV-060方案：ETV0.5mg，33例，治療至少96周TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600當前41頁，總共55頁。42患者基線特征TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600特征ETV047/060LAM-ETVN=33年齡42.7男性（%）27(82)日本人，n（%）33(100)ETV治療時間，均數(shù)（范圍）(周)105.9(25-141)HBeAg+，n%30(91)HBVDNA(log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)ALT(IU/L),均數(shù)(SD)184.8(132.9)當前42頁，總共55頁。43HBVDNA<400cps/mL的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600HBVDNA<400cps/mlETV0.5mgLAM100mg當前43頁，總共55頁。44結(jié)論LAM治療后轉(zhuǎn)換為ETV，其HBVDNA達到不可測水平比例以及下降幅度，與ETV初治治療組相同HBVDNA不可測率由LAM治療24周時的21%，提高到轉(zhuǎn)換ETV24周的82%、96周的90%轉(zhuǎn)換治療后沒有發(fā)生耐藥變異本研究證實，LAM轉(zhuǎn)換為ETV可達到初治使用ETV的療效，24周是重要的時間節(jié)點TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600當前44頁，總共55頁。45資料和方法：患者27例，LAM治療3年以上，HBVDNA2.6log/ml分為兩組：一組繼續(xù)LAM治療，另一組換為ETV治療治療時間：2年觀察內(nèi)容：病毒學(xué)突破（VBT）和肝炎突破（breakthroughhepatitis，BTH）KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511當前45頁，總共55頁。46KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511患者流向圖LAM100mg/d治療>3年HBVDNA<2.6logcps/ml(n=27)隨機對照試驗LAM100mg/d(n=15)ETV0.5mg/d(n=12)由于副作用退出(n=1)終點病毒學(xué)突破生化學(xué)突破隨訪時間(24±3月)當前46頁，總共55頁。47轉(zhuǎn)換為ETV后2年沒有病毒學(xué)突破KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511當前47頁，總共55頁。481.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%部分核苷類藥物的耐藥發(fā)生率逐年上升當前48頁，總共55頁。49數(shù)學(xué)推論使用LAM3年后不發(fā)生耐藥的比例：

100%﹣55%=45%3年未耐藥繼續(xù)用藥至5年時的耐藥可能性：80%﹣45%=35%本研究發(fā)生病毒學(xué)突破的比例：

6÷15=40%Ke