一份973大標(biāo)書(shū)的修改手稿(可以看到牛人的編輯過(guò)程)

/項(xiàng)目摘要項(xiàng)目名稱(chēng):基于生物信息為基礎(chǔ)的藥靶高通量批量篩選發(fā)現(xiàn)及功能驗(yàn)證研究研究主要建議人姓名：(以姓氏筆劃為序） 院士 ?院士???教授? ?研究員教授? 研究員?建議首席科學(xué)家姓名、年齡、單位:40歲3７歲經(jīng)費(fèi)預(yù)算金額：238000萬(wàn)元摘要正文：(1０0０字）.疾病對(duì)人類(lèi)的健康和生存構(gòu)成重大威脅，是世界各國(guó)面臨的最重要的社會(huì)問(wèn)題之一。當(dāng)前和今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)藥物都將是疾病治療的最主要手段,但由于歷史、經(jīng)濟(jì)及觀念等原因，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比我國(guó)在藥學(xué)相關(guān)基礎(chǔ)研究，特別是創(chuàng)新藥物的的基礎(chǔ)研究和開(kāi)發(fā)領(lǐng)域比較落后，導(dǎo)致醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)較差,藥品來(lái)源長(zhǎng)期依賴(lài)于仿制和新藥的進(jìn)口，每年進(jìn)口化學(xué)藥品達(dá)430億美元，洋“中藥”10億美元以上。已為在中國(guó)加入WＴO(shè)成員的中國(guó)以后，一方面，由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)的問(wèn)題保護(hù)的限制，藥品的仿制不可能再成為我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的中長(zhǎng)期目標(biāo)；另一方面,由于成員國(guó)之間的低關(guān)稅，國(guó)外藥品將會(huì)更多地進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。，這不僅嚴(yán)重影響到我國(guó)人民的用藥和健康問(wèn)題，同時(shí)也將威脅我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展，進(jìn)而影響我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)對(duì)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的貢獻(xiàn)度。因而，建立和發(fā)展我國(guó)自主的創(chuàng)新藥物基礎(chǔ)研究和開(kāi)發(fā)體系成為當(dāng)務(wù)之急，如何缺乏疾病特異性關(guān)鍵藥靶是當(dāng)前新藥研究和開(kāi)發(fā)的瓶頸。同時(shí)，對(duì)現(xiàn)有藥物與機(jī)體相互作用機(jī)理認(rèn)識(shí)的局限性是造成藥物毒副作用的主要原因。因此，藥靶特別是(組合藥靶?）藥靶的研究是新藥研究和、和開(kāi)發(fā)及臨床合理用藥中急需解決的重大科學(xué)問(wèn)題.當(dāng)前比較成熟的藥靶僅5００個(gè)左右,遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足新藥研究和開(kāi)發(fā)的需求。估計(jì)人類(lèi)基因中應(yīng)該有3０00－500０個(gè)可以作為藥物的靶標(biāo)。由此看來(lái)，藥物靶標(biāo)的研究不僅是必須的，而且有很大的研究探索空間.充分利用有效的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和功能研究驗(yàn)證技術(shù),從現(xiàn)有大量的基因組學(xué)等信息資源中尋找出重大疾病治療藥物的關(guān)鍵靶分子并分析其多態(tài)性對(duì)藥物療效和毒副作用的影響，為新藥研究和開(kāi)發(fā)提供靶標(biāo),并為臨床安全用藥提供理論依據(jù)是完全可能的。人類(lèi)基因組計(jì)劃及相關(guān)技術(shù)不僅為藥靶的選擇及藥物的研究和開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)歷史性的發(fā)展機(jī)遇，同時(shí)也促成了一個(gè)新的交叉學(xué)科－基因組藥物學(xué)的誕生。廣義講基因組藥物學(xué)應(yīng)該是以基因組學(xué)和相關(guān)技術(shù)為基礎(chǔ)的藥物研究和應(yīng)用的科學(xué)。研究?jī)?nèi)容包括基因組為基礎(chǔ)的藥理、毒理、遺傳藥理;藥物研究和開(kāi)發(fā)涉及的藥靶分子的發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證及HTS模型研究；先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)、優(yōu)化及臨床評(píng)價(jià)等?；蚪M藥物學(xué)將成為指導(dǎo)未來(lái)新藥研發(fā)及臨床合理用藥的理論基礎(chǔ)。當(dāng)前基因組藥物學(xué)最有挑戰(zhàn)意義的是從現(xiàn)有大量的基因組學(xué)等信息資源中尋找出重大病治療藥物的關(guān)鍵靶分子并分析其多態(tài)性對(duì)藥物療效和毒副作用的影響,為新藥研究和開(kāi)發(fā)提供篩選靶標(biāo),并為臨床安全用藥提供理論依據(jù).因此,基因組藥物學(xué)的研究不僅具有重大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益藥物靶標(biāo)的研究不僅具有重大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益，而且具有重要的科學(xué)意義。該項(xiàng)研究對(duì)保證我國(guó)人民的健康和生存、用藥安全和有效、促進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力、推動(dòng)我國(guó)藥物學(xué)、生物信息學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展具有重要的意義.根據(jù)國(guó)家社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和科學(xué)發(fā)展的需求，結(jié)合我國(guó)的民族、醫(yī)藥、疾病及科技基礎(chǔ)等資源特色，針對(duì)腫瘤、心血管和病毒性肝炎三個(gè)重大危害性疾病，采用生物信息學(xué)等手段,開(kāi)展“生物信息為基礎(chǔ)的藥靶批量發(fā)現(xiàn)及功能驗(yàn)證研究”.預(yù)期目標(biāo)：：建立一系列藥靶篩選發(fā)現(xiàn)和功能研究驗(yàn)證的技術(shù)平臺(tái):建立以生物信息學(xué)和生物芯片、中藥化學(xué)基因組學(xué)和及病毒感染基因組學(xué)為基礎(chǔ)的藥靶高通量發(fā)現(xiàn)篩選的技術(shù)平臺(tái)；在分子、細(xì)胞、動(dòng)物及人體水平上，建立以分子間相互作用生物芯片、反義核酸/RNＡｉ、基于細(xì)胞的化學(xué)基因組學(xué)、轉(zhuǎn)基因和基因敲除等及臨床藥代和藥效動(dòng)力學(xué)技術(shù)為核心的系統(tǒng)的藥靶驗(yàn)證技術(shù)平臺(tái).建立“組合藥靶”的藥靶發(fā)現(xiàn)策略：基于生命是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程和體系，疾病是由有多個(gè)彼此之間存在著相互作用和動(dòng)態(tài)變化的分子引起的這些基本生理和病理現(xiàn)象，提出“組合藥靶”的藥靶發(fā)現(xiàn)策略，驗(yàn)證并完善組合藥靶策略的可行性。這一策略的核心思想是：從基因功能網(wǎng)絡(luò)中篩選疾病特異相關(guān)的基因組合,并驗(yàn)證以這些特異性基因組合為靶進(jìn)行藥物篩選的可行性及機(jī)理，如果被證明可行,則這些特異性分子組合即稱(chēng)為“組合藥靶”。建立藥靶發(fā)現(xiàn)的生物信息學(xué)知識(shí)系統(tǒng):整合結(jié)構(gòu)生物學(xué)和功能基因組學(xué)的信息資源，建立相應(yīng)的藥靶發(fā)現(xiàn)生物信息系統(tǒng)學(xué)查詢(xún)知識(shí)系統(tǒng)，包括數(shù)據(jù)庫(kù)、藥靶篩選和驗(yàn)證的新算法、新理論等。完成具自有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的人類(lèi)蛋白組電子字典1一項(xiàng)（humaｎｐｒoteindｉctｉｏnary)、二級(jí)數(shù)據(jù)庫(kù)3３-55個(gè)和新算法2-3個(gè)；建立一套特色的藥物基因組學(xué)研究體系:基于生命是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程和體系,疾病是有多個(gè)彼此之間存在著相互作用和動(dòng)態(tài)變化的分子引起的這些基本生理和病理現(xiàn)象,提出、驗(yàn)證并完善“組合藥靶？”定義清楚？（網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系,多靶點(diǎn)治療的關(guān)系?）的觀點(diǎn)。這一觀點(diǎn)的核心是：藥物需要作用一系列疾病相關(guān)的靶分子組合（組合藥靶）才能發(fā)揮最佳的治療效果。這一觀點(diǎn)的驗(yàn)證和應(yīng)用將給藥物靶分子的發(fā)現(xiàn)、藥物篩選及新藥的研究、開(kāi)發(fā)及臨床用藥提供新的理論基礎(chǔ)，豐富和發(fā)展藥物基因組學(xué)理論體系。發(fā)現(xiàn)若干一系列新型藥靶：(1)，通過(guò)生物信息學(xué)手段分析，初步分析篩選出1０00-3０0０個(gè)潛在藥靶，提供8００—１000個(gè)32０0-500個(gè)可供進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)功能驗(yàn)證的候選藥靶候選潛在藥靶；（2）通過(guò)系統(tǒng)篩選和功能驗(yàn)證,確證獲得5１3-25－１0個(gè)（組)可供抗腫瘤或抗病毒藥物篩選的藥藥靶和“組合藥靶"靶標(biāo);確證（3）發(fā)現(xiàn)3２－53個(gè)與藥物作用療效和毒副作用有關(guān)的功能多態(tài)性SNP，初步建立我國(guó)特色的藥物反應(yīng)個(gè)體差異的基因組學(xué)研究技術(shù)和理論體系.研究?jī)?nèi)容及課題設(shè)置:作用特異性和可藥性（dｒugabiｌitｙ)是一個(gè)藥靶必須具備的最基本的性質(zhì)，如何發(fā)現(xiàn)特異性和可藥性藥靶并分析其特點(diǎn)和作用機(jī)理是本項(xiàng)目的最主要目標(biāo)要解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。本項(xiàng)目針對(duì)上述問(wèn)題,首先擬建立一個(gè)藥靶發(fā)現(xiàn)的技術(shù)平臺(tái),并將該技術(shù)平臺(tái)其應(yīng)用于抗腫瘤和抗乙型肝炎病毒藥物靶標(biāo)的研究，從該研究中發(fā)現(xiàn)，探索一些特異性和可藥性藥靶的特點(diǎn)和規(guī)律，為新藥靶的發(fā)現(xiàn)奠定技術(shù)和理論基礎(chǔ)技術(shù).技術(shù)平臺(tái)的建立擬基于根據(jù)藥靶發(fā)現(xiàn)的需要，結(jié)合國(guó)際前沿及我國(guó)的研究基礎(chǔ)、科研、人員和技術(shù)條件，首先基于現(xiàn)有生物信息資源，通過(guò)生物信息學(xué)、化學(xué)基因組學(xué),結(jié)合表達(dá)譜分析等技術(shù)手段,篩選系列候選藥靶，然后通過(guò)ＲNＡi和反義核酸、生物芯片、酵母雙雜交、轉(zhuǎn)基因和基因敲除及生物信息分析等技術(shù)，結(jié)合腫瘤細(xì)胞和裸鼠移植瘤模型對(duì)上述發(fā)現(xiàn)的候選藥靶進(jìn)行系統(tǒng)地的功能驗(yàn)證,獲得特異性和可藥性藥靶標(biāo)。就疾病特異性和可藥性藥靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)問(wèn)題驗(yàn)證,擬采用消化系統(tǒng)腫瘤作為主要研究對(duì)象，采用“組合藥靶"的策略進(jìn)行探索.考慮到腫瘤是一個(gè)多基因相關(guān)疾病，從單一藥靶很難達(dá)到理想的效果,多靶點(diǎn)干預(yù)應(yīng)該應(yīng)該是腫瘤特異性治療的發(fā)展方向。如何從大量的腫瘤相關(guān)基因中發(fā)現(xiàn)特異性和可藥性的基因組合作為藥物多靶點(diǎn)干預(yù)的靶標(biāo)(組合藥靶)并闡明其作用機(jī)理是本項(xiàng)目的核心科學(xué)問(wèn)題內(nèi)容。本項(xiàng)目擬針對(duì)若干消化系統(tǒng)腫瘤，選擇采用生物信息學(xué)和表達(dá)譜分析等適當(dāng)先進(jìn)的技術(shù)手段選擇與腫瘤發(fā)生、,發(fā)展及，轉(zhuǎn)移等相關(guān)的基因，通過(guò)正交設(shè)計(jì)等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),應(yīng)用反義核酸或RNAi技術(shù),結(jié)合基于細(xì)胞的高通量篩選,驗(yàn)證候選靶基因和基因組合與腫瘤細(xì)胞增殖或凋亡的相關(guān)性。對(duì)其特異性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)具有體外特異抗癌作用的候選“組合藥靶”。采用生物芯片和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分析,在細(xì)胞水平上分析上述“組合藥靶”被抑制前后腫瘤細(xì)胞基因和蛋白質(zhì)表達(dá)譜的變化，揭示多靶標(biāo)干預(yù)腫瘤細(xì)胞增殖等功能表型的分子機(jī)理。最后在裸鼠原位或皮下異植瘤模型上驗(yàn)證“組合藥靶”的抗腫瘤作用,以證明其獲得特異性和可藥性靶標(biāo).此外，針對(duì)某些抗腫瘤藥物作用靶標(biāo)和代謝酶的多態(tài)性影響藥物代謝、療效和毒副作用的問(wèn)題，本項(xiàng)目擬選擇代表性藥物，病例系統(tǒng)分析其相關(guān)基因多態(tài)性,通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)和臨床療效和毒副作用觀察，闡明藥靶和代謝酶多態(tài)性與藥物療效和毒副作用的關(guān)系，并通過(guò)突變分析等手段闡明其內(nèi)在科學(xué)規(guī)律.最后為了驗(yàn)證組合藥靶發(fā)現(xiàn)策略在其它疾病藥靶發(fā)現(xiàn)中的適用性，項(xiàng)目擬基于病毒感染基因組學(xué)的策略，以乙型肝炎病毒（HBV）為例,從宿主細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HBV感染性疾病治療的特異性組合藥靶.針對(duì)上述研究?jī)?nèi)容設(shè)置以下7個(gè)課題：課題1:藥靶發(fā)現(xiàn)的生物信息學(xué)研究和知識(shí)系統(tǒng)的建立藥靶發(fā)現(xiàn)中的生物信息學(xué)研究和數(shù)據(jù)庫(kù)建立課題２:藥靶高通量篩選及其相互作用分析技術(shù)體系的建立用中藥基因組學(xué)的策略尋找心血管疾病治療藥靶………………課題3：用化學(xué)基因組學(xué)方法高通量篩選藥靶及其配基用病毒感染基因組學(xué)的策略尋找宿主細(xì)胞中抗ＨBV藥靶……專(zhuān)題二、重大疾病治療藥靶的功能驗(yàn)證……課題4：用基因工程小鼠篩選和驗(yàn)證次級(jí)藥靶用分子相互作用技術(shù)進(jìn)行藥靶的批量發(fā)現(xiàn)和功能驗(yàn)證…………課題５:“組合藥靶”的高通量篩選及功能研究分子功能網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的抗腫瘤藥物“組合藥靶”研究…………課題6:“組合藥靶”基因的多態(tài)性分析及其功能研究基于細(xì)胞的HTS結(jié)合化學(xué)基因組學(xué)方法研究藥靶及先導(dǎo)化合物…課題7:用“組合藥靶”的策略從宿主細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)抗ＨBV藥靶數(shù)據(jù)庫(kù)知識(shí)系統(tǒng)的結(jié)合化學(xué)基因組學(xué)方法研究研究及先導(dǎo)化合物？分子功能網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的？專(zhuān)題一、重大疾病治療藥靶的發(fā)現(xiàn)課題1：藥靶發(fā)現(xiàn)中的生物信息學(xué)研究和數(shù)據(jù)庫(kù)建立課題2：用中藥基因組學(xué)的策略尋找心血管疾病治療藥靶課題３:用病毒感染基因組學(xué)的策略尋找宿主細(xì)胞中抗HBV藥靶專(zhuān)題二、重大疾病治療藥靶的功能驗(yàn)證課題4：用分子相互作用技術(shù)進(jìn)行靶標(biāo)的批量發(fā)現(xiàn)和功能驗(yàn)證課題５：分子功能網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的抗腫瘤藥物“組合藥靶"研究課題6:基于功能細(xì)胞的HＴＳ結(jié)合化學(xué)基因組學(xué)方法研究藥靶及先導(dǎo)化合物課題7：用轉(zhuǎn)基因和基因剔除技術(shù)驗(yàn)證藥靶的功能專(zhuān)題三、藥靶及代謝酶大規(guī)模多態(tài)性分析及功能研究課題8：心血管疾病治療藥物代謝酶及靶基因多態(tài)性位點(diǎn)及功能研究創(chuàng)新點(diǎn)（組合藥靶）和特色(基礎(chǔ)和技術(shù)）:創(chuàng)新的藥靶發(fā)現(xiàn)策略:通常人們談到藥靶都是指單一分子,但是，基于生命是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程和體系,疾病是由多個(gè)彼此之間存在著相互作用和動(dòng)態(tài)變化的分子引起的這些基本生理和病理現(xiàn)象,本項(xiàng)目提出了“組合藥靶”的藥靶發(fā)現(xiàn)策略。這一策略的核心思想是:藥物需要作用一系列疾病相關(guān)特異的靶分子組合才能發(fā)揮最佳的治療效果,該靶分子組合經(jīng)過(guò)篩選和驗(yàn)證,若具有特異性和可藥性即為組合藥靶.這一觀點(diǎn)的驗(yàn)證和應(yīng)用將給藥物靶分子的發(fā)現(xiàn)、藥物篩選及新藥的研究、開(kāi)發(fā)乃至臨床用藥提供新的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。創(chuàng)新的藥靶發(fā)現(xiàn)生物信息學(xué)知識(shí)系統(tǒng)：應(yīng)用自研制的算法軟件，整合和挖掘公開(kāi)及自有的基因組學(xué)數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)與本項(xiàng)目?jī)?nèi)的分子生物學(xué)研究間密切的互動(dòng)、查詢(xún)與分析，結(jié)合基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)技術(shù),形成“藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的知識(shí)系統(tǒng)",為靶標(biāo)的可藥性提供線(xiàn)索和基礎(chǔ)。綜合的新藥靶發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)：綜合運(yùn)用生物信息技術(shù)、生物芯片、反義核酸和RNAi、蛋白質(zhì)組學(xué)、酵母雙雜交、基因敲除等技術(shù),并將其有機(jī)的整合在一起，形成一個(gè)高效的藥靶篩選和功能驗(yàn)證的技術(shù)平臺(tái)，為發(fā)現(xiàn)和確證新型藥靶提供有力的技術(shù)保障。本項(xiàng)目的研究目的在于通過(guò)生物信息學(xué)等技術(shù)手段,促進(jìn)基因組學(xué)與藥物學(xué)研究的銜接和交叉集成，通過(guò)靶基因鑒別、多態(tài)性和功能研究，尋找、確證藥物新靶標(biāo)特別是組合藥靶，使我國(guó)自主創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)能力跨上新臺(tái)階;促進(jìn)相關(guān)學(xué)科和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展；通過(guò)上述研究建立我國(guó)特色的藥靶批量發(fā)現(xiàn)和功能確證的藥靶研究技術(shù)平臺(tái)?；窘⑽覈?guó)特色的基因組藥物學(xué)的理論體系框架；培養(yǎng)一支中國(guó)的藥物基因組學(xué)研究人才隊(duì)伍。為我國(guó)創(chuàng)新藥物的研究、開(kāi)發(fā)乃至臨床合理用藥奠定堅(jiān)實(shí)的學(xué)科、人才、理論和技術(shù)基礎(chǔ)。根據(jù)國(guó)家需求和項(xiàng)目特點(diǎn)和需要,集成國(guó)內(nèi)的在生物信息學(xué)、基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)、基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)、生物芯片和生物傳感、反義核酸技術(shù)等先進(jìn)技術(shù)及、藥學(xué)、基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)等優(yōu)勢(shì)學(xué)科,聯(lián)合……等國(guó)家人類(lèi)基因組北方研究中心等在學(xué)科、人才、科研基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)材料、、實(shí)驗(yàn)室、科研材料、生物信息及技術(shù)資源上優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的強(qiáng)勢(shì)單位,協(xié)作攻關(guān)，爭(zhēng)取在短期內(nèi)建立起我國(guó)基因組藥物學(xué)藥靶研究的技術(shù)平臺(tái)，初步形成我國(guó)特色的基因組學(xué)理論體系框架，發(fā)現(xiàn)一系列新型重大疾病治療若干藥物篩選研究和開(kāi)發(fā)的新型藥靶分子,為我國(guó)重大疾病的治療、創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展及藥學(xué)學(xué)科的發(fā)展做出突出貢獻(xiàn).一、立項(xiàng)依據(jù)1。疾病治療是急需解決的社會(huì)問(wèn)題，藥物是疾病治療的最主要手段，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將成為21世紀(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)疾病依然是威脅人類(lèi)生命健康的頭號(hào)殺手。全球僅癌癥患者就超過(guò)4000萬(wàn)人其中腫瘤，心血管疾病和傳染病是發(fā)病率和死亡率最高的三類(lèi)疾病。目前尚無(wú)理想的治療手段。我國(guó)目前每年新增診癌癥患者數(shù)為已超過(guò)１60萬(wàn)人,現(xiàn)有腫瘤患者至少３0０～400萬(wàn)人,年死亡人數(shù)超過(guò)130萬(wàn),是第二大死因。預(yù)計(jì)200５年抗腫瘤藥物市場(chǎng)將達(dá)283億美元。