體內(nèi)藥物分析的相關(guān)基礎(chǔ)理論概述

第一節(jié)

藥物體內(nèi)過(guò)程當(dāng)前1頁(yè)，總共45頁(yè)。一.藥物的吸收：

1.給藥途徑：血管內(nèi)和血管外

2.藥物吸收的影響因素（1）藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解離度（2）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)類(lèi)型（3）藥物的劑型（4）吸收部位的血流狀況（5）給藥途經(jīng)當(dāng)前2頁(yè)，總共45頁(yè)。

3.藥物吸收的部位

3.1胃腸吸收（1）胃吸收A:崩解后溶于胃酸才能吸收B:胃酸pH低，有機(jī)弱酸性藥物易在胃中吸收C:pKa相近的情況下，分子狀態(tài)藥物中脂溶性大者吸收快D:藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間短，吸收有限E:有些藥物胃刺激性大，胃內(nèi)易分解當(dāng)前3頁(yè)，總共45頁(yè)。（2）小腸吸收

A:藥物在小腸停留時(shí)間長(zhǎng)，小腸吸收面積大，為藥物主要吸收部位

B:有機(jī)弱堿性藥物易在小腸中吸收

C:腸溶片、腸溶膠囊到達(dá)腸道后崩解、溶解、吸收，避免了藥物的胃刺激當(dāng)前4頁(yè)，總共45頁(yè)。（3）胃腸吸收的影響因素

A:劑型及理化特性

B:食物（延緩藥物的吸收，不影響最終吸收總量）

C:胃腸道的功能

D:藥物的首關(guān)效應(yīng)

E:藥物的相互作用當(dāng)前5頁(yè)，總共45頁(yè)。

3.2注射部位的吸收（1）優(yōu)點(diǎn)A:適于胃腸中易降解的藥物B:大量而迅速地在肝臟首過(guò)代謝的藥物C:促進(jìn)藥物的藥理作用盡快發(fā)生D:保證患者用藥的依從性（2）特點(diǎn)

A:脂溶性藥物必須有一定的水用性B:脂溶性藥物對(duì)其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有幫助C:注射部位血液循環(huán)狀態(tài)影響藥物吸收D:不同的肌肉群吸收藥物的速度不同當(dāng)前6頁(yè)，總共45頁(yè)。

3.3黏膜與皮膚吸收（1）黏膜吸收A:藥物吸收量少，主要發(fā)揮局部作用B:適合首過(guò)效應(yīng)顯著的藥物（2）皮膚吸收

A:脂溶性藥物易自皮膚吸收B:炎癥、創(chuàng)傷性皮膚和單薄部位的皮膚易于藥物吸收C:除產(chǎn)生局部作用外，有些藥物也能產(chǎn)生全身作用當(dāng)前7頁(yè)，總共45頁(yè)。3.4其他部位的吸收（1）直腸給藥的吸收A:防止藥物對(duì)消化道的刺激B:直腸給藥不能避免首過(guò)效應(yīng)C:直腸給藥通常為液體制劑或栓劑D:吸收表面積小，吸收的量小，不規(guī)則當(dāng)前8頁(yè)，總共45頁(yè)。（2）肺部藥物的吸收

A:揮發(fā)性、氣體性藥物亦被動(dòng)擴(kuò)散的方式吸收

B:顆粒越小吸收越快，大于20μm易在支氣管沉積，小于1μm顆粒直接達(dá)到肺泡吸收

C:適合麻醉藥和平喘藥當(dāng)前9頁(yè)，總共45頁(yè)。二

藥物的分布1.藥物分布的影響因素（1）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)

A:有機(jī)弱酸性藥物分布細(xì)胞外液（pH7.4）B:有機(jī)弱堿性藥物分布細(xì)胞內(nèi)液（pH7.0）C:蛋白結(jié)合率高的藥物主要分布于細(xì)胞外液D:游離型、未解離的脂溶性藥物分布于細(xì)胞內(nèi)E:能與細(xì)胞內(nèi)組分結(jié)合的藥物分布于細(xì)胞內(nèi)當(dāng)前10頁(yè)，總共45頁(yè)。（2）血流量與膜通透性A:灌注速度

組織灌注速度差異大（10-0.02ml/min），藥物在血流豐富的組織的分布比血流少的組織迅速。B:膜的通透性

藥物穿越的屏障可為單層的細(xì)胞，也可為數(shù)層細(xì)胞。小分子藥物（100-200）外，大多數(shù)藥物不能通過(guò)細(xì)胞間隙轉(zhuǎn)運(yùn)，而以一定的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制通過(guò)細(xì)胞。當(dāng)前11頁(yè)，總共45頁(yè)。（3）體內(nèi)的特殊屏障

A:血腦屏障缺少細(xì)胞間隙孔道，缺少具有吞噬功能的的囊泡，全部由星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍。是由毛細(xì)血管壁和神經(jīng)間質(zhì)細(xì)胞形成的屏障。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)以被動(dòng)擴(kuò)散為主，高解離度、非脂溶性、蛋白結(jié)合率高的藥物難于進(jìn)入腦組織。反之易進(jìn)入腦組織。炎性病變可以改變其通透性。當(dāng)前12頁(yè)，總共45頁(yè)。

B:胎盤(pán)屏障藥物轉(zhuǎn)運(yùn)以被動(dòng)擴(kuò)散為主母體中的藥物多數(shù)能通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)脂溶性藥物易通過(guò)胎盤(pán)分子量大小影響胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素注意藥物的致畸作用當(dāng)前13頁(yè)，總共45頁(yè)。（4）藥物與蛋白結(jié)合

A:游離型與結(jié)合型藥物藥物和蛋白結(jié)合是可逆的平衡血漿蛋白：白蛋白、a-酸性糖蛋白、脂蛋白藥物總濃度（Ct）藥物的血漿蛋白結(jié)合率藥物與蛋白結(jié)合是以非共價(jià)鍵的形式

B:蛋白結(jié)合的影響因素

藥物的濃度和蛋白的含量藥物與蛋白結(jié)合點(diǎn)的的親和力蛋白結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)目當(dāng)前14頁(yè)，總共45頁(yè)。C:競(jìng)爭(zhēng)性血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合率是新藥審批時(shí)必須申報(bào)的研究資料

藥物在蛋白同一結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合是非選擇性的

理化性質(zhì)相近的藥物可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相同的位點(diǎn)

被置換下來(lái)的藥物的游離濃度顯著增高有意義的情況是被置換藥物蛋白結(jié)合率大于90%。當(dāng)前15頁(yè)，總共45頁(yè)。三.藥物的生物轉(zhuǎn)化：

1.藥物代謝的反應(yīng)類(lèi)型及過(guò)程（1）藥物代謝的化學(xué)途徑及部位

A:主要在肝臟進(jìn)行

B:血液、胃腸道、肺、皮膚、腎臟等也發(fā)生

C:亞細(xì)胞水平：藥物代謝酶位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微粒體、胞液等內(nèi)

D:最重要的藥物代謝酶為微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)

E:許多藥物均可通過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)氧化當(dāng)前16頁(yè)，總共45頁(yè)。（2）藥物代謝的反應(yīng)類(lèi)型及特征A:藥物代謝反應(yīng)Ⅰ相反應(yīng)、Ⅱ相反應(yīng)

B:氧化反應(yīng)常見(jiàn)的碳原子氧化C:還原反應(yīng)分子中的酮基被還原成醇基

D:水解反應(yīng)酯酶和酰胺酶水化和分解酯類(lèi)和酰類(lèi)化合物

E:結(jié)合反應(yīng)藥物經(jīng)過(guò)Ⅰ相反應(yīng)，分子中增加了極性基團(tuán)，然后再發(fā)生Ⅱ相反應(yīng)，從尿液中排出。F:Ⅱ相反應(yīng)的結(jié)合劑葡萄糖醛酸等

G:乙?；磻?yīng)類(lèi)似于結(jié)合反應(yīng)，是異煙肼、磺胺類(lèi)等代謝的主要途徑，是一種特殊的代謝形式，代謝物的極性低于母體藥物當(dāng)前17頁(yè)，總共45頁(yè)。2.藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性

A:代謝產(chǎn)物失去藥理活性B:原來(lái)無(wú)活性轉(zhuǎn)化成有活性C:藥理作用類(lèi)型發(fā)生改變D:產(chǎn)生有毒性物質(zhì)當(dāng)前18頁(yè)，總共45頁(yè)。3.影響藥物代謝產(chǎn)物的因素A:藥物代謝的個(gè)體差異不同種族之間；遺傳因素（多態(tài)性，快代謝和慢代謝）；環(huán)境因素B:年齡和性別對(duì)藥物代謝的影響

C:藥物相互作用對(duì)藥物代謝的影響

主要表現(xiàn)在肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制作用

D:疾病對(duì)藥物代謝的影響當(dāng)前19頁(yè)，總共45頁(yè)。三.藥物的排泄：器官（腎臟、肝膽、腸道等）。

1.腎排泄腎臟是排泄藥物和代謝物的重要器官。藥物的排泄率=腎小球?yàn)V過(guò)率+腎小管分泌率-腎小管重吸收率

（1）腎小球?yàn)V過(guò)

A:臨床以內(nèi)源性肌酐清除率為腎小球?yàn)V過(guò)率指標(biāo)125ml/min。

B:腎小球?yàn)V過(guò)率代表腎功能

C:能濾過(guò)游離型藥物或代謝物，結(jié)合型藥物不能濾過(guò)當(dāng)前20頁(yè)，總共45頁(yè)。（2）腎小管的主動(dòng)分泌

A:主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程

B:分泌機(jī)制相同的兩類(lèi)藥物合用，競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥物分泌

C:藥物的排泄率大于濾過(guò)率，腎小管主動(dòng)分泌參與藥物代謝（3）腎小管的重吸收

A:藥物的排泄率小于腎小球?yàn)V過(guò)率，腎小管重吸收

B:主動(dòng)重吸收將腎小管內(nèi)溶質(zhì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到腎小管外的組織

C:被動(dòng)重吸收當(dāng)前21頁(yè)，總共45頁(yè)。

2.膽汁排泄

是排泄藥物消除的另一重要途徑。原型藥物的排泄較少，代謝物排泄多。

A:水溶性大的藥物和代謝物易通過(guò)此途徑排泄

B:血藥濃度與膽汁藥濃度相等為被動(dòng)排泄

C:血藥濃度低于膽汁藥濃度主動(dòng)排泄

D:膽清除率=膽汁流量X膽汁濃度/血漿藥物濃度

E:但藥物排泄具有腸肝循環(huán)特點(diǎn)當(dāng)前22頁(yè)，總共45頁(yè)。

3.其他排泄途徑

呼吸道、外分泌腺等

A:揮發(fā)性和醇類(lèi)藥物可經(jīng)非呼出排泄，次要

B:乳汁藥物排泄注意對(duì)新生兒的影響

C:影響藥物乳汁分泌的因素

母體血漿穩(wěn)態(tài)濃度藥物分子量大小藥物血漿蛋白結(jié)合率藥物的脂溶性

當(dāng)前23頁(yè)，總共45頁(yè)。第二節(jié)血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系當(dāng)前24頁(yè)，總共45頁(yè)。一.藥物效應(yīng)的個(gè)體差異

1.藥效學(xué)及其與血藥濃度的關(guān)系A(chǔ):藥效學(xué)是研究藥物對(duì)機(jī)體作用的性質(zhì)、作用的機(jī)制以及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學(xué)。B:血藥濃度的變化與藥理作用的“量”有密切關(guān)系。當(dāng)前25頁(yè)，總共45頁(yè)。（1）時(shí)效關(guān)系和時(shí)效曲線

時(shí)-效關(guān)系：用藥之后隨著時(shí)間的推移，藥物作用動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。時(shí)-效曲線：時(shí)間為縱坐標(biāo)，藥物作用強(qiáng)度為橫坐標(biāo)作圖

A:起效時(shí)間

B:最大效應(yīng)時(shí)間

C:療效維持時(shí)間

D:作用殘留時(shí)間當(dāng)前26頁(yè)，總共45頁(yè)。（2）時(shí)效曲線與血漿藥-時(shí)曲線

藥-時(shí)曲線：

藥物濃度-藥物效應(yīng)曲線：

A:最小有效血濃度

B:最大效應(yīng)血濃度

C:療效維持血濃度范圍

D:作用維持時(shí)間

E:有效血藥濃度范圍

F:特殊情況代謝物發(fā)揮藥理作用；藥物濃度增高藥效不增高等；代謝產(chǎn)物T1/2較長(zhǎng)，且有活性，原形藥物濃度降低，仍保持藥理作用當(dāng)前27頁(yè)，總共45頁(yè)。（3）藥物蓄積、作用蓄積和中毒反應(yīng)

藥物蓄積：在前次給藥的體內(nèi)藥物尚未完全消除之前第二次給藥，會(huì)產(chǎn)生體內(nèi)藥物蓄積。

作用蓄積：在前次給藥的“作用殘留時(shí)間”內(nèi)第二次給藥，會(huì)產(chǎn)生藥物作用蓄積。

中毒反應(yīng)：藥物蓄積或作用蓄積達(dá)到一定程度就會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)

當(dāng)前28頁(yè)，總共45頁(yè)。

2.藥物臨床效應(yīng)的個(gè)體差異

A:藥物方面

B:機(jī)體方面

C:遺傳方面

D:環(huán)境方面當(dāng)前29頁(yè)，總共45頁(yè)。二.游離型藥物濃度與藥效的關(guān)系

目前，血藥濃度及藥動(dòng)學(xué)研究都是通過(guò)測(cè)定總濃度，一般總濃度能反映藥效，有時(shí)不能反映藥效。

A:與血漿蛋白有高親和力的，血漿蛋白結(jié)合呈明顯的濃度依賴性，可導(dǎo)致游離形藥物的非線性藥代動(dòng)力學(xué)。

B:疾病（肝、腎疾?。└淖兯幬锱c血漿蛋白的結(jié)合率

D:有些藥物血漿蛋白結(jié)合率存在個(gè)體差異

E:藥物作用強(qiáng)弱與細(xì)胞外液濃度相關(guān)，細(xì)胞外液濃度與血液濃度相關(guān)當(dāng)前30頁(yè)，總共45頁(yè)。三.活性代謝物與藥效的關(guān)系A(chǔ):許多藥物在體內(nèi)形成具藥理活性的代謝產(chǎn)物；B:全部的藥效和毒性均有特定的代謝物產(chǎn)生時(shí)，應(yīng)闡明藥理效應(yīng)與代謝物濃度之間的關(guān)系。C:原形藥物和代謝物均有藥理活性

效應(yīng)可能是兩者相加也可能是更復(fù)雜的關(guān)系。當(dāng)前31頁(yè)，總共45頁(yè)。

四.有效血藥濃度范圍有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)結(jié)論，對(duì)絕大多數(shù)患者適用，應(yīng)具體情況具體分析

A:患者的病理生理、年齡、聯(lián)合用藥等判斷

B:藥物治療幾種疾病，有效血藥濃度會(huì)隨病種改變

C:病人間存在著顯著的個(gè)體差異，可能表現(xiàn)在療效和毒性反應(yīng)中地高辛

有效濃度范圍：0.8-2.2ng/ml（與年齡和疾病相關(guān)）

當(dāng)前32頁(yè)，總共45頁(yè)。第三節(jié)血藥濃度與治療藥物監(jiān)測(cè)當(dāng)前33頁(yè)，總共45頁(yè)。一.與血藥濃度相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

1.藥-時(shí)曲線反映了藥物的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程

2.藥-時(shí)曲線下面積（AUC）反映藥物吸收的總量和程度

3.峰值血藥濃度（Cmax）常用于闡述血藥濃度與毒性反應(yīng)關(guān)系

4.達(dá)峰濃度時(shí)間（Tmax）機(jī)體對(duì)藥物的吸收快慢

5.生物利用度（F）是藥物吸收速度和程度的量度當(dāng)前34頁(yè)，總共45頁(yè)。

6.表觀分布容積（Vd）

t時(shí)體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值Vd=Dt/Ct，用于推測(cè)藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度和組織對(duì)藥物的攝取量。2.5-36L組織分布少；=36L均勻；﹥36L分布強(qiáng)。

7.半衰期（T1/2）

藥物消除一半需要的時(shí)間（T1/2ke、T1/2β）是判斷藥物在體內(nèi)殘留的重要參數(shù)8.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）

以一定的時(shí)間間隔，用相同的劑量給藥，則血藥濃度疊加，當(dāng)藥物的吸收速率與消除速率相等時(shí)，血藥濃度在一定水平波動(dòng)。Cssmax；Cssmin當(dāng)前35頁(yè)，總共45頁(yè)。二.根據(jù)T1/2確定給藥次數(shù)

1.超快速消除類(lèi)藥物（T1/2≤1h）藥物的吸收、消除快不宜在體內(nèi)蓄積。日多次給藥

2.快速消除類(lèi)藥物（T1/2=1-4h）藥物的吸收和消除偏快往往忽視體內(nèi)蓄積。長(zhǎng)期使用毒性增加

3.中速消除類(lèi)藥物（T1/2=4-8h）3-4次/日

4.慢速消除類(lèi)藥物（T1/2=8-12h）2-3次/日

5.超慢速消除類(lèi)藥物（T1/2=12-24h）1次/日或1次/隔日當(dāng)前36頁(yè)，總共45頁(yè)。

6.非線性藥代動(dòng)力學(xué)類(lèi)藥物血藥濃度檢測(cè)確定給藥劑量

7.T1/2和抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）與臨常用藥間隔抗菌藥物的T1/2短，2-3次/日。對(duì)PAE認(rèn)識(shí)，給要間隔根據(jù)MIC、

MBC、PAE綜合

8.通過(guò)T1/2估算體內(nèi)藥物濃度

A:一次用藥或長(zhǎng)期用藥后停藥5個(gè)半衰期消除97%

B:連續(xù)用藥5個(gè)半衰期，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，這時(shí)可檢測(cè)血藥濃度當(dāng)前37頁(yè)，總共45頁(yè)。三、治療藥物監(jiān)測(cè)

治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmornitoring，TDM）又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（clinical

pharmacokineticmornitoring，CPM）。當(dāng)前38頁(yè)，總共45頁(yè)。TDM