慢性病毒性肝炎抗病毒治療進(jìn)展

慢性病毒性肝炎抗病毒治療進(jìn)展第一頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日乙型肝炎抗病毒治療進(jìn)展慢乙肝的治療目標(biāo)第二頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日全球HBV感染的流行情況WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:HepatitisB慢性乙肝是一種全球流行的傳染病，全球HBV感染者約3.5億人，是全球肝病病發(fā)病和死亡的首要原因。第三頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日我國(guó)HBV感染的流行情況我國(guó)是HBV感染的中度流行區(qū)。2008年4月21日衛(wèi)生部公布：全國(guó)1～59歲人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%。第四頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日我國(guó)HBV感染的流行情況

1992年我國(guó)HBV感染的流行病學(xué)調(diào)查，HBsAg的流行率為9.75%(2008年為7.18%），約1.2億人,其中慢性乙肝病人約2000萬(wàn)~3000萬(wàn)人。HBV感染易發(fā)展為慢性肝炎，如不積極治療易發(fā)展為肝硬化、肝衰竭及肝癌，治療困難，病死率高，因而慢乙肝的治療非常重要。第五頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日乙肝疫苗預(yù)防接種顯著減少傳播12345678024681012HBsAg陽(yáng)性率(%)0.71.51.27.89.39.51.01.11.31.11.810.710.510.19102.52.519921992、2006年10歲以下兒童HBsAg陽(yáng)性率1992、2006年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查2006年齡(歲)第六頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日2008年4月21日衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局發(fā)布12億×9.75%=1.17億13億×9.75%=1.27億13億×7.18%=0.93億1.27億－0.93億≈3000萬(wàn)一級(jí)預(yù)防:乙肝疫苗接種顯著減少乙肝病毒攜帶者第七頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日WHOandCDCfactsheets,availableat.AccessedMay,2004.KewMC.ViralHepatitis&LiverDisease,2004.世界上有20億人感染過(guò)乙肝病毒中國(guó)有7億人感染過(guò)乙肝病毒世界上有3.5億乙肝病毒攜帶者中國(guó)約有1億乙肝病毒攜帶者乙型肝炎在中國(guó)是嚴(yán)重的疾病.在全球慢乙肝攜帶者和因乙型肝炎死亡者中

超過(guò)三分之一發(fā)生在中國(guó).感染攜帶者死亡中國(guó)每年有28萬(wàn)人死于乙肝世界上每年有100萬(wàn)人死于乙肝1992and2006NationalSurveyonHBVPrevalence,

ChinaChineseHealthStatisticalDigest,2005.2慢性乙型肝炎給中國(guó)帶來(lái)了極大的疾病負(fù)擔(dān)中國(guó)中國(guó)中國(guó)第八頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日

慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減少肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。

中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)第九頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日慢性乙型肝炎的治療主要包括：

抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗肝纖維化對(duì)癥治療

其中抗病毒治療是關(guān)鍵；只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治療第十頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日慢乙肝的治療(AASLD)治療目標(biāo)達(dá)到HBV復(fù)制持續(xù)抑制肝病好轉(zhuǎn)最終目標(biāo)阻止肝硬化阻止肝衰竭阻止肝癌第十一頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日亞太肝病研究學(xué)會(huì)(APASL)慢性乙型肝炎處理共識(shí)：治療的根本目標(biāo)是清除或永久性抑制HBV，從而降低病毒的致病性和感染性，減輕或抑制肝臟的壞死性炎癥。治療的關(guān)鍵是持續(xù)抑制病毒，減輕或防止肝細(xì)胞損傷和疾病進(jìn)展。第十二頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日

AASLD（2007）APASL（2008）EASL（2009）

HBeAg（+）

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg轉(zhuǎn)陰（理想）HBeAg血清轉(zhuǎn)換（滿意）

HBeAg（-）HBsAg轉(zhuǎn)陰HBVDNA轉(zhuǎn)陰HBsAg轉(zhuǎn)陰（理想）伴ALT復(fù)常HBVDNA轉(zhuǎn)陰（其次）

各指南推薦的治療終點(diǎn)第十三頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日REVEAL研究：高HBVDNA水平

與HCC的累積發(fā)生率相關(guān)ChenCJetal.JAMA.2006;295(1):65.肝細(xì)胞癌的累積發(fā)病率%14121086420012345678910111213隨訪年數(shù)基線HBVDNA水平,拷貝/毫升>1百萬(wàn)100000-99999910000-99999300-9999<300HBeAg陰性ALT正常且無(wú)肝硬化人群(n=2925)第十四頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日ChenCJ,etal.JAMA.2006;295:65-73.前瞻性隊(duì)列研究，3653例HBsAg（＋）觀察者，隨訪11年持續(xù)高HBVDNA與HCC風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)

*Coxproportionalhazardsmodels.Riskisrelativeto<104copies/mLatentry/nottestedatfollow-up.

Dataadjustedforsex,age,cigarettesmoking,andalcoholconsumption.HBVDNA(copies/mL)AdjustedHazardRatio*forHCC(95%CI)Low<104Mid104-105High≥105High≥105High≥105High≥105DNAatentry:DNAatfollow-up:10.17.33.80481216n=146120537

第十五頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日高HBVDNA水平與肝硬化風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130:678-686調(diào)查1991-1992年臺(tái)灣3582例沒(méi)有治療的HBV患者，隨訪11年

基線

HBVDNA與肝硬化發(fā)生率關(guān)系:所有參與者

(N=3582)504030201004.55.99.823.536.2<300300-999910,000-99,999100,000-999,999≥1,000,000基線HBVDNA(copies/mL)13年隨訪肝硬化累計(jì)發(fā)生率

(%)第十六頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)照組無(wú)血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)照組血清學(xué)轉(zhuǎn)換Lin,etal.J

Hepatology2007;46:45-52.治療組無(wú)血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療組血清學(xué)轉(zhuǎn)換*p=0.031無(wú)血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)照組vs.血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)照組

?p=0.023無(wú)血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)照組vs.血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療組

p=0.065

無(wú)血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)照組vs.無(wú)血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療組?*HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換能

顯著降低慢乙肝患者肝硬化發(fā)生率233例IFN治療患者和基線匹配的233例無(wú)治療的對(duì)照組患者15年長(zhǎng)期隨訪研究第十七頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)照組IFN治療組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換無(wú)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換無(wú)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換數(shù)目86147115118隨訪均值，標(biāo)準(zhǔn)差

(年)6.4(3.2)5.8(2.9)7.0(3.3)6.7(3.0)肝細(xì)胞癌發(fā)生2(2.3%)#14(9.5%)0*5(4.2%)?*p=0.003無(wú)血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)照組vs.血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療組#p=0.009無(wú)血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)照組vs.血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)照組?p=0.087無(wú)血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)照組vs.無(wú)血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療組Lin,etal.JHepatology2007;46:45-52.HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

顯著降低慢乙肝患者肝癌發(fā)生率233例IFN治療患者和基線匹配的233例無(wú)治療的對(duì)照組患者15年長(zhǎng)期隨訪研究第十八頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日40歲前實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者

肝硬化的發(fā)生率顯著降低Chu,etal.JViralHepat.2007;14(3):147-152.對(duì)240例基線ALT正常的HBeAg（＋）患者長(zhǎng)期隨放研究第十九頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日1.HBVDNA≥105拷貝/ml（HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml）。2.ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素應(yīng)＜2×ULN。3.如ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死。

中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南

慢性乙型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)證第二十頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日YimJY,LokAS-F.Hepatology.2006;43:S173-S181.Anti-HBeHBeAg前C區(qū)變異免疫耐受E+CHB免疫清除E+CHB無(wú)活動(dòng)攜帶狀態(tài)Resolved,Occult再活動(dòng)E-CHBChemo-Flare

慢性HBV感染常見(jiàn)的疾病模式ALTHBVDNA第二十一頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日亞洲慢性乙肝患者HBVDNA分布2006年4月-6月對(duì)韓國(guó)、臺(tái)灣和中國(guó)的250名醫(yī)生和2499名患者進(jìn)行調(diào)查。WanMobin,etal.CharacteristicsofHepatitisBPatientsCommonlyEncounteredinAsia.ILC2008Poster.第二十二頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日亞洲慢性乙肝患者HBVDNA分布WanMobin,etal.CharacteristicsofHepatitisBPatientsCommonlyEncounteredinAsia.ILC2008Poster.2006年4月-6月對(duì)韓國(guó)、臺(tái)灣和中國(guó)的250名醫(yī)生和2499名患者進(jìn)行調(diào)查第二十三頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日亞洲HBeAg陽(yáng)性患者開始治療時(shí)

HBV-DNA水平略高于歐洲患者>9log≤5log患者(%)10%16%27%29%13%5%0%10%20%30%40%50%HBeAg陽(yáng)性?(亞洲,n=635)?此結(jié)果僅針對(duì)單純感染HBV的患者8?≤9log7?≤8log6?≤7log5?≤6log6%29%38%16%8%3%HBeAg-陽(yáng)性?(歐洲,n=324)ILCWanetal,2008第二十四頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日患者HBVDNA檢測(cè)不到(%)NA1年結(jié)果·病毒學(xué)應(yīng)答HBeAg-陽(yáng)性HBeAg-陰性Peg-IFN8§LAM1?ADV2?ETV3?LdT1?Peg-IFN4§Peg-IFN

α-2b5§*TDF2?LAM1?ADV6?ETV7?LdT1?*TDF6??QL=<300copies/mL

§QL=<400copiesm/L

1.LaiCLetal.NEnglJMed.2007;357:2576?2588;

2.HeathcoteEJetal.AASLD2007(AbstractLB6);3.ChangTTetal.NEnglJMed.2006;354:1001?1010;

4.LauGKetal.NEnglJMed.2005;352:2682?2695;5.JanssenHLetal.Lancet.2005;365:123?129;

6.MarcellinPetal.AASLD2007(AbstractLB2);7.LaiCLetal.NewEnglJMed.2006;354:1011?1020;

8.MarcellinPetal.NewEnglJMed2004;351:1206?1217數(shù)據(jù)不是來(lái)自頭對(duì)頭研究.設(shè)計(jì)及入選標(biāo)準(zhǔn)可能有差異第二十五頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日中國(guó)的1年臨床研究·病毒學(xué)應(yīng)答*包含HBeAg陽(yáng)性和陰性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.Hepatology.2006;44:108-116.2.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster1803.博路定說(shuō)明書（中國(guó)的臨床試驗(yàn)結(jié)果）.HBeAg陽(yáng)性(87%)和陰性(13%)數(shù)據(jù)源于不同的研究(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測(cè)方法)，非直接對(duì)照HBVDNA下降的值Log10123*2-6.3-5.5-4.5-5.5-5.9-4.8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定HBeAg-陽(yáng)性HBeAg-陰性第二十六頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日HBeAg陽(yáng)性患者:國(guó)際1年臨床研究顯示

現(xiàn)有抗病毒藥物治療1年HBeAg血清轉(zhuǎn)換率低于30%HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者(%)LAM1ADV2LdT1Peg-IFN4Peg-IFN

α-2b5只是HBeAg-陽(yáng)性患者*TDF2ETV3

1.LaiCLetal.NEnglJMed.2007;357:2576?2588;2.HeathcoteEetal.AASLD2007(AbstractLB6);3.ChangTTetal.NEnglJMed.2006;354:1001?1010;

4.LauGKetal.NEnglJMed.2005;352:2682?2695;5.JanssenHLetal.Lancet.2005;365:123?129數(shù)據(jù)不是來(lái)自頭對(duì)頭研究.設(shè)計(jì)及入選標(biāo)準(zhǔn)可能有差異第二十七頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日中國(guó)的1年臨床研究·血清學(xué)應(yīng)答HBeAg血清轉(zhuǎn)換,%12,3231.ZengMDetal.Hepatology.2006;44:108-1162.YaoGBetal.JGastroenterolHepatol.2006;21(suppl2):A126.Abstract174.

3.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster180數(shù)據(jù)源于不同的研究(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測(cè)方法)，非直接對(duì)照25%15%18%8%051015202530阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定第二十八頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日國(guó)際注冊(cè)試驗(yàn)1年的ALT復(fù)常率1.LaiCLetal.NEnglJMed.2007;357:2576?2588; 2.HeathcoteEJetal.AASLD2007(AbstractLB6);3.ChangTTetal.NEnglJMed.2006;354:1001?1010; 4.LauGKetal.NEnglJMed.2005;352:2682?2695;5.JanssenHLetal.Lancet.2005;365:123?129; 6.MarcellinPetal.AASLD2007(AbstractLB2);7.LaiCLetal.NewEnglJMed.2006;354:1011?1020; 8.MarcellinPetal.NewEnglJMed2004;351:1206?1217HBeAg陽(yáng)性患者HBeAg陰性患者ALT復(fù)常率第二十九頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日中國(guó)的1年臨床研究·組織學(xué)應(yīng)答HEPATOLOGY2007;45:1056-1075數(shù)據(jù)源于不同的研究(不同的人群,基線值)，非直接對(duì)照59%53%72%65%38%20%30%40%50%60%70%80%拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定PEG干擾素第三十頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日1.病毒學(xué)應(yīng)答：血清HBVDNA檢測(cè)不到（PCR法）或低于檢測(cè)下限，或較基線值下降≥2log10。2.血清學(xué)應(yīng)答：血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。3.生化學(xué)應(yīng)答：血清ALT恢復(fù)正常。4.組織學(xué)應(yīng)答：肝臟組織學(xué)檢查炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到規(guī)定值。慢性乙肝抗病毒治療的單項(xiàng)應(yīng)答第三十一頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日

聯(lián)合應(yīng)答（combinedresponse）：1.完全應(yīng)答（completeresponse，CR）：治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA檢測(cè)不出（PCR法）；HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。2.部分應(yīng)答（partialresponse，PR）：介于完全應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答之間。3.無(wú)應(yīng)答（non-response，NR）：

未達(dá)到以上應(yīng)答。慢性乙肝抗病毒治療