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)全世界3.５億以上HＢV攜帶者，約1/4發(fā)展為肝癌和肝硬化.目前我國(guó)ＨBV攜帶者１.2億左右,每年有5０萬(wàn)人死于與HBV感染有關(guān)的疾病，直接醫(yī)療費(fèi)用約50０億元.當(dāng)前，藥物治療依然是疾病控制的最常用的手段，因此也是最有市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景的產(chǎn)業(yè).目前全球醫(yī)藥市場(chǎng)總額已達(dá)300０億美元以上，估計(jì)2010年將達(dá)６0０0億美元。預(yù)計(jì)20０5年抗腫瘤藥物市場(chǎng)將達(dá)２８3億美元。目前我國(guó)HBＶ?jǐn)y帶者1。2億左右，每年有5０萬(wàn)人死于與HBV感染有關(guān)的疾病,直接醫(yī)療費(fèi)用約５00億元.盡管每年花費(fèi)大量的資金用于該類(lèi)疾病的治療,但仍有１０00多萬(wàn)人死亡.此外,不同病人對(duì)同一藥物的反應(yīng)不同，表現(xiàn)為不同的藥物療效和毒副作用一直困擾著臨床醫(yī)療和制藥業(yè),也是腫瘤治療失敗的重要原因。我國(guó)僅氨基糖苷類(lèi)不良用藥導(dǎo)致的耳聾病人就超過(guò)50０萬(wàn)人。藥物超劑量、劑量不足和錯(cuò)誤劑量使用使美國(guó)每年至少耗費(fèi)數(shù)百億１００0美元.發(fā)達(dá)國(guó)家中約有三分之一的人會(huì)在他們生命歷程的不同階段患上癌癥,其中近四分之一的患者最終死于癌癥?，F(xiàn)有全球癌癥患者數(shù)超過(guò)400０萬(wàn)人。１９9７年公布的我國(guó)人口死亡原因抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)九十年代人口腫瘤死亡率為１24．４6/１0萬(wàn),國(guó)內(nèi)腫瘤死亡率2０年間上升了11。56％，。我國(guó)目前每年新診癌癥患者數(shù)為１60萬(wàn)人,現(xiàn)有腫瘤患者數(shù)至少３０0～400萬(wàn)人，年死亡人數(shù)超過(guò)130萬(wàn)人，是第二大死因。心腦血管疾病近年來(lái)在我國(guó)呈逐年上升趨勢(shì)，每年約有３00萬(wàn)人死于心血管病,已構(gòu)成我國(guó)成人死亡的首要原因。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)60歲以上的老人已逾1億,心腦血管疾病發(fā)病率約為10%。隨著社會(huì)老齡化人口的增多，這類(lèi)疾病將嚴(yán)重威脅我國(guó)人民生命健康。傳染病也是人類(lèi)發(fā)病和死亡的最重要原因之一,特別是病毒性疾病，無(wú)論是發(fā)病較輕的流感病毒還是較重的HIV都依然令人束手無(wú)策。全球每年因傳染病患病和死亡逾千萬(wàn)。乙型肝炎病毒（Ｈepａt(yī)itiｓBVirusHＢV）感染是世界上最常見(jiàn)的傳染病之一，傳染性比HIV高１0０倍。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)全世界３。５億以上HBＶ?jǐn)y帶者，約1／4發(fā)展為肝癌和肝硬化。中國(guó)是世界公認(rèn)的肝炎高發(fā)區(qū)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)表面HBV攜帶者1。2億左右，慢性肝炎患者２00０萬(wàn),每年有５0萬(wàn)人死于與HBV感染有關(guān)的疾病。藥物不良反應(yīng)是重要的死因之一，不同病人對(duì)同一藥物的反應(yīng)不同,表現(xiàn)為不同的藥物療效和毒副作用一直困擾著臨床醫(yī)療和制藥業(yè).據(jù)ＷHO統(tǒng)計(jì)，住院病人用藥不當(dāng)引起的不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率10-20%,其中5％死亡.僅美國(guó)每年就有200萬(wàn)以上的病人因用藥不當(dāng)導(dǎo)致病情加重，其中１０萬(wàn)因死亡，是死亡的第四大原因(Lａｚａroｕ，1998)。根據(jù)人口、醫(yī)療和藥品生產(chǎn)狀況等推測(cè)，估計(jì)我國(guó)ADＲ問(wèn)題會(huì)更加嚴(yán)重,僅氨基糖苷類(lèi)不良用藥導(dǎo)致的耳聾病人就有５０0-１00０萬(wàn)人。2.藥物是疾病治療的最主要手段,將成為21世紀(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)和經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)點(diǎn)當(dāng)前，藥物治療依然是疾病控制的最常用的手段，因此也是最有市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景的產(chǎn)業(yè).97年全球醫(yī)藥市場(chǎng)總額2２00億美元,目前已達(dá)30００億美元以上，估計(jì)2０1０年將達(dá)6０0０億美元。預(yù)計(jì)到20０5年,全球血栓形成疾病治療藥市場(chǎng)將達(dá)到109億美元.抗腫瘤藥物1995年的全球銷(xiāo)售額是91億美元，1997年為１1４億美元,預(yù)計(jì)2００５年將達(dá)283億美元，年均增長(zhǎng)率在1２％以上,而市場(chǎng)增長(zhǎng)的動(dòng)力仍在于癌癥診斷率提高、人口增多及其平均壽命延長(zhǎng)，尤其對(duì)療效好、副作用小新藥需求的不斷增加。我國(guó)每年乙型肝炎的直接醫(yī)療費(fèi)用約５０0億元，給社會(huì)、家庭造成沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而目前對(duì)乙型肝炎的治療，首選治療藥物干擾素的有效率只有30％左右。美國(guó)每年由于不合理的藥物處方使用帶來(lái)的健康護(hù)理系統(tǒng)上的浪費(fèi)竟比這些藥物本身的價(jià)值還要高出3６億美元，藥物超劑量、劑量不足和錯(cuò)誤劑量使用每年至少耗費(fèi)１00０億美元.32.高選擇性藥靶發(fā)現(xiàn)和合理用藥是疾病治療藥物研究、開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用的關(guān)鍵關(guān)鍵環(huán)節(jié)和最亟待急需解決的重大科學(xué)問(wèn)題之一。當(dāng)前在藥學(xué)領(lǐng)域有有兩大科學(xué)問(wèn)題急需解決：一方面臨床應(yīng)用的大部分藥物作用靶標(biāo)及代謝通路及機(jī)理有待闡明;另一方面又有大量新型藥靶亟待需要發(fā)現(xiàn)。疾病藥物治療的關(guān)鍵是高效率和高選擇性，而這依賴(lài)于基于機(jī)理的藥物研究和開(kāi)發(fā)，尤其是特異性藥靶分子的發(fā)現(xiàn)及功能闡明等關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。理想的藥靶應(yīng)功能明確,對(duì)發(fā)病起關(guān)鍵作用（causaｔive）且具可以控制有可藥性（drｕgabilitｙ）、易于制備篩選模型等。3。4３．人類(lèi)基因組計(jì)劃及相關(guān)技術(shù)為理想藥靶的發(fā)現(xiàn)及藥物的研究和開(kāi)發(fā)提供了良了良好的機(jī)遇,基因組藥物學(xué)為新藥靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和臨床合理用藥研究提供了和獲得重大突破的可能人類(lèi)基因組計(jì)劃特別是功能基因組研究不僅為闡明生命的本質(zhì)提供了信息資源,同時(shí)其它學(xué)科的發(fā)展提供了很好的發(fā)展機(jī)遇.目前，已分析并公開(kāi)了600種生物的全基因組序列，其中170種為真核生物.更有意義的是人類(lèi)基因組全序列分析的完成,功能基因組研究在不斷深入.這些成果不僅為闡明生命的本質(zhì)提供了海量的生物信息資源，同時(shí)將為其它學(xué)科的發(fā)展提供極好的發(fā)展機(jī)遇。大量基因組學(xué)的研究成果和伴之而產(chǎn)生的大量高效率研究方法新技術(shù)如生物信息學(xué)、化學(xué)基因組學(xué)、生物芯片、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)基因和基因敲除等技術(shù)也為藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)、功能及驗(yàn)證及多態(tài)性分析為核心的基因組藥物學(xué)研究基因組藥物學(xué)研究提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)、豐富的生物信息資源及高效的技術(shù)手段。５．基因組藥物學(xué)為新藥靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和合理用藥研究提供了重大突破的可能64。實(shí)現(xiàn)國(guó)家人口與健康領(lǐng)域科研戰(zhàn)略目標(biāo)的需要從基因到藥物再到疾病，我國(guó)已經(jīng)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)和功能基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、微生物基因組、疾病基因組學(xué)、中藥復(fù)方基礎(chǔ)研究和藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)等領(lǐng)域部署了一系列相關(guān)課題?？v觀這條人體與健康的科學(xué)生命科學(xué)項(xiàng)目戰(zhàn)略部署鏈，可以發(fā)現(xiàn)缺了兩環(huán)：一環(huán)個(gè)是從基因到靶標(biāo)和模型,；另一環(huán)個(gè)則是從藥物到臨床?；蚪M藥物學(xué)該項(xiàng)目的部署項(xiàng)目的開(kāi)展將不僅可以完善該科學(xué)戰(zhàn)略部署鏈鏈條。,而且可以充分利用其它項(xiàng)目的研究成果并同時(shí)為其它項(xiàng)目研究提供技術(shù)平臺(tái)和、篩選靶標(biāo)和理論基礎(chǔ)。總之，開(kāi)展藥靶的基因組藥物學(xué)研究是創(chuàng)新藥物研究和開(kāi)發(fā)的源泉，深。對(duì)其深入研究有望在藥物的研究和、開(kāi)發(fā)方面獲得突破性進(jìn)展，使實(shí)現(xiàn)我國(guó)的藥物研究實(shí)現(xiàn)源頭創(chuàng)新的飛躍發(fā)展，進(jìn)而解決我國(guó)1３億人民治病用藥的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題.藥靶發(fā)現(xiàn)篩選和功能驗(yàn)證研究等基因組藥物學(xué)研究是特異性高效，低毒藥物發(fā)現(xiàn)的前提.該領(lǐng)域的研究有望在藥物作用的特異性這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題上獲得重大突破,有望在腫瘤、心血管疾病及傳染性肝炎的治療藥物的研究發(fā)面取得比較重要的突破。內(nèi)外研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)1。研究背景1．研究背景傳統(tǒng)的藥靶發(fā)現(xiàn)方法一般是通過(guò)有顯著藥理作用的藥物,經(jīng)過(guò)分子藥理學(xué)研究,最終認(rèn)識(shí)藥靶.在這一過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)有藥理作用的藥物是瓶頸。雖然也可以通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有藥理作用的化合物,但由于規(guī)模、速度和耗費(fèi)等因素的限制，這一過(guò)程不可能很難實(shí)現(xiàn)大規(guī)模和高效率。隨著生物化學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展人們對(duì)疾病認(rèn)識(shí)達(dá)到了分子水平，并發(fā)現(xiàn)了一批新的藥靶，從而使基于機(jī)理的藥物發(fā)現(xiàn)成為可能.此時(shí)，以靶標(biāo)為基礎(chǔ)的藥物篩選包括模型的建立及化合物的合成和收集，成了新藥研究的瓶頸，因此大量的靶標(biāo)并沒(méi)有的到充分的利用.隨后出現(xiàn)的高通量和超高通量篩選和組合化學(xué)技術(shù)很好地解決了上述問(wèn)難題，并確實(shí)發(fā)現(xiàn)了一批很好的新藥。為數(shù)不多的靶標(biāo)和成千上萬(wàn)的化合物庫(kù)很快被篩了無(wú)數(shù)遍，利用價(jià)值越來(lái)越小，于是新的藥靶的發(fā)現(xiàn)很快又成了新藥研究和開(kāi)發(fā)的瓶頸.科學(xué)家特別是制藥公司很快把目光集中到新的藥靶發(fā)現(xiàn)這個(gè)瓶頸上。此時(shí)，也是人類(lèi)基因組計(jì)劃研究如火如荼的階段，于是藥物學(xué)家和分子生物學(xué)家很快就找到了共同的興奮點(diǎn)─從人類(lèi)基因組中尋找疾病相關(guān)基因和藥靶.為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),大量基因特別是疾病相關(guān)基因被申請(qǐng)專(zhuān)利，有的還被高價(jià)出售給制藥公司等，如肥胖基因和端粒酶基因等。但并不是所有的疾病相關(guān)基因都能成為藥靶，如肥胖基因目前就被人為很難成為藥靶。理想的藥靶不僅要在疾病的發(fā)生和發(fā)展中扮演關(guān)鍵（cａusative）的角色,而且還有具備可藥性(drugabiｌｉｔy）,否則只能是一個(gè)疾病標(biāo)志物而已。因此,藥靶的發(fā)現(xiàn)和功能驗(yàn)證成了基因組學(xué)特別是功能基因組學(xué)和藥物學(xué)領(lǐng)域共同的研究熱點(diǎn)，從而也產(chǎn)生了一們門(mén)新的交叉學(xué)科，基因組為基礎(chǔ)的藥物學(xué)研究,即基因組藥物學(xué)。廣義的藥物基因組藥物學(xué)概念應(yīng)是基于基因組學(xué)及相關(guān)技術(shù)的藥物研究科學(xué),其研究?jī)?nèi)容包括基因組為基礎(chǔ)的藥理、毒理和藥物研究開(kāi)發(fā)應(yīng)用所涉及的藥靶分子的發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證及HTS模型研究、先導(dǎo)化合物評(píng)價(jià)及臨床研究等。由于人類(lèi)基因組計(jì)劃的實(shí)施，特別是目前較為精確的人類(lèi)基因組全序列的初步繪制，以及大量SNP的檢測(cè)與發(fā)現(xiàn),為從基因水平研究藥物反應(yīng)的個(gè)體差異奠定了基礎(chǔ).大規(guī)模、高效精確的基因分型技術(shù)的出現(xiàn)和DNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,使人們通過(guò)檢測(cè)基因型來(lái)預(yù)測(cè)不同個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的不同表型成為可能.生物信息學(xué)的出現(xiàn)為處理大量的生物信息提供了強(qiáng)有力的工具。正是在這樣歷史背景下，藥物基因組的概念應(yīng)運(yùn)而生?；蚪M藥物學(xué)在生物技術(shù)和醫(yī)藥工業(yè)界掀起了前所未有的高潮，很多大的制藥公司與實(shí)驗(yàn)室看到了它的潛在商機(jī)，紛紛在此方向投入巨資.在短短幾兩年內(nèi),已經(jīng)先后有28多家聯(lián)合體形成，其中的10多家涉及藥物基因組藥物學(xué)在藥物研究和開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用(尤其是后期的臨床試驗(yàn))。大量研究報(bào)導(dǎo)與藥物基因組學(xué)專(zhuān)門(mén)期刊（《Ｐharmaｃoｇｅnoｍics》）的創(chuàng)立表明藥物基因組學(xué)研究正在蓬勃發(fā)展且具有光明的前景。1９97年6月２8日，Abbｏｔt-GeｎeｓeｔAlｌianｃｅ的誕生,標(biāo)志著藥物基因組學(xué)時(shí)代的到來(lái)。1998年６月9－10日美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所（NIGMＳ)在NIＨ召開(kāi)會(huì)議時(shí)，建議以NIGMS為主的科研機(jī)構(gòu)啟動(dòng)基因組藥物學(xué)計(jì)劃.２．研究進(jìn)展2.1藥靶的尋找基因組學(xué)及相關(guān)學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展提供了令連數(shù)學(xué)家們都感到恐懼的海量生物信息。面對(duì)如此多的信息資源,科學(xué)家們?cè)诮?jīng)歷了短暫的激動(dòng)之后，隨之而來(lái)的便是茫然。如何利用這些寶貴的信息資源成了后基因組或者說(shuō)功能基因組時(shí)代的重要科學(xué)問(wèn)題,正是在這種背景下產(chǎn)生了生物信息學(xué)、生物芯片、基因敲除、酵母雙雜交等一系列基因組學(xué)高通量研究新技術(shù).這些技術(shù)不僅在基因組學(xué)特別是功能基因組學(xué)研究中發(fā)揮了重要的作用,而且也是目前藥靶發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證的核心技術(shù)手段。采用這些技術(shù)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證藥靶,鑒定藥靶和代謝酶的多態(tài)性的研究也是近年國(guó)外基因組學(xué)與藥物學(xué)相結(jié)合發(fā)展成的新型藥物發(fā)現(xiàn)模式.２．1藥靶的尋找基因表達(dá)調(diào)控和SNP研究是了解基因在細(xì)胞或有機(jī)體內(nèi)的功能，也是發(fā)現(xiàn)基因組靶標(biāo)的重要途徑。而采用高密度生物芯片進(jìn)行基因表達(dá)和SNP研究無(wú)疑是最好的選擇。生物芯片技術(shù)該技術(shù)經(jīng)過(guò)幾多年的發(fā)展和完善,在特異性和靈敏度等方面已基本能夠滿(mǎn)足基因表達(dá)和SNP的研究的要求，并已開(kāi)始應(yīng)用于新藥靶的尋找和基因多態(tài)性的研究.有該技術(shù)尋找藥靶、發(fā)現(xiàn)多態(tài)性主要是通過(guò)分析疾病基因和蛋白質(zhì)差異表達(dá)譜來(lái)實(shí)現(xiàn)的.有報(bào)導(dǎo)實(shí)驗(yàn)利用基因芯片分析何杰金氏病來(lái)源的Ｌ４28及KＭH2細(xì)胞與EB病毒永生化B淋巴細(xì)胞系LGL－GK的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)IＬ－13在L428及KMH２細(xì)胞系表達(dá)異常升高，從而提示IＬ－13及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可能成為治療何杰金氏病的重要靶標(biāo)。而美國(guó)千年藥物公司利用基因組信息和基因芯片，發(fā)現(xiàn)了能調(diào)控血壓的１０00多種與血壓相關(guān)的基因。但通過(guò)基因芯片得到的表達(dá)數(shù)據(jù)中并不包含調(diào)控序列信息，而轉(zhuǎn)錄組的分析方法卻能滿(mǎn)足這一點(diǎn)，它通過(guò)啟動(dòng)子模型和聚類(lèi)分析方法研究影響基因表達(dá)的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)并從中發(fā)現(xiàn)靶基因.其研究?jī)?nèi)容包括從基因序列的外顯子圖得到特定cDNA的啟動(dòng)子序列,再對(duì)共調(diào)節(jié)基因或幾組基因進(jìn)行啟動(dòng)子比較分析，建立描述啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)組織等級(jí)的模型進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的分子機(jī)制或無(wú)序列同源性基因的功能研究。有實(shí)驗(yàn)利用轉(zhuǎn)錄組的分析方法研究腦血管痙攣動(dòng)物模型基因表達(dá)變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦血管痙攣的治療靶標(biāo)—－血紅素氧化酶-1。所有的基因序列信息及功能，最終都要由蛋白來(lái)詮釋?zhuān)鞍资巧顒?dòng)的最終體現(xiàn)者。蛋白質(zhì)組學(xué)以研究基因組、細(xì)胞或有機(jī)體的全蛋白表達(dá)譜為目標(biāo)，是對(duì)基因組研究的重要補(bǔ)充，在發(fā)現(xiàn)藥物靶蛋白中起重要作用。一個(gè)成功的例子是用蛋白質(zhì)組學(xué)研究環(huán)孢素A（cyｃｌｏsprineＡ，ＣsA)的毒性:比較正常和CｓA處理大鼠腎的２—ＤE電泳圖譜,發(fā)現(xiàn)ＣsA處理大鼠腎有一鈣結(jié)合蛋白ｃuｌbindinD2８下調(diào),導(dǎo)致腎小管鈣化引起腎毒性，CsＡ腎毒性和ｃｕlbiｎdiｎD２8下調(diào)的關(guān)系以前從未發(fā)現(xiàn)過(guò)，從而提示cｕlbinｄｉnD28可能是CsA的作用靶標(biāo).無(wú)論是基因組學(xué)研究還是蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，它們的高通量規(guī)模決定它們將產(chǎn)生眾多的數(shù)據(jù),這就需要對(duì)其進(jìn)行生物信息學(xué)分析。目前生物信息學(xué)已大量運(yùn)用于基因的發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè).利用生物信息學(xué)搜尋和對(duì)比已知靶基因及功能域的特征，結(jié)合疾病相關(guān)的基因組序列信息及臨床和基因表達(dá)資料進(jìn)行分析，找出疾病組織與正常組織基因表達(dá)的差異數(shù)據(jù)，最終確定表達(dá)有顯著變化的基因作為候選藥靶基因。據(jù)報(bào)道,史克公司利用基因序列信息（人類(lèi)基因組科學(xué)公司HGＳ完成）和生物信息學(xué)方法，很快發(fā)現(xiàn)了一個(gè)治療骨質(zhì)疏松的藥靶“CatｈｅpsinＫ”。一致力于用生物信息學(xué)技術(shù)尋找藥靶的公司-－－美國(guó)Inpｈarｍａt(yī)ica公司，利用生物信息學(xué)方法分析果蠅基因組中脊(一種果蠅的轉(zhuǎn)錄因子）識(shí)別序列的分布，發(fā)現(xiàn)了與靶基因表達(dá)和調(diào)控相關(guān)的區(qū)域。這些結(jié)果說(shuō)明生物信息學(xué)方法可用來(lái)識(shí)別新的靶基因和基因網(wǎng)絡(luò)中調(diào)控序列。2．2藥靶的確證進(jìn)入臨床試驗(yàn)的侯選藥物中只有10％最終變成藥物，從而造成資源的巨大浪費(fèi)。如果在藥物發(fā)現(xiàn)早期，如在藥靶的確證中加大投入以發(fā)現(xiàn)特異性藥靶，就能減少藥物開(kāi)發(fā)后期的浪費(fèi).目前藥靶確認(rèn)主要采用基因敲除和轉(zhuǎn)基因、抗體、反義/RNAi、化學(xué)基因組學(xué)和uＨTS方法、生物芯片、蛋白質(zhì)組、基因突變、酵母雙雜交技術(shù)等。轉(zhuǎn)基因技術(shù):在藥靶的發(fā)現(xiàn)和確證中起重要作用，能為我們提供人類(lèi)疾病模型，為早期有關(guān)化合物代謝和毒性方面的研究提供預(yù)警模型。目前國(guó)際上采用高通量的遺傳改造小鼠構(gòu)建方法,開(kāi)發(fā)了大量的轉(zhuǎn)基因或基因敲除小鼠來(lái)對(duì)新基因或EST進(jìn)行功能研究。如果遺傳改造小鼠缺乏明顯的功能或結(jié)構(gòu)表型,可能說(shuō)明靶基因無(wú)顯著的治療價(jià)值.ADP在維持自身穩(wěn)定和血栓形成中起著關(guān)鍵作用，其受體是抗血栓藥物的藥靶，但對(duì)受體亞型Ｐ２Y1的功能不十分清楚。通過(guò)建立P2Y1基因敲除模型和利用選擇性P２Ｙ1拮抗劑研究證實(shí)Ｐ2Y1受體是抗血栓藥的藥靶?？贵w技術(shù)也是藥靶發(fā)現(xiàn)的有效途徑之一,利用該技術(shù)成功的發(fā)現(xiàn)了抑制血管生成的病理性血管新生與惡性腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，血管新生過(guò)程復(fù)雜,涉及前血管新生長(zhǎng)因子（如VＥGＦ）的釋放等。VEＧF調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和通透性，其受體(VEGF-1和ＶEGF－2）主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，而在腫瘤組織中高表達(dá)?？筕EGＦ抗體或VEGF受體拮抗劑等具有明顯的抗腫瘤作用,表明如ＶEGＦ的血管新生相關(guān)的信號(hào)通路是抗腫瘤藥靶KＤＲ和VEGF。反義序列：能特異地抑制靶基因，在整體和活細(xì)胞水平觀察靶分子的功能。隨著對(duì)反義序列構(gòu)效關(guān)系和序列元件作用的深入研究，計(jì)算機(jī)輔助的有效反義序列理論設(shè)計(jì)變得可行.通過(guò)鞘內(nèi)給予靶向河豚毒素抗性的鈉離子通道NaV１.8的特異反義寡核苷酸，可以降低相應(yīng)神經(jīng)元的鈉電流,減輕神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)性疼痛,證實(shí)了NaV１.8可以作為治療神經(jīng)性疼痛特異的分子靶。最近發(fā)展的RＮAi技術(shù)比ASODＮ特異性更強(qiáng)，已闡明大量基因功能，也可用于藥靶驗(yàn)證.RＮAｉ（陳忠斌寫(xiě)點(diǎn)材料)：是一種基因轉(zhuǎn)錄后沉默作用(ＰTGS），主要通過(guò)dsＲＮA介導(dǎo)胞質(zhì)mRNA降解實(shí)現(xiàn)。通過(guò)RNＡi也可以ＲNAi特異性抑制基因的表達(dá)可,闡明基因在生物體中的特定功能，從而進(jìn)行靶標(biāo)確證，并研究和開(kāi)發(fā)基于RＮA的治療藥物.化學(xué)基因組學(xué):m1受體選擇性激動(dòng)劑AＣ－4２的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了化學(xué)基因組學(xué)策略的價(jià)值。AC-42表現(xiàn)出單一的受體結(jié)合作用，其結(jié)合位點(diǎn)不同于乙酰膽堿的結(jié)合位點(diǎn)，且為AC-４2顯示特異性m1受體激動(dòng)作用所必需。這一m1受體特異激動(dòng)劑的出現(xiàn),就有可能在藥理學(xué)上證實(shí)不同疾病狀態(tài)下毒蕈堿ｍ1受體的功能。蛋白質(zhì)組學(xué)在藥物開(kāi)發(fā)的早期對(duì)靶標(biāo)的確證同樣具有重要價(jià)值，如有人研究一組過(guò)氧化物酶體增殖物（PP）的蛋白表達(dá)譜變化，發(fā)現(xiàn)小鼠經(jīng)PＰ處理后有1００多種蛋白表達(dá)發(fā)生變化，確認(rèn)了多個(gè)敏感標(biāo)志物。降血糖藥ＳDＺPGU693可引起大鼠肝細(xì)胞增生。通過(guò)對(duì)藥物處理的大鼠肝蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)幾種肝微粒體酶（如P４５0）表達(dá)受誘導(dǎo)，這提示微粒體增殖和P４５0酶誘導(dǎo)引起肝細(xì)胞增殖.同時(shí)一些線(xiàn)粒體蛋白(如F1ATＰ酶及胞漿脂肪酸結(jié)合蛋白)表達(dá)下調(diào)，提示線(xiàn)粒體脂肪酸代謝下調(diào)，反映化合物的藥理活性。結(jié)果表明,對(duì)肝臟蛋白組學(xué)的研究能揭示SDＺPGU6９３毒性和藥效的標(biāo)志物?？傊?，這些高通量技術(shù)或策略的應(yīng)用,必將對(duì)藥靶的發(fā)現(xiàn)和確證產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響,并為最終發(fā)現(xiàn)療效較好、副作用較少的藥物做出貢獻(xiàn)。２．3藥靶和代謝酶單核苷酸多態(tài)性大量的研究發(fā)現(xiàn)藥靶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及代謝酶單核苷酸的多態(tài)性(SNＰ）研究是人類(lèi)基因組計(jì)劃走向應(yīng)用的重要步驟,SＮP提供了一個(gè)強(qiáng)有力的工具，用于高危群體的發(fā)現(xiàn)、疾病相關(guān)基因的鑒定、藥物的設(shè)計(jì)和測(cè)試以及生物學(xué)的基礎(chǔ)研究等。SNＰ在基因組中分布相當(dāng)廣泛，是人類(lèi)基因組中最為普遍的變異形式。研究表明在人類(lèi)基因組中每30０堿基對(duì)就出現(xiàn)一次.基因的多態(tài)性是影響藥物療效和毒副作用的重要因素之一。SNＰ研究的一項(xiàng)基礎(chǔ)工程是建立種族或疾病相關(guān)的SNＰ數(shù)據(jù)庫(kù)，如日本從20００年開(kāi)始建立日本民族的SNP數(shù)據(jù)庫(kù),收集了15萬(wàn)個(gè)位于基因或影響編碼的鄰近區(qū)域的SNＰ,其主要目的是研究多態(tài)性與常見(jiàn)疾病或藥物反應(yīng)的關(guān)系，學(xué)者可以不受限制進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)ＳNP加以開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ＡCE）抑制劑是抗血壓藥中一大類(lèi)。有人研究印度不同民族人群之間ACＥ基因插入或缺失突變的多態(tài)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩類(lèi)突變分布在不同民族人群之間不相同，存在高發(fā)插入等位基因突變的漸變?nèi)?，單個(gè)缺失突變的基因型與ACＥ活性增高相關(guān).基因的差異這種多態(tài)性差異可以影響化療藥物對(duì)腫瘤患者的療效和毒性。嚴(yán)重毒性常與藥物代謝酶基因的突變相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTＨＥR）的C677T突變可能改變患者對(duì)環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤和５—氟尿嘧啶伍用方案對(duì)患者的治療效果.丙型肝炎患者對(duì)干擾素的反應(yīng)性與位于MxA基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)應(yīng)答序列的兩個(gè)SＮP（—8８位的G或T,-1２3位的C或A）有關(guān)。研究表明上述兩個(gè)位點(diǎn)分別為T(mén)和A時(shí)患者對(duì)干擾素的具有高反應(yīng)性。SNP的深入研究將會(huì)促進(jìn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)生重要變革，催生個(gè)性化醫(yī)療。在疾病診斷上將會(huì)輔之以患者的基因分型；在治療上選擇特定敏感人群以提高療效，減少毒副作用.同時(shí)ＳNＰ研究將會(huì)發(fā)現(xiàn)一些疾病的相關(guān)基因,可以作用開(kāi)發(fā)新藥的靶標(biāo);在新藥臨床試驗(yàn)中通過(guò)提取患者DNA，進(jìn)行基因分型，為=３\＊ＲOMＡNIII期臨床試驗(yàn)的病例選擇提供依據(jù)，可減少試驗(yàn)所需的病例數(shù)。另外，藥物基因組學(xué)的研究對(duì)新藥上市后監(jiān)測(cè)（=4\*ＲOMANＩV期）的策略也有影響。因此，預(yù)計(jì)在未來(lái)3—5年內(nèi)里應(yīng)用患者的遺傳信息能更精確預(yù)測(cè)患者對(duì)現(xiàn)有一些藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性;在未來(lái)的5-１0年內(nèi)里能更精確預(yù)測(cè)患者個(gè)體如何從個(gè)體一種特定化治療中獲得的益處?；蚪M學(xué)及相關(guān)學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展提供了令數(shù)學(xué)家們都感到恐懼的海量生物信息。面對(duì)如此多的信息資源，科學(xué)家們?cè)诮?jīng)歷了短暫的激動(dòng)之后,隨之而來(lái)的便是茫然。如何利用這些寶貴的信息資源成了后基因組或者說(shuō)功能基因組時(shí)代的重要科學(xué)問(wèn)題，正是在這種背景下產(chǎn)生了生物信息學(xué)、生物芯片、基因敲除、酵母雙雜交等一系列基因組學(xué)研究新技術(shù)。這些技術(shù)不僅在基因組學(xué)特別是功能基因組學(xué)研究中發(fā)揮了重要的作用，而且也是目前藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的核心技術(shù)手段.生物信息學(xué)和基因或蛋白質(zhì)表達(dá)譜是目前從基因組序列中發(fā)現(xiàn)藥靶的主要來(lái)源.利用生物信息學(xué)（基于芯片的生物學(xué))算法建立模型,對(duì)基因組序列、表達(dá)和結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行挖掘（miｎing）（如序列對(duì)比等方法)發(fā)現(xiàn)大量候選藥靶。在序列比較的方法中，基于PRＯＦIＬE的方法配對(duì)比較具有更好的選擇性.而在PROFIＬE方法中,隱藏馬爾可夫模型(ＨMＭS)最佳，還可以通過(guò)計(jì)算改善HMMS性能,為已知結(jié)構(gòu)蛋白序列構(gòu)建HMMS確定好的方法。SＵPERＦAMＩLY是代表已知結(jié)構(gòu)的所有蛋白的HMＭS庫(kù)。同源性小于9５％的已知結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)中結(jié)構(gòu)域序列被用來(lái)作為種子建造HMMＳ庫(kù)，庫(kù)中包含4894個(gè)模型。利用此庫(kù)對(duì)多于５０個(gè)基因組進(jìn)行序列搜索,初步認(rèn)定約15％的基因組序列與已知結(jié)構(gòu)序列具有同源性。雖然HMMER是很靈敏的方法，但需要整合所有基于PROFILE的算法做序列比較，應(yīng)用于靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)。事實(shí)上這些算法彼此互補(bǔ)，有些基因不能被ＨMMＥＲ發(fā)現(xiàn)，可以用其它算法來(lái)發(fā)現(xiàn).其它基于PＲＯFＩLE的算法有:PＳIBCAＳＴ、IMＰALＡ、FOＬD、ＰＳIBＬAＴ、ReveｒｓｅPＳＩBLＡＳＴ和HFRAME、PROSITE、BLOCＫS等.在必要時(shí)，也可以使用基于結(jié)構(gòu)的Thｒｅadiｎg算法如PROＣＥＲＹOＮ.藥靶發(fā)現(xiàn)：基于人類(lèi)基因組信息（公共或企業(yè)獨(dú)有的數(shù)據(jù)庫(kù))和目前對(duì)藥物或微生物等外來(lái)物與機(jī)體相互作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，采用生物信息學(xué)、芯片和功能基因組研究技術(shù)等去發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證藥靶，鑒定藥靶和代謝酶的多態(tài)性的研究是近年國(guó)外基因組學(xué)與藥物學(xué)相結(jié)合發(fā)展成的新型藥物發(fā)現(xiàn)模式。最為簡(jiǎn)單的方法是比較疾病組織與正常組織基因表達(dá)的差異數(shù)據(jù)，確定表達(dá)有顯著變化的基因作為候選藥靶基因。在大多數(shù)情況下，需要應(yīng)用生物信息學(xué)方法,通過(guò)已知靶基因及功能域的特征搜尋和對(duì)比,把與疾病相關(guān)的基因組序列信息與臨床和基因表達(dá)資料結(jié)合在一起分析。據(jù)報(bào)道,史克公司利用基因序列信息（人類(lèi)基因組科學(xué)公司HGS完成）和生物信息學(xué)方法,很快發(fā)現(xiàn)了一個(gè)治療骨質(zhì)疏松的藥靶“CathｅpsinK"。美國(guó)Ｉｎpharｍａt(yī)ｉca公司是利用生物信息學(xué)技術(shù)進(jìn)行藥靶尋找有代表性公司，主要是以基因組序列為基礎(chǔ)的藥靶發(fā)現(xiàn)。利用生物信息學(xué)方法分析果蠅基因組中脊(一種果蠅的轉(zhuǎn)錄因子)識(shí)別序列的分布，發(fā)現(xiàn)與靶基因表達(dá)和調(diào)控相關(guān)區(qū)域。結(jié)果說(shuō)明生物信息學(xué)方法可用來(lái)識(shí)別新的靶基因和基因網(wǎng)絡(luò)中調(diào)控序列。生物信息學(xué)在分析信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),闡釋信號(hào)通路上基因組序列的功能方面亦有用處。如TＧＦ超家族是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子重要成員(如TGＦ和骨形態(tài)蛋白）。這些分子激活胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終激活Smａd家族的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)相應(yīng)的靶基因表達(dá).生物信息學(xué)方法可用于上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建。生物芯片已開(kāi)始應(yīng)用于新藥靶的尋找和基因多態(tài)性的研究?；蚧虻鞍仔酒?jīng)過(guò)多年發(fā)展，在特異性和靈敏度等方面可以滿(mǎn)足基因表達(dá)和ＳＮP的研究。利用生物芯片的方法尋找藥靶主要有基于疾病基因和蛋白質(zhì)表達(dá)譜差異尋找藥靶的信息和發(fā)現(xiàn)多態(tài)性。利用基因芯片分析何杰金氏病來(lái)源的Ｌ４２8及KMH2細(xì)胞與EB病毒永生化B淋巴細(xì)胞系LGＬ－ＧK的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)IL—13在L428及ＫMＨ2細(xì)胞系表達(dá)異常升高，從而提示IL—13及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能成為治療何杰金氏病的重要靶標(biāo)。美國(guó)千年藥物公司利用基因組信息和基因芯片，發(fā)現(xiàn)了能調(diào)控血壓的１0００多種與血壓相關(guān)的基因。生物信息學(xué)和基因或蛋白質(zhì)表達(dá)譜是目前從基因組序列中發(fā)現(xiàn)藥靶的主要來(lái)源。利用生物信息學(xué)（基于芯片的生物學(xué)）算法建立模型,對(duì)基因組序列、表達(dá)和結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行挖掘（mining）(如序列對(duì)比等方法)發(fā)現(xiàn)大量候選藥靶.在序列比較的方法中,基于PROＦＩLE的方法配對(duì)比較具有更好的選擇性。而在PＲOFILE方法中,隱藏馬爾可夫模型(HＭMＳ）最佳,還可以通過(guò)計(jì)算改善ＨMＭS性能，為已知結(jié)構(gòu)蛋白序列構(gòu)建HＭMS確定好的方法。SＵPERＦＡMIＬY是代表已知結(jié)構(gòu)的所有蛋白的HMMS庫(kù)。同源性小于９5%的已知結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)中結(jié)構(gòu)域序列被用來(lái)作為種子建造ＨMＭＳ庫(kù)，庫(kù)中包含4894個(gè)模型。利用此庫(kù)對(duì)多于5０個(gè)基因組進(jìn)行序列搜索，初步認(rèn)定約15％的基因組序列與已知結(jié)構(gòu)序列具有同源性。多細(xì)胞生物基因組包含大量的順式調(diào)控序列，是從最初ＤＮＡ序列衍生出基因表達(dá)譜的關(guān)鍵。以前需要借助繁瑣的功能分析方法確定調(diào)控序列，現(xiàn)在有人利用生物信息學(xué)方法分析果蠅基因組中脊（一種果蠅的轉(zhuǎn)錄因子）識(shí)別序列的分布，發(fā)現(xiàn)與靶基因表達(dá)和調(diào)控相關(guān)區(qū)域。結(jié)果說(shuō)明生物信息學(xué)方法可用來(lái)識(shí)別新的靶基因和基因網(wǎng)絡(luò)中調(diào)控序列。生物信息學(xué)在分析信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),闡釋信號(hào)通路上基因組序列的功能方面亦有用處。如ＴGF超家族是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子重要成員（如TGＦ和骨形態(tài)蛋白）。這些分子激活胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終激活Smad家族的轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)相應(yīng)的靶基因表達(dá)。生物信息學(xué)方法可用于上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建。除人類(lèi)基因組外，微生物基因組的序列測(cè)定以及生物信息學(xué)應(yīng)用可以發(fā)現(xiàn)大量的抗微生物感染和耐藥微生物感染的藥靶，從而為新類(lèi)型抗感染藥物的發(fā)現(xiàn)奠定基礎(chǔ).基因組測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)分析通過(guò)檢測(cè)疾病相關(guān)的表達(dá)譜以發(fā)現(xiàn)藥靶。利用轉(zhuǎn)錄組的分析方法（隨機(jī)ｃDNA測(cè)序、mRＮA展示和差異雜交），研究腦血管痙攣動(dòng)物模型基因表達(dá)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦血管痙攣的治療靶血紅素氧化酶—1。表達(dá)陣列數(shù)據(jù)中不包含調(diào)控序列信息，但可以從啟動(dòng)子模型和聚類(lèi)分析方法研究影響基因表達(dá)的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)并從中發(fā)現(xiàn)靶基因.首先從基因序列中通過(guò)外顯子圖得到特定cDNA的啟動(dòng)子序列，再對(duì)共調(diào)節(jié)基因或幾組基因進(jìn)行啟動(dòng)子比較分析以建立描述啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)組織等級(jí)的模型用于調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的分子機(jī)制或無(wú)序列同源性基因的功能研究。藥靶驗(yàn)證:在臨床試驗(yàn)中的侯選藥物中只有10％最終變成藥物，從而造成巨大浪費(fèi)。如果在藥物發(fā)現(xiàn)早期，如在藥靶的確證中加大投入以發(fā)現(xiàn)特異性藥靶，就能減少藥物開(kāi)發(fā)后期的浪費(fèi).目前藥靶確認(rèn)主要采用生物芯片、蛋白質(zhì)組、基因敲除和轉(zhuǎn)基因技術(shù)、反義/RNAｉ技術(shù)(或稱(chēng)為knockdowｎ）、抗體、基因突變、酵母雙雜交技術(shù)和生物芯片技術(shù)等。轉(zhuǎn)基因技術(shù)在藥靶的發(fā)現(xiàn)和確證中起重要作用，能為我們提供人類(lèi)疾病模型，在早期有關(guān)化合物代謝和毒性方面潛在問(wèn)題提供預(yù)警模型.目前國(guó)際上采用高通量的遺傳改造小鼠構(gòu)建方法，開(kāi)發(fā)了大量的轉(zhuǎn)基因或基因敲除小鼠來(lái)對(duì)新基因或EST進(jìn)行功能研究.如果遺傳改造小鼠缺乏明顯的功能或結(jié)構(gòu)表型,可能說(shuō)明靶基因無(wú)顯著的治療上價(jià)值。ADP在維持自身穩(wěn)定和血栓形成中起著關(guān)鍵作用,其受體是抗血栓藥物的藥靶,但對(duì)受體亞型P２Ｙ1的功能不十分清楚。通過(guò)建立P２Y1基因敲除模型和利用選擇性P2Y1拮抗劑研究證實(shí)Ｐ2Y1受體是抗血栓藥的藥靶.應(yīng)病理性血管新生與惡性腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),血管新生過(guò)程復(fù)雜,涉及前血管新生長(zhǎng)因子（如VEGF）的釋放等。ＶEＧＦ調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和通透性,其受體（VEＧＦ-1和ＶEGF－２)主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá),在腫瘤組織中高表達(dá)?？筕EGF抗體或VEＧF受體拮抗劑等具有明顯的抗腫瘤作用，表明如VEＧF的血管新生相關(guān)的信號(hào)通路是抗腫瘤的藥靶。反義序列能特異地抑制靶基因，在整體和活細(xì)胞水平觀察靶分子的功能。隨著對(duì)反義序列構(gòu)效關(guān)系和序列元件作用的深入研究,計(jì)算機(jī)輔助的有效反義序列理論設(shè)計(jì)變得可行。通過(guò)鞘內(nèi)給予靶向河豚毒素抗性的鈉離子通道ＮaＶ1。8的特異反義寡核苷酸，可以降低相應(yīng)神經(jīng)元的鈉電流,減輕神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)性疼痛，證實(shí)了NaV１.8可以作為治療神經(jīng)性疼痛特異的分子靶。除用上述的方法對(duì)大量的潛在藥靶加以確證外，現(xiàn)在人們可以采用化學(xué)基因組學(xué)和ｕHＴＳ的方法來(lái)進(jìn)行針對(duì)候選基因組靶的先導(dǎo)化合物篩選并對(duì)藥靶進(jìn)行確證.（兩個(gè)策略）有人開(kāi)發(fā)出基因輔助的藥靶評(píng)價(jià)方法作為通用藥靶確證技術(shù)，其特點(diǎn)是同時(shí)操作靶蛋白的合成和穩(wěn)定性，可以在釀酒酵母中定量檢測(cè)到靶基因產(chǎn)物滅活的致死性效果。藥物篩選、設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)的模型建立：以基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等為代表的相關(guān)新技術(shù)正在使現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)發(fā)生急速轉(zhuǎn)變,從經(jīng)典的試驗(yàn)—錯(cuò)誤(trｉａｌ—anｄ－ｅrroｒ)向以理性設(shè)計(jì)和基于生物學(xué)的方法轉(zhuǎn)變,會(huì)更多地依賴(lài)于靶分子的信息。ＨTS或uHＴS仍是目前新活性化合物發(fā)現(xiàn)主要手段。利用生物芯片、生物傳感器、微液流處理技術(shù)和智能數(shù)據(jù)庫(kù)軟件，以新發(fā)現(xiàn)的藥靶為基礎(chǔ)，采用熒光去極化、化學(xué)發(fā)光法等檢測(cè)方法,建立uHTS進(jìn)行大規(guī)模的藥物篩選以加快新活性化合物的發(fā)現(xiàn)。一般認(rèn)為每個(gè)工作日檢測(cè)次數(shù)大于105、體積小于或等于10l、在高密度（大于或等于1５３6孔）檢測(cè)板中進(jìn)行的篩選為ｕＨＴS.微量化技術(shù)、自動(dòng)化、靈敏信號(hào)檢測(cè)方法、多種板樣式、自動(dòng)化樣品傳送系統(tǒng)和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)構(gòu)建成高效、成本效益化合理的集成化uＨＴS。利用公共靶標(biāo)蛋白的三維結(jié)構(gòu)及結(jié)合域形態(tài)特征數(shù)據(jù)庫(kù)，采用對(duì)接、生長(zhǎng)等方法，對(duì)小分子化合物庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選。虛擬篩選充分利用基因組、蛋白組學(xué)信息，主要采用生物信息學(xué)的工具進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)，僅需要合成少量的化合物即可得到先導(dǎo)化合物，應(yīng)是未來(lái)藥物發(fā)現(xiàn)的主要手段之一?；谛酒姆椒ㄟM(jìn)行篩選，不單是為了發(fā)現(xiàn)活性化合物結(jié)構(gòu)類(lèi)型，現(xiàn)在開(kāi)始對(duì)化合物的ＡDME性質(zhì)進(jìn)行高通量虛擬篩選.人類(lèi)基因組的序列測(cè)定、用Ｘ衍射和NMＲ技術(shù)進(jìn)行靶分子結(jié)構(gòu)確定和高性能的計(jì)算工具的使用,來(lái)自理論和實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域的科學(xué)家目光都集中到了理性藥物設(shè)計(jì)。藥物設(shè)計(jì)只需合成少量的化合物.目前基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)強(qiáng)調(diào)綜合應(yīng)用臨床、細(xì)胞、生化、結(jié)構(gòu)和靶分子的生物物理學(xué)知識(shí)，開(kāi)發(fā)出了計(jì)算工具可以對(duì)配體和大分子的作用強(qiáng)度進(jìn)行直觀和定量,從而有助于藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)配體和生物學(xué)家研究氨基酸序列對(duì)配體結(jié)合的影響.已知靶分子的藥物設(shè)計(jì)被稱(chēng)為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì),而當(dāng)靶蛋白結(jié)構(gòu)未知時(shí)可以進(jìn)行基于配體的藥物設(shè)計(jì)。藥物設(shè)計(jì)需建立藥物和蛋白復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)模型和計(jì)算結(jié)合力，其中分子動(dòng)力學(xué)和自由能的計(jì)算是預(yù)測(cè)配體分子親和力最為有效的工具之一。現(xiàn)有精神系統(tǒng)藥物的藥靶多為膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和Ｇ蛋白偶聯(lián)受體，可借助于算法技術(shù)和分子生物學(xué)等實(shí)驗(yàn)方法構(gòu)建三維結(jié)構(gòu)模型，進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬、配體結(jié)合和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究。依據(jù)基因組學(xué)、蛋白組學(xué)信息和生物技術(shù)建立各種模型用來(lái)研究和開(kāi)發(fā)新藥是藥物基因組學(xué)發(fā)展的重要方向。遺傳改造的動(dòng)物模型不僅用于新發(fā)現(xiàn)藥靶的評(píng)價(jià),同時(shí)還能用于篩選化合物的功效和/或毒性。表達(dá)藥物基因組學(xué)是指把基因組/蛋白組規(guī)模差異表達(dá)技術(shù)應(yīng)用于體內(nèi)外模型以確認(rèn)能預(yù)測(cè)藥物療效和毒性的侯選標(biāo)志物。通常在相應(yīng)的動(dòng)物模型上分析基因或蛋白質(zhì)表達(dá)譜,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以提取和確證藥物基因組的分子標(biāo)志物。這方面研究的意義在于加快高效低毒的先導(dǎo)化合物和侯選藥物的產(chǎn)生.事實(shí)上，隨著ＨTS及ｕHTS技術(shù)的應(yīng)用，潛在先導(dǎo)化合物數(shù)量迅速增多,制藥企業(yè)面臨著如何選擇先導(dǎo)化合物進(jìn)行開(kāi)發(fā)的巨大壓力。大量的研究表明，基于基因組學(xué)的基因表達(dá)譜可以作為標(biāo)志物，用來(lái)預(yù)測(cè)藥物的毒性和闡明的藥物的毒理機(jī)制(預(yù)測(cè)毒理學(xué)）。蛋白質(zhì)組學(xué)在藥物開(kāi)發(fā)的早期同樣具有重要價(jià)值，如有人研究一組過(guò)氧化物酶體增殖物(PP）的蛋白表達(dá)譜變化，發(fā)現(xiàn)小鼠經(jīng)PP處理后有100多種蛋白表達(dá)發(fā)生變化,確認(rèn)了多個(gè)敏感標(biāo)志物。降血糖藥SDZPGU６93可引起大鼠肝細(xì)胞增生.通過(guò)對(duì)藥物處理過(guò)大鼠肝蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)幾種肝微粒體酶（如Ｐ450）表達(dá)受誘導(dǎo),這提示微粒體增殖和Ｐ450酶誘導(dǎo)引起肝細(xì)胞增殖。同時(shí)一些線(xiàn)粒體蛋白（如F1ＡTP酶及胞漿脂肪酸結(jié)合蛋白）表達(dá)下調(diào),提示線(xiàn)粒體脂肪酸代謝下調(diào),反映化合物的藥理活性。結(jié)果表明，對(duì)肝臟蛋白組學(xué)的研究能揭示SDZPGU693毒性和藥效的標(biāo)志物。預(yù)測(cè)標(biāo)志物不僅在先導(dǎo)化合物和侯選藥物的選擇中具有價(jià)值，還可應(yīng)用在指導(dǎo)臨床用藥方面。有人把人腫瘤組織移植到裸鼠再觀察腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性,對(duì)腫瘤基因表達(dá)譜與藥物敏感性關(guān)聯(lián)分析,得到與某類(lèi)抗腫瘤藥物敏感顯著相關(guān)的基因種類(lèi),從而為預(yù)測(cè)藥物敏感性的標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)提供有用信息，有可能最終發(fā)展成為個(gè)人化化療的技術(shù)方法.由于Ｐ45０對(duì)藥物生物利用度、代謝和藥物反應(yīng)具有重要影響,因此有人構(gòu)建了Ｐ450缺失的動(dòng)物模型以確定P4５0在藥物毒性中的作用，構(gòu)建人源化的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物用于開(kāi)發(fā)新更有效的藥物。藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥靶等的SNP與藥效、毒性、耐藥性關(guān)系：?jiǎn)魏塑账岬亩鄳B(tài)性（SNP）研究是人類(lèi)基因組計(jì)劃走向應(yīng)用的重要步驟,ＳNP提供了一個(gè)強(qiáng)有力的工具，用于高危群體的發(fā)現(xiàn)、疾病相關(guān)基因的鑒定、藥物的設(shè)計(jì)和測(cè)試以及生物學(xué)的基礎(chǔ)研究等。SNP在基因組中分布相當(dāng)廣泛，是人類(lèi)基因組中最為普遍的變異形式。研究表明在人類(lèi)基因組中每３0０堿基對(duì)就出現(xiàn)一次。SNP研究的一項(xiàng)基礎(chǔ)工程是建立種族或疾病相關(guān)的SＮP數(shù)據(jù)庫(kù),如日本從20０0年開(kāi)始建立日本民族的SNP數(shù)據(jù)庫(kù),收集了１５萬(wàn)個(gè)位于基因或影響編碼的鄰近區(qū)域的SNＰ，其主要目的是研究多態(tài)性與常見(jiàn)疾病或藥物反應(yīng)的關(guān)系,學(xué)者可以不受限制進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)SNP加以開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。藥物代謝酶包括＝1\＊ROMＡNI相氧化、還原和水解等的酶和＝2＼＊ＲOMＡＮII相的代謝酶.=１\＊ROMANI相代謝酶的表達(dá)和單個(gè)核苷酸多態(tài)性是造成藥物反應(yīng)差異重要原因,其中P45０酶是各種結(jié)構(gòu)類(lèi)型化合物氧化代謝的酶。大多數(shù)抗精神病藥物脂溶性高，主要是由具有多態(tài)性的ＣYP2Ｄ6代謝,同時(shí)這類(lèi)藥物個(gè)體反應(yīng)差異大.一些研究提示CYP2Ｄ６的異常與經(jīng)典的抗精神病藥物引起的過(guò)度鎮(zhèn)靜或帕金森氏綜合征有關(guān)，ＣYP２Ｄ6的表型和基因型在特殊病例中預(yù)測(cè)劑量和臨床反應(yīng)中有用.細(xì)胞內(nèi)藥物濃度是藥物內(nèi)流和外流平衡的結(jié)果。越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在調(diào)節(jié)抗病毒藥物的胞內(nèi)濃度中起著至關(guān)重要的作用。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的突變或表達(dá)水平直接影響胞內(nèi)藥物濃度，與細(xì)胞對(duì)抗病毒藥物耐藥性產(chǎn)生密切聯(lián)系。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE）抑制劑是抗血壓藥中一大類(lèi)。有人研究印度不同民族人群之間ＡCE基因插入或缺失突變的多態(tài)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩類(lèi)突變分布在不同民族人群之間不相同，存在高發(fā)插入等位基因突變的漸變?nèi)?單個(gè)缺失突變的基因型與ACE活性增高相關(guān)?；虻牟町惪梢杂绊懟熕幬飳?duì)腫瘤患者的療效和毒性.嚴(yán)重毒性常與藥物代謝酶基因的突變相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，亞甲基四氫葉酸還原酶（ＭTHER）的C677T突變可能改變患者對(duì)環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤和5－氟尿嘧啶伍用方案治療效果。丙型肝炎患者對(duì)干擾素的反應(yīng)性與位于ＭxＡ基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)應(yīng)答序列的兩個(gè)SNP（-88位的G或T,—1２3位的C或A）有關(guān)。研究表明上述兩個(gè)位點(diǎn)分別為Ｔ和Ａ?xí)r患者對(duì)干擾素的具有高反應(yīng)性。SNP的深入研究將會(huì)促進(jìn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)生重要變革，催生個(gè)性化醫(yī)療。在疾病診斷上將會(huì)輔之以患者的基因分型；在治療上選擇特定敏感人群以提高療效，減少毒副作用.同時(shí)SNP研究將會(huì)發(fā)現(xiàn)一些疾病的相關(guān)基因，可以作用開(kāi)發(fā)新藥的靶標(biāo)；在新藥臨床試驗(yàn)中通過(guò)提取患者DNA,進(jìn)行基因分型,為=3\＊ROMＡNIII期臨床試驗(yàn)的病例選擇提供依據(jù),可減少試驗(yàn)所需的病例數(shù)。另外,藥物基因組學(xué)的研究對(duì)新藥上市后監(jiān)測(cè)(=4\＊ROMＡNＩV期)的策略也有影響。因此，預(yù)計(jì)在未來(lái)3－５年里應(yīng)用患者的遺傳信息能更精確預(yù)測(cè)患者對(duì)現(xiàn)有一些藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性；在未來(lái)的5-1０年里能更精確預(yù)測(cè)個(gè)體從一種特定治療中獲得的益處。3.國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀總體看,與國(guó)際水平比較，國(guó)內(nèi)基因組藥物學(xué)藥靶的研究還有很大差距國(guó)內(nèi)基因組藥物學(xué)和藥靶的研究還有較大差距,特別是在藥靶發(fā)現(xiàn)和功能驗(yàn)證領(lǐng)域尤其薄弱，還處于非常初步的階段。但在某些相關(guān)科學(xué)和技術(shù)研究領(lǐng)域也已經(jīng)有相當(dāng)好的工作基礎(chǔ)和條件，甚至有一定的國(guó)際影響，簡(jiǎn)述如下。新基因和疾病相關(guān)基因結(jié)構(gòu)和功能研究：以國(guó)家人類(lèi)基因組南、北方研究中心和華大基因中心為核心的我國(guó)科學(xué)家完成了１％的人類(lèi)基因組計(jì)劃，發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)有國(guó)際影響的新基因(舉例）;完成了若干病原微生物的全基因組測(cè)序。及水稻的基因草圖；國(guó)內(nèi)多家單位還分析了胎肝、神經(jīng)及腎上腺等人類(lèi)代表性組織的ｃDNＡ序列,獲得了大量有價(jià)值得的ＥST結(jié)構(gòu)和功能信息。國(guó)家人類(lèi)基因組研究北方中心還承擔(dān)了國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家863項(xiàng)目還啟動(dòng)了“中華民族SNP目錄的建立？”基因組學(xué)和功能基因組學(xué)等一系些列重大課題。在腫瘤、心血管、傳染病、精神和神經(jīng)及衰老等重大疾病的發(fā)病機(jī)理研究方面也取得了一些諸多可喜的研究成果。在國(guó)家各類(lèi)科研項(xiàng)目的資助下，基因組藥物學(xué)相關(guān)技術(shù)研究：北京大學(xué)、清華大學(xué)、上海生命科學(xué)院、國(guó)家人類(lèi)基因組南、北方中心、北京華大基因中心、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等許多單位已經(jīng)建立了相當(dāng)完善的生物信息學(xué)研究技術(shù)平臺(tái),并正在基因功能分析等領(lǐng)域發(fā)揮著重大作用.清華大學(xué)、聯(lián)合基因、東南大學(xué)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等在生物芯片技術(shù)日趨成熟領(lǐng)域也已經(jīng)建立了相當(dāng)完善的技術(shù)平臺(tái),一系列用于表達(dá)譜分析、基因分型及藥物篩選的基因和蛋白芯片已經(jīng)開(kāi)始投入使用。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京大學(xué)藥學(xué)院及上海生化所等單位在反義核酸/RNAｉ研究領(lǐng)域已經(jīng)有了１0多年的工作積累發(fā)現(xiàn)了系列抗腫瘤等生物活性的反義核酸并建立了比較成熟的用RNＡi進(jìn)行基因功能研究的技術(shù)平臺(tái)。;軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院和南京大學(xué)等單位,利用轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)建立了一些列動(dòng)物模型；軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、上海生命科學(xué)院等單位已經(jīng)開(kāi)展了蛋白質(zhì)組學(xué)研究并建立了相當(dāng)先進(jìn)的技術(shù)體系和實(shí)驗(yàn)室，發(fā)現(xiàn)了一些列有功能線(xiàn)索的蛋白質(zhì)；中科院上海藥物所、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京大學(xué)及醫(yī)學(xué)院北京藥物所在藥物設(shè)計(jì)及藥物高通量篩選方面有非常雄厚的工作基礎(chǔ)并取得了非常突出的研究成果?；蚪M藥物學(xué)研究：從某種不太嚴(yán)格的意義上說(shuō)，我國(guó)的藥物基因組學(xué)研究應(yīng)該是從遺傳藥理學(xué)和中藥作用的分子機(jī)理研究開(kāi)始的。中南大學(xué)在遺傳藥理學(xué)領(lǐng)域也有多年的工作積累做了10年多的工作，取得了一系些列有國(guó)際影響的研究成果.,2００２年度又國(guó)家自然獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金還適時(shí)啟動(dòng)了藥物基因組學(xué)和病毒與宿主相互作用的重點(diǎn)項(xiàng)目課題的資助。瑞金醫(yī)院？在中藥治療白血病的分子機(jī)理方面做了有國(guó)際水平的研究工作。近年來(lái)，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等開(kāi)展了中藥基因組學(xué)的研究,也取得了一些進(jìn)展。此外,還制備了藥物代謝酶基因分析芯片、用于乙型肝炎等個(gè)體化給藥的拉咪呋啶等藥物的耐藥檢測(cè)基因芯片；用于藥物篩選的細(xì)胞因子、心血管相關(guān)基因及腫瘤相關(guān)基因芯片；開(kāi)展了流感和乙肝病毒與宿主相互作用的研究,發(fā)現(xiàn)了若干差異表達(dá)基因.此外，針對(duì)國(guó)際基因組藥物學(xué)的發(fā)展，我國(guó)還舉辦了兩次全國(guó)和國(guó)際性的專(zhuān)業(yè)題基因組藥物學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)。在問(wèn)題及發(fā)展趨勢(shì)(存在問(wèn)題缺?）基因組藥物學(xué)理論體系正在醞釀和形成的過(guò)程中,并有可能促進(jìn)一系列相關(guān)新學(xué)科和新理論的形成，產(chǎn)生一個(gè)新的科學(xué)探索熱點(diǎn)和經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)點(diǎn)。未來(lái)基因組藥物學(xué)的的發(fā)展趨勢(shì)將包括以下幾個(gè)方向。疾病治療特別是多基因相關(guān)疾病的治療將向多靶標(biāo)發(fā)展：生命和發(fā)病疾病是一個(gè)非常復(fù)雜的生理和病理過(guò)程，其中涉及到多基因、多通路或多途徑的分子功能網(wǎng)絡(luò)相互作用的過(guò)程，如腫瘤的發(fā)生和發(fā)展就涉及到細(xì)胞增殖和衰老凋亡、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移及血管生成等多個(gè)環(huán)節(jié)的交互作用，想通過(guò)單一靶標(biāo)的作用實(shí)現(xiàn)理想的治療效果幾乎是不可能是非常困難的。，因此，針對(duì)多基因疾病相關(guān)的“基因分子群"尋找組合式藥靶即“組合藥靶”將成為未來(lái)的此類(lèi)疾病藥物研究和開(kāi)發(fā)及疾病治療的重要發(fā)展方向，特別是基于該設(shè)想進(jìn)行中藥多成份和多靶標(biāo)作用機(jī)理的研究將具有良好的發(fā)展前景，對(duì)于一些疾病的治療有望獲得重大突破。靶標(biāo)特別是藥物受體研究向亞型發(fā)展：雖然人們?cè)缫寻l(fā)現(xiàn)了藥物受體存在功能有有差異,的不同的亞型，但缺乏大規(guī)模系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能研究.隨著靶標(biāo)其結(jié)構(gòu)和功能研究的不斷深入,越來(lái)越多的靶分子亞型特別是受體亞型將會(huì)出現(xiàn),如現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在基因水平上，5－羥色胺受體至少有14個(gè)亞型。亞型結(jié)構(gòu)和功能的特異性研究對(duì)于高選擇性和低副作用藥物特別是手性藥物的設(shè)計(jì)具有重要的指導(dǎo)意義,目前已有特異作用于某一亞型的高選擇性藥物上市.基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)差異的問(wèn)題開(kāi)始引起重視關(guān)系的系統(tǒng)研究:藥物反應(yīng)義個(gè)體差異是臨床常見(jiàn)的問(wèn)題。,遺傳藥理學(xué)研究已經(jīng)證明這與于人類(lèi)不同民族和個(gè)體的基因多態(tài)性特別是單核苷酸多態(tài)性（SＮP）密切相關(guān).人類(lèi)基因組計(jì)劃特別是比較基因組學(xué)的研究證明ＳNＰ存在的普遍性后，國(guó)際學(xué)術(shù)和制藥界對(duì)此研究達(dá)到高潮,但是目前的研究多是把目標(biāo)集中在SNP的發(fā)現(xiàn)上,且沒(méi)有少系統(tǒng)和完整的研究某一個(gè)或一類(lèi)藥物相關(guān)SNＰ研究的資料報(bào)導(dǎo)，此外，缺乏密切的國(guó)際合作。這種研究方式很難在短期內(nèi)在指導(dǎo)臨床用藥方面發(fā)揮重大的作用。未來(lái)的研究應(yīng)該將集中在闡明同一基因和不同基因中多個(gè)功能相關(guān)的SＮP之間的交互作用對(duì)藥物療效和毒副做用的綜合影響將基因多態(tài)性與藥物對(duì)疾病的作用結(jié)合，。闡明SNP的功能及交互作用。感染性疾病特別是新型病毒感染性疾病治療的靶標(biāo)將向宿主發(fā)展：耐藥是以微生物為靶的感染性疾病藥物治療面臨的最嚴(yán)重問(wèn)題，疫苗是一個(gè)重要的發(fā)展方向，但有兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題:一是目前只有部分微生物可以制備有效的疫苗；二是治療性疫苗還不很太不成熟，只能預(yù)防.因此未來(lái)感染性疾病治療小分子藥靶標(biāo)的研究和發(fā)展方向?qū)⑹菑乃拗骷?xì)胞中尋找感染相關(guān)的關(guān)鍵分子并闡明其與病毒感染的關(guān)系.藥靶特別是新型高特異性藥靶物的選擇將由胞膜向胞內(nèi)轉(zhuǎn)移：鑒于信號(hào)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)傳導(dǎo)在胞內(nèi)有多條通路和環(huán)節(jié)，僅將藥靶的發(fā)現(xiàn)局限在細(xì)胞膜上的受體是很既不科學(xué)合理的，也不經(jīng)濟(jì),從細(xì)胞內(nèi)尋找藥靶不僅可以提供更多的可能性而且功能也會(huì)更特異，因?yàn)榕c細(xì)胞膜受體相比這些分子處于更下游，功能可能更專(zhuān)一。4．參考文獻(xiàn)HｉｒakawaM，TanａｋaT,HaｓhｉmotｏY,ｅｔal.ＪSNP:adaｔaｂａｓeofcｏmmｏngenｅvaｒiationsiｎtｈeJapanesｅpoｐｕlation.。NucleicＡciｄsＲｅs，２00２，3０(1）：１５８-62ＳcordoMG，SｐinaE.ＣyｔｏchｒomeP450polymorpｈismｓandresponsetｏaｎtiｐsychotiｃtｈeｒaｐy。Pharmacoｇｅnｏmiｃs，２0０2，3（2）：２０1-18．HoggardＰG，ＢackＤJ．Inｔracellularpｈarmａcｏｌｏgyｏfnucｌeoｓiｄeanaloguｅｓandproteasｅinhｉbitorｓ：rｏｌeｏftranspