細(xì)化侵襲性真菌感染的診治模式

血液科病人真菌管理的系統(tǒng)策略當(dāng)前1頁，總共33頁。真菌感染的診治策略基礎(chǔ)影像學(xué)指征&臨床癥狀真菌檢測結(jié)果IFD的臨床證據(jù)IFI的真菌學(xué)檢測證據(jù)當(dāng)前2頁，總共33頁。

預(yù)防

-影像學(xué)指征&臨床癥狀無真菌檢測結(jié)果陰性IFD的臨床證據(jù)無IFI的真菌學(xué)檢測證據(jù)無預(yù)防是發(fā)生在所有癥狀產(chǎn)生之前的措施MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-7對于有些高危病人，即便未出現(xiàn)任何癥狀及指征，仍需采取預(yù)防措施當(dāng)前3頁，總共33頁。何為合理的預(yù)防？發(fā)病率較高一旦發(fā)生，結(jié)果非常嚴(yán)重發(fā)病后所需的治療費用遠高于預(yù)防所需費用存在價格合理，耐受性好，有效并安全的預(yù)防藥物耐藥風(fēng)險低當(dāng)前4頁，總共33頁。真菌感染是否需要預(yù)防可基于對一些關(guān)鍵因素的衡量當(dāng)前5頁，總共33頁。初級預(yù)防需要考慮綜合因素后決定預(yù)防方案可能影響后續(xù)GM試驗的結(jié)果，導(dǎo)致假陰性!無需預(yù)防念珠導(dǎo)向的預(yù)防曲霉導(dǎo)向的預(yù)防高危病人IFI當(dāng)?shù)匕l(fā)病率數(shù)據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)數(shù)據(jù)診斷工具高效空氣過濾器醫(yī)患教育導(dǎo)管置入當(dāng)前6頁，總共33頁。ANC(cells/mm3)Posaconazole:AIHSCTChemotherapyAML/MDSGVHD+ImmunosuppressiveTherapy500Micafungin:CIFluconazole:CIItraconazoleIV/Os:BIEngraftmentPre-engraftmentPosaconazole:AIItraconazoleOs:CIFluconazole:CILipAmB:CIPosa:nodataVoriconazole:AIFluconazole:AIAerosolizedLip.AmB:BIVoriconazole:BIECIL-4上對于各種藥物進行預(yù)防的推薦MaertensJetal.BoneMarrowTranspl.2011:46:709-718ECIL-4：EuropeanConferenceonInfectionsinLeukemia，歐洲白血病感染會議，在每一屆的會議中都會更新歐洲血液科抗真菌的指南，ECIL-4是最新的指南。當(dāng)前7頁，總共33頁。

預(yù)防經(jīng)驗治療

--影像學(xué)指征&臨床癥狀無持續(xù)粒缺伴發(fā)熱真菌檢測結(jié)果陰性陰性IFD的臨床證據(jù)無無IFI的真菌學(xué)檢測證據(jù)無無經(jīng)驗治療通常只有粒缺伴發(fā)熱癥狀MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-7經(jīng)驗性治療通常只指持續(xù)粒缺伴發(fā)熱的病人，并不伴有其它任何真菌學(xué)或影像學(xué)證據(jù)當(dāng)前8頁，總共33頁。經(jīng)驗性抗真菌治療在整體治療策略中

重要的意義在于：“爭取時間”定義：以發(fā)熱為主要依據(jù)：使用廣譜抗生素治療3-7天后持續(xù)性的(或周期性的)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱經(jīng)驗性治療的核心價值就是爭取時間，挽救生命。在進行經(jīng)驗性治療的同時進行診斷如果診斷是真菌感染，就需要根據(jù)患者情況考慮是繼續(xù)初始治療還是換其他抗真菌藥，在治療第7天評估療效；如果不能診斷真菌感染，就需要重新評估患者整體抗感染方案（細(xì)菌，其它復(fù)合真菌感染或新的真菌感染，病毒等）。AgrawalSetal.J.Antimicrob.Chemother.2011;66:i45-i53當(dāng)前9頁，總共33頁。ECIL-4對于經(jīng)驗性治療的用藥推薦AntifungalagentDailydoseLevelofrecommendationCDCgradinglevelofevidenceforEfficacySafetyAmphoBdeoxy0.5-1mg/kgivDIILiposomalAmB3mg/kgivAIIABLC5mg/kgivBIIABCD4mg/kgivBIIFluconazole400mgivCIIItraconazole200mgivBIIVoriconazole2x3mg/kgivBIICaspofungin50mgAIIMicafungin100mgBIIIIMaertensJetal.BoneMarrowTranspl.2011:46:709-718當(dāng)前10頁，總共33頁。RCT研究證實：卡泊芬凈經(jīng)驗性治療的療效與L-AMB相當(dāng)，安全性和耐受性更佳WalshTJ,etal.NEnglJMed.2004Sep30;351(14):1391-402.數(shù)據(jù)顯示，卡泊芬凈比L-AmB治療的患者在以下三個方面具有更好的結(jié)果：治療后至少7天的生存期、成功治療基線真菌感染和無過早停藥而中斷研究。當(dāng)前11頁，總共33頁。OR>1代表AmB獲益JAntimicrobChemother2011;66Suppl1:i25–35一項對所有的系統(tǒng)性抗真菌藥物RCT進行的meta分析。藥物包括AMB所有劑型、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬凈。共有7項設(shè)計良好的多中心RCT進行了經(jīng)驗治療生存獲益的meta分析Meta分析證實：卡泊芬凈用于經(jīng)驗性治療，是唯一優(yōu)于兩性霉素B顯著提高患者生存期的藥物當(dāng)前12頁，總共33頁。ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–2419Treatmentdiscontinuationduetoelevationofliverenzymelevel0.41.50.7*NA0.22.7%*NA=NotavailableMeta分析證實：由于肝酶升高導(dǎo)致治療中斷的比例最高的藥物為伊曲康唑和米卡芬凈，比例最低為卡泊芬凈、AmB制劑和氟康唑1989--2009年，共39個研究，共涉及8745患者Meta分析666當(dāng)前13頁，總共33頁。

預(yù)防經(jīng)驗治療診斷驅(qū)動DE

--I影像學(xué)指征&臨床癥狀無持續(xù)粒缺伴發(fā)熱無真菌檢測結(jié)果陰性陰性GM試驗陽性或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性IFD的臨床證據(jù)無無無IFI的真菌學(xué)檢測證據(jù)無無有MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-7臨床上存在這樣一類病人，他們只存在單次真菌學(xué)檢測陽性結(jié)果，但無其它臨床證據(jù)或影像學(xué)證據(jù)未分型診斷驅(qū)動類型的患者當(dāng)前14頁，總共33頁。真菌學(xué)證據(jù)驅(qū)動的治療與經(jīng)驗性治療的結(jié)果相比

并無明顯優(yōu)勢異體移植病人氟康唑預(yù)防經(jīng)驗性治療N=207持續(xù)粒缺伴發(fā)熱≥120小時或胸片陰影“PCR-基礎(chǔ)的真菌治療”N=196一次PCR陽性或者持續(xù)粒缺伴發(fā)熱≥120小時或者胸片陰影LiposomalAmB3mg/kgHebartetal.BoneMarrowTransplant2009;43:553-561.LiposomalAmB3mg/kg76of207(36.7%)發(fā)熱

58%胸片陰影

23%Proven/ProbableIFI：8.2%112of196(57.1%)PCR陽性50%發(fā)熱

27%胸片陰影

13%Proven/ProbableIFI:8.2%P<0.0001在100天的IFI發(fā)生率和生存率，兩組沒有差異當(dāng)前15頁，總共33頁。真菌學(xué)診斷驅(qū)動治療的思考在僅僅有單一血樣檢測試驗陽性的基礎(chǔ)上，如GM試驗或PCR試驗陽性，真菌治療的啟動也許并不明智至少兩次連貫的陽性結(jié)果是需要的？當(dāng)前16頁，總共33頁。

預(yù)防經(jīng)驗治療診斷驅(qū)動DE

--III-

影像學(xué)指征&臨床癥狀無持續(xù)粒缺伴發(fā)熱無臨床特征（任何不符合EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)的新浸潤影）RadiologicalsignsonCT(Dense,well-circumscribedlesions(s)withorwithoutahalosign,air-crescentsign,orcavity)Notconsiderednecessary真菌檢測結(jié)果陰性陰性GM試驗陽性或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性無NegativePositivebiomarkerormicroscopyorcultureTissuepositiveIFD的臨床證據(jù)無無無無YesYesYesIFI的真菌學(xué)檢測證據(jù)無無有無NoYesYesMaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-7臨床上存在這樣一類病人，他們只存在非典型影像學(xué)結(jié)果，但無其它臨床證據(jù)或真菌學(xué)證據(jù)未分型診斷驅(qū)動類型的患者當(dāng)前17頁，總共33頁。未分型診斷驅(qū)動類型的患者II

是否需考慮啟動抗真菌治療？MUDallogeneicHSCT-chronicGvHD-steroids-fluconazole-cough&fever:tree-in-budandgroundglassandsmallconsolidations當(dāng)前18頁，總共33頁。

預(yù)防經(jīng)驗治療診斷驅(qū)動DE

--IIIIII-

影像學(xué)指征&臨床癥狀無持續(xù)粒缺伴發(fā)熱無臨床特征（任何不符合EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)的新浸潤影）Notconsiderednecessary真菌檢測結(jié)果陰性陰性GM試驗陽性或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性無GM試驗陽性或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性PositivebiomarkerormicroscopyorcultureTissuepositiveIFD的臨床證據(jù)無無無無無YesYesIFI的真菌學(xué)檢測證據(jù)無無有無有YesYesMaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-7臨床上存在這樣一類病人，他們存在非典型影像學(xué)結(jié)果及真菌學(xué)證據(jù)，但無其它臨床癥狀未分型診斷驅(qū)動類型的患者當(dāng)前19頁，總共33頁。未分型診斷驅(qū)動類型的患者III

是否需考慮啟動抗真菌治療？MUDallogeneicHSCT-chronicGvHD-steroids-fluconazole-cough&fever:tree-in-budandgroundglassandsmallconsolidationsBALgalactomannanODI:3.7當(dāng)前20頁，總共33頁。II-III(未分型患者)按照2008版EORTC診斷標(biāo)準(zhǔn)，這部分患者被排除在擬診標(biāo)準(zhǔn)之外，但這部分未分型患者在臨床中廣泛存在且接受治療；針對這部分患者，目前尚沒有更多的RCT研究證據(jù)。然而，治療的需要和藥物的選擇仍然引起臨床醫(yī)生的更多關(guān)注，未來期待有更多的臨床研究去幫助這類患者群獲得更適合的治療；理論上，卡泊芬凈，兩性霉素B脂質(zhì)體等藥物，都可以作為這部分患者的治療選擇(基于現(xiàn)有一些證據(jù)，以及經(jīng)驗性治療研究的結(jié)果作為參考）；考慮到藥物的毒性和耐受性數(shù)據(jù)，以及患者診斷的未確定性，以及卡泊芬凈在經(jīng)驗性治療中有效安全兼?zhèn)涞奶攸c，卡泊芬凈可能是這類患者的合適選擇。當(dāng)前21頁，總共33頁。法國血液科真菌流調(diào)研究：

卡泊芬凈是未分型患者治療中最主要抗真菌藥物HerbrechtR,etal.IndicationsandoutcomesofantifungaltherapyinFrenchpatientswithhaematologicalconditionsorrecipientsofhaematopoieticstemcelltransplantation.JAntimicrobChemother.2012Nov;67(11):2731-8.注：應(yīng)用脂質(zhì)體兩性霉素B的患者中大多數(shù)（63.6%）為未成年患者?？ú捶覂粼诔赡昊颊咧袘?yīng)用比例最高（32.47%）?；颊弑壤?）未分型患者抗真菌藥物應(yīng)用比例當(dāng)前22頁，總共33頁。-23-JAntimicrobChemother2012;67(11):2731-8未分型患者中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱法國血液科真菌流調(diào)研究結(jié)果：

卡泊芬凈是治療未分型成人患者中最主要的藥物當(dāng)前23頁，總共33頁。

預(yù)防經(jīng)驗治療診斷驅(qū)動DE

--IIIIIIIV-

影像學(xué)指征&臨床癥狀無持續(xù)粒缺伴發(fā)熱無臨床特征（任何不符合EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)的新浸潤影）CT證據(jù)(致密影，邊界清晰的病變，伴或不伴暈輪征；或空氣新月征；或空洞Notconsiderednecessary真菌檢測結(jié)果陰性陰性GM試驗陽性或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性無GM試驗陽性或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性無TissuepositiveIFD的臨床證據(jù)無無無無無有YesIFI的真菌學(xué)檢測證據(jù)無無有無有無Yes擬診IFD患者擬診IFD臨床上存在典型影像學(xué)結(jié)果及臨床癥狀，即便無真菌學(xué)檢測陽性結(jié)果，我們也定義為真菌感染“擬診”患者當(dāng)前24頁，總共33頁。擬診IFD患者需啟動抗真菌治療AML-prolongedneutropenia-nofever-pleuriticchestpain-coughNodulewithhalo-sign/cavitywithinconsolidationMycologynegative當(dāng)前25頁，總共33頁。18%擬診臨床診斷/確診p=0.004早期治療可顯著提高患者生存率

擬診vs.臨床診斷和確診的IACornelyOAetal.2010BlackwellVerlagGmbH?Mycoses54,e449–e455應(yīng)用EORTC/MSG2008標(biāo)準(zhǔn)對Ambiload3mg組進行事后分析時間，周當(dāng)前26頁，總共33頁。早期CT診斷驅(qū)動的抗真菌治療研究伊曲康唑預(yù)防病人粒缺伴發(fā)熱>72小時HRCT+veor臨床影像學(xué)證據(jù)顯示IFI卡泊芬凈治療HRCT-ve持續(xù)伊曲預(yù)防10-14天后CT復(fù)查若好轉(zhuǎn)用伏立康唑口服序貫Dignanetal.BoneMarrowTransplant2009;44:51-56若惡化用脂質(zhì)體兩性霉素B當(dāng)前27頁，總共33頁。病人總數(shù)

(N=99)移植后發(fā)熱病人數(shù)(N=89)粒缺伴發(fā)熱大于72小時以上病人數(shù)(N=53)54%HRCT–ve(N=29)未做

HRCT(N=7)HRCT+ve(N=15)臨床指征(N=2)未采用抗真菌治療(N=36)卡泊芬凈治療

(N=17)nodiagnosisordeathfromIFIwithin100days降低了68%的用藥病人數(shù)生存率94%Dignanetal.BoneMarrowTransplant2009;44:51-56.早期CT診斷驅(qū)動的抗真菌治療卡泊芬凈是有效的一線治療藥物當(dāng)前28頁，總共33頁。CT證據(jù)支持下

卡泊芬凈一線治療真菌感染有效應(yīng)答率高達79%98%的患者初始感染部位為肺部，所有患者均為CT陽性（出現(xiàn)暈輪征或空氣新月征）?；颊弑壤?）卡泊芬凈治療有效率為79%一項前瞻性臨床研究，共納入63例確診/臨床診斷真菌感染患者。98%的患者初始感染部位為肺部，所有患者均為CT陽性（出現(xiàn)暈輪征或空氣新月征）。所有患者均予以卡泊芬凈治療（第1天70mg，隨后50mg/d），平均治療時間為18天。評估卡泊芬凈的有效應(yīng)答率、患者生存率及安全性。當(dāng)前29頁，總共33頁。

預(yù)防經(jīng)驗治療診斷驅(qū)動臨床診斷

--IIIIIIIV影像學(xué)指征&臨床癥狀無持續(xù)粒缺伴發(fā)熱無臨床特征（任何不符合EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)的新浸潤影）CT證據(jù)(致密影，邊界清晰的病變，伴或不伴暈輪征；或空氣新月征；或空洞真菌檢測結(jié)果陰性陰性GM試驗陽性或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性無GM試驗陽性或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性無GM試驗陽性或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性