產(chǎn)前篩查的課件資料

產(chǎn)前篩查的課件資料第1頁/共55頁一、產(chǎn)前篩查定義：通過簡便、經(jīng)濟和較少創(chuàng)傷的檢測方法，從孕婦群體中發(fā)現(xiàn)某些懷疑有先天畸形和遺傳性疾病胎兒的高危孕婦，以便進一步明確診斷。其中對母血清中的特異性標志物進行篩查的方法，稱為母血清產(chǎn)前篩查(MaternalSerumScreening,MSS)。通過該項檢測可以篩查出21三體、18三體、13三體和神經(jīng)管畸形兒，由于主要篩查21三體(唐氏綜合征)，又稱唐氏綜合征篩查。第2頁/共55頁二、21三體綜合征(唐氏綜合征)1866年，英國醫(yī)生John

Langdon

Down第一次對唐氏綜合癥的典型體征包括這類患兒具有相似的面部特征進行完整的描述并發(fā)表。在我國，先天愚型一詞較為常用。1959年，法國細胞遺傳學家Lcjeune證實此病的病因是患者多了一個小的G組染色體(后來確定為21號染色體)。故此病又稱為21三體綜合征(trisomg21syndrome)。是由于在配子(生殖細胞)形成期或合子期(受精后24小時內)細胞內多了一條21號染色體。第3頁/共55頁(一)出生時發(fā)病率：唐氏綜合征占受孕人數(shù)的1%，大多數(shù)在早期發(fā)生自然流產(chǎn)。新生兒中唐氏綜合征的發(fā)病率約為1/700-900，男性患兒多于女性。據(jù)估計我國目前大約有60萬以上的唐氏綜合征患兒全國每年出生的唐氏綜合征患兒將達27000例左右。第4頁/共55頁(二)唐氏綜合征的發(fā)病機理：由于各種原因(細胞老化現(xiàn)象，射線輻射，環(huán)境污染及病毒感染等)，生殖細胞在減數(shù)分裂時，或者受精卵在早期有絲分裂時發(fā)生染色體不分離，受精后使胎兒21號染色體由兩條變?yōu)槿龡l，有47條染色體。有85%以上的唐氏綜合征是由于第一次染色體減數(shù)分裂時同源染色體不分離，15%的病例為第二次減數(shù)分裂時，姐妹染色體單體不分離所致。21號染色體不分離以母親的生殖細胞不分離較多見，父親的生殖細胞不分離約占25%。第5頁/共55頁第6頁/共55頁(三)唐氏綜合征常見核型1.單純型

92.5%患者屬于此型，患者核型為47,XX(XY),+212.嵌合型占2.5%。此型的發(fā)生原因是正常的受精卵在胚胎發(fā)育的早期的卵裂過程中，第21號染色體發(fā)生不分離的結果。其臨床表現(xiàn)的輕重程度主要表現(xiàn)取決異常細胞系是否占優(yōu)勢。但較標準型者輕。第7頁/共55頁第8頁/共55頁3.易位型占5%。多發(fā)生于30歲以下年輕母親所生的患兒。其中1/4是遺傳而來，3/4是散發(fā)的易位，即借突變而產(chǎn)生的。46，XX(或XY)，-14，+t(14q21q)第9頁/共55頁(四)唐氏綜合征發(fā)病的影響因素母親年齡一般人群出生時的母親年齡平均為28.2歲，先天愚型患兒的母齡平均為34.4歲。因為產(chǎn)婦年齡過大，卵細胞可發(fā)生變化，人體包括卵巢所承受的各種有害物質和各種射線的影響也就越多，這些因素都會使遺傳物質發(fā)生突變的機會增多，染色體在細胞分裂過程中發(fā)生不分離現(xiàn)象。最常見的就是21號染色體不分離，結果導致3條21染色體和單條21號染色體胚胎，多數(shù)的單體胚胎和大部分三體胚胎在妊娠早期流產(chǎn)，而僅有小部分的21三體則會順利度過妊娠生產(chǎn)，結果出現(xiàn)先天性愚型兒。第10頁/共55頁

孕婦年齡與先天愚型的發(fā)生率有下列關系：20歲25歲30歲35歲38歲40歲42歲45歲

1/14001/11001/10001/3501/1751/1001/651/25第11頁/共55頁有一些資料表明父親年齡也與本病發(fā)病有關。當父齡超過39歲時，出生患兒的風險增高。其他因素空氣污染、水中含氟量、飲酒、社會經(jīng)濟狀況等對群體中的發(fā)病率沒有任何影響的結論已開始動搖?，F(xiàn)在理論提示上述因素均可能導致染色體異常的胚胎發(fā)生?，F(xiàn)有大量研究資料顯示，環(huán)境污染及接觸有害物質、飲酒、吸煙等均可造成精子、卵子的老化和畸形，是產(chǎn)生先天愚型和先天性畸形的重要誘因。

第12頁/共55頁(五)唐氏綜合征的臨床表現(xiàn)

唐氏綜合征患兒出生時一般平均體重和身長偏低，肌張力低下。頭顱小而圓，枕部平，臉圓，發(fā)際低，頭發(fā)直而不卷曲；頜小，舌大常伸出口外，流涎；眼裂小且向外上傾斜，眼間距寬，內眥贅皮明顯，睫毛短而稀疏，常有斜視，虹膜時有白斑，常有晶體混濁；鼻梁低平；耳朵小，低位或畸形；頸背部短而寬，有過剩的皮膚；四肢關節(jié)可過度彎曲，四肢短小，指寬而短，常有貫通手，第5指只一指摺紋，三叉點t高位；第1、2趾間距寬。第13頁/共55頁智力低下（IQ平均為50）。眼距寬，外眼角上斜，內眥贅皮，鼻根低平，臉扁平，枕部扁平，腭弓高尖，舌大外伸，流涎。第14頁/共55頁第15頁/共55頁第16頁/共55頁患兒生長發(fā)育遲緩，小兒發(fā)育的各項指標如坐、站、走路、說話等進展都很慢，骨齡常落后于年齡，多數(shù)病兒在2~4歲才會說話，詞匯量少，智力低下，多數(shù)病人的智商在30~55之間，很少達70者，缺少抽象思維，是本病的最嚴重的表現(xiàn)。男性患者常有隱睪，無生育能力；女性患者通常無月經(jīng)，但有少數(shù)能妊娠和生育。約50%的患兒有先天性心臟病，如室間隔缺損、房間隔缺損及動脈導管未閉；因免疫功能低下，患者易患各種感染，白血病的發(fā)病率顯著高于正常對照組。消化道的畸形如十二指腸狹窄、巨結腸、直腸脫垂及肛門閉銷等也偶爾可見。第17頁/共55頁性格偏柔而慢，很少有攻擊性，不太識數(shù)，但有時也有一定的記憶力，善于模仿別人。智力較好的患兒可學會閱讀或做簡單手工勞動；較差者語言和生活自理都有困難。隨著年齡增長，智商還會不斷下降。這并非說明患兒越來越笨，而是與同齡人比較的智力差距愈來愈大。實際上，通過訓練他們能夠學會完成更多的勞動，并在一定程度上可掩蓋智力發(fā)育不全的程度。

第18頁/共55頁患者的平均壽命只有16.2歲。50％的患兒在5歲前即死亡。其他年齡組的死亡率比一般人群高5—6倍。只有8％的患者活過40歲，2.6％活過50歲。患者的壽命通常取決于有無嚴重的先天性心臟病和消化管畸形以及抗感染能力的降低程度，因為這些正是患者死亡的主要原因。第19頁/共55頁三、唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的起源

八十年代初，英國科學家首次發(fā)現(xiàn)一直用來篩查NTD的AFP也可以用來篩DS。NTD時，AFP增高，DS時AFP數(shù)值比正常偏低約25%1987年Begart發(fā)現(xiàn)母血清中的hCG的變化與DS的發(fā)生有關1988年，Wald等首次提出AFP、hCG、uE3三聯(lián)的篩查有助于陽性病例的檢出第20頁/共55頁1993年，在世界各地廣泛臨床驗證的基礎上，美國遺傳協(xié)會正式向全美醫(yī)生推薦使用AFP、hCG作為唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查指標。盡管目前的篩查方法準確性還只能達到65％－70％，但已被歐美國家肯定和廣泛采納，有將近70％－80％的孕婦接受產(chǎn)前母血篩查。我國開展神經(jīng)管缺損篩查已經(jīng)十年，唐氏篩查始于1997年，目前已有部分省市開展了此項目的檢測，雖然尚未大規(guī)模推廣，但已取得了顯著效果，主要針對孕中期14~20周的孕婦。第21頁/共55頁四、產(chǎn)前篩查中的孕婦血清標記物孕婦血清標記物篩查作為一種產(chǎn)前篩查手段，因其無創(chuàng)傷性、操作直接簡單、篩查廣泛、篩查時間早、對高危妊娠的篩查、胎兒胎盤的監(jiān)測方面發(fā)揮了越來越重要的作用。篩查的指標有AFP、hCG、uE3、PAPP-A、SP1、抑制素-A。篩查方法大體上分為孕早期篩查和孕中期篩查。第22頁/共55頁(一)甲胎蛋白AFP是胎兒血清中最常見的球蛋白，其結構和功能類似于白蛋白。早孕期由卵黃囊產(chǎn)生，晚孕期胎兒肝臟大量產(chǎn)生。胎兒上皮完整時，少量的AFP從胎兒泌尿道排入羊水中。非孕婦的血清中可以發(fā)現(xiàn)很少量的AFP。孕婦血清中的AFP在早、中孕期逐漸增加，大約在孕28～32周時達到相對穩(wěn)定期。當胎兒出現(xiàn)開放性神經(jīng)管缺陷或腹壁缺陷時，羊水和母體血清中的AFP顯著升高。第23頁/共55頁母體血清AFP篩查最初用于開放性神經(jīng)管缺陷的診斷。大多數(shù)有開放性神經(jīng)管缺陷胎兒的母體血清AFP高于2.0MoM。而唐氏綜合征的母體AFP低于1.0MoM。Aitken等報道結果為0.65MoM并多在0.47～0.86MoM之間。一般來講，AFP需同時結合其它檢查，對篩查唐氏綜合征才有意義。第24頁/共55頁(二)freeβ-hCGhCG是由α和β二聚體的糖蛋白組成。α亞單位為與LH、FSH、TSH的α亞單位氨基酸序列幾乎完全相同。β亞單位是hCG所特異的。完整的hCG全部是由胎盤絨毛膜的合體滋養(yǎng)層產(chǎn)生。在妊娠的前8周增加很快，以維持妊娠。在大約8周以后，hCG逐漸下降，直到大約20周達到相對穩(wěn)定。孕婦血清中的hCG主要以完整形式存在，游離β-hCG占總hCG的1%～8%。第25頁/共55頁對血清中各種不同的hCG存在形式的含量的研究發(fā)現(xiàn)，freeβ-hCG是敏感性最高的標記物。有報道唐氏綜合征在孕8～14周時總hCG、游離α-hCG和游離β-hCG，分別為1.23、0.86和1.79MoM。Jauniaux在對58862例單胎早期妊娠進行篩查，13例Dovn綜合征中有11例(84.6%)的總hCG>2.5MoM。唐氏綜合征胎兒的母體血清hCG升高的原因還不很清楚。第26頁/共55頁(三)uE3雌三醇是由經(jīng)胎兒腎上腺和肝臟最后由胎盤合成的一種甾體類激素。它以游離形式直接由胎盤分泌進入母體循環(huán)。在母體肝臟內很快地以硫酸鹽和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代謝。母體血清中uE3水平隨著孕周的增長而增加。唐氏綜合征胎兒的母體血清uE3偏低，推測可能與胎兒生長遲緩有關。第27頁/共55頁(四)PAPP-A是由四個相同的亞單位組成的四聚體，來源于來源于滋養(yǎng)細胞。在早孕時孕婦血中即可測得，血漿濃度隨妊娠的進行而上升，足月時達高峰，產(chǎn)后2~3天在母血中測不出?？赡芫哂忻庖咭种啤⒈Ｗo胎兒免遭排斥的作用。當自然流產(chǎn)、異位妊娠、胎兒生長遲緩(IUGR)、胎死宮內時，母血PAPP-A呈低值，可與胎盤功能不足使其合成減少有關。在早孕期間(8~14周)低水平PAPP-A是篩查唐氏綜合征的較好指標，單獨檢測陽性檢出率可達66%，假陽性率為5%，現(xiàn)已被用作為孕早期篩查血清標記物首選。雙胎妊娠母血PAPP-A明顯升高，有助于早期診斷。第28頁/共55頁(五)SP1由滋養(yǎng)層分泌的一種糖蛋白，大約受精后10天后即可出現(xiàn)在母血中，隨妊娠的進行而上升?？纱嬖谘蛩⑷橹吞パ?，在母血中濃度最高。它是早期檢測胎兒患有唐氏綜合征的另一標記物，在早孕階段篩查唐氏綜合征的陽性檢出率為38%。當末次月經(jīng)不確定時，測定母血SP1可以確定胎齡和預產(chǎn)期，也可用于雙胎妊娠的早期診斷。當自發(fā)性流產(chǎn)、IUGR、先兆子癇、異位妊娠和妊娠滋養(yǎng)細胞疾病、死胎宮內時，SP1較正常妊娠低。第29頁/共55頁(六)抑制素-A(inhibin-A)抑制素是一個異二聚體的糖蛋白。β-亞單位與一個βA-亞單位組成抑制素-A；與βB-亞單位組成抑制素-B。早孕時母體血清中不能檢出抑制素-B，抑制素-A可能與胎兒及胎盤的發(fā)育有關，在孕10~12周時增加并達到高峰，15~25周保持恒定，到妊娠晚期是再一次升高，足月時達最高水平。胎兒患唐氏綜合征時抑制素-A則升高。第30頁/共55頁五、產(chǎn)前篩查中的超聲指標

超聲檢查在唐氏綜合征篩查中占有重要地位。其主要作用有：(1)各種血清篩查是以孕齡為基礎，AFP、uE3、hCG和抑制素-A均隨孕齡的增加而變化，故必須用超聲來確認孕齡。(2)由于唐氏綜合征胎兒往往伴有宮內生長遲緩和畸形，超聲檢查可直接發(fā)現(xiàn)這些異常。(3)唐氏綜合征還有一些特殊的表現(xiàn)，如張力減退，粗短頸和近端肢體骨短小。第31頁/共55頁(一)頸部半透明厚度(nuchaltranslucency,NT)：胎兒頭臀長度以及頸椎部位皮膚與頸椎軟組織間的最大透亮厚度，為NT。探測時切勿將羊膜誤作為胎兒皮膚。孕10-14周時胎兒NT增加(≥6mm)與胎兒三體風險率增加呈正相關。很多研究證明NT是唐氏綜合征篩查的孕早期標記。在中孕及晚孕期，胎兒頸部水囊狀淋巴管瘤或頸部水腫與染色體異常有密切關系。Cullen等報道了145例頸部水腫胎兒中有52例(36%)有染色體異常，其中三體綜合征占43例。而44例水囊狀淋巴管瘤中33例(75%)有染色體異常。第32頁/共55頁第33頁/共55頁第34頁/共55頁至中孕期時，胎兒NT可發(fā)展為兩方面：(1)水囊狀淋巴管瘤，往往為Turner綜合征的體征，是由于頸部淋巴管囊過度膨脹所致。(2)水腫胎兒的早期癥狀。水腫胎兒發(fā)病原因是多方面的，三體占了多數(shù)，其余為胎兒心血管、肺部畸形、骨骼發(fā)育不全、宮內感染或其它代謝及血液、器官功能紊亂等。第35頁/共55頁(二)胎兒頭臀長度(CRL)：唐氏綜合征的宮內生長遲緩可有兩種不同的表型，取決于多余的染色體從雙親的來源。如來源于父方，則生長良好，胎頭大小比例正常。而來源于母方，就會出現(xiàn)嚴重不對稱的生長遲緩。Jauniaux等報道，孕早期62.5%(10/16)的唐氏綜合征胎兒的CRL低于第5百分位數(shù)。提示，CRL可作為唐氏綜合征孕早期篩查項目之一。第36頁/共55頁(三)胎兒鼻骨(NasalBone,NB)

倫敦King’s醫(yī)學院發(fā)現(xiàn)：胎兒鼻骨發(fā)育異常可用于預測是否患唐氏綜合征，在進一步檢查了染色體正?；虍惓５奶罕枪前l(fā)育是否正常，結果證實，73%患有唐氏綜合征的胎兒鼻骨缺失，而正常胎兒中鼻骨缺失者僅占0.5%。第37頁/共55頁(四).其他：臍動脈搏動指數(shù)、胎心率、腦室擴張、腎盂擴張、股骨/足長度比值、股骨長度、量胎兒長度等。第38頁/共55頁六、唐氏綜合征篩查的常用術語第39頁/共55頁(一)標志物用于區(qū)分正常和非正常情況的生化方法和其他測量方法，標志物在正常情況和非正常情況下是不同的。第40頁/共55頁(二)正常中位數(shù)的倍數(shù)MoM由于各個實驗室報告的數(shù)值不同，所以，所有實驗室均以正常人群中位數(shù)的倍數(shù)(multipleoftheunaffectedpopulationmedian,MoM)作為檢驗結果的標準。由于產(chǎn)前篩查標志物的水平隨孕周的增加會有很大的變化，因此必須轉化為MoM，使其標準化，便于臨床判斷。在正常的人群中為1.0MoM。第41頁/共55頁(三)檢出率(detectablerate,DR)通過篩查陽性結果檢出的病例占所有病例的比例第42頁/共55頁(四)假陽性率(FPR)

正常人群中篩查為陽性結果所占的比例。檢出率和假陽性率反映了一種測試方法其區(qū)分能力的大小，并且受截斷值的影響很大。如果降低截斷值會同時提高檢出率和假陽性率。第43頁/共55頁(五)風險率(riskrate,RR)在唐氏綜合征篩查中，風險率是以1：n的可能機率表示的，即在n個正常新生兒中，會有一個患兒。唐氏綜合征篩查結果中包括2種風險率，一種是基于年齡的風險率，另一種是基于生物化學/物理指標再加年齡因素的風險率。第44頁/共55頁(六)篩查截斷值(cutoff)用以區(qū)別高風險和低風險人群的一個風險數(shù)值。截斷值的調整將會得到不同的檢出率和假陽性率，通常國際上將截斷值的假陽性率確定在5-8%之間。當截斷值為1/500，大于1/500為高危人群，小于1/500為低危人群。此時，唐氏綜合征檢出率為85%，假陽性率10%左右。加大截斷值，高危人群小，檢出率相對減少，如截斷值為1/250，則檢出率為65%。也就是說，加大截斷值，會使更多的唐氏兒漏在低危人群中。在臺灣、香港等地對亞洲孕婦實施的試驗性篩查中，分別取1:250或1;270為截斷值時，獲得了56.5-82.4%的檢出率，假陽性率為5.3-8%。第45頁/共55頁七、多指標聯(lián)合篩查的臨床應用在臨床單項指標篩查應用過程中，大都存在著檢出率低、假陽性率高等問題。聯(lián)合篩查可以彌補這些缺陷。包括血清學指標、準確的超聲檢查以及詳細的孕婦信息(年齡、體重、孕周、胎兒數(shù)目、標本采集時間等)，通過標準化數(shù)學統(tǒng)計軟件，計算出篩查風險值，從而提高檢出率，降低假陽性率。分為孕早期篩查(10~13周)和孕中期篩查(14~20)，早期遺漏篩查者、早期篩查可疑者或陽性者，需要在中期妊娠繼續(xù)篩查。第46頁/共55頁(一)孕早期篩查1.PAPP-A+freeβ-hCG：孕10～13周時測定PAPP-A及freeβ-hCG，唐氏綜合征的檢出率大約為65%，假陽性率為5%,是孕早期篩查DS的最佳組合。2.NT+PAPP-A：孕10～13周NT≥3mm和低PAPP-A水平的染色體異常檢出率為39%，假陽性率為2%，游離β-hCG和AFP可以協(xié)助診斷。3.抑制素-A+freeβ-hCG：抑制素-A結合freeβ-hCGDS的檢出率為30.3%，假陽性率為5%。第47頁/共55頁(二)孕中期篩查母體三項血清標記物的檢測：AFP、β-hCG、uE3是最先使用的篩查組合，也是目前應用最廣泛的組合，被稱為傳統(tǒng)的三聯(lián)篩查。其作用已被上百萬人次的篩查證明是有效的，孕15~20周時進行篩查，唐氏綜合征的檢出率65~75%，用于高齡孕婦檢出率更高。但是，由于uE3的作用較小，且與β-hCG相關，因此近年來，也采用AFP、β-hCG的二聯(lián)組合篩查，被許多國家認為是較好的組合。第48頁/共55頁臺灣學者利用AFP、β-hCG結合孕齡聯(lián)合篩查，對唐氏綜合征有56.6%的陽性檢出率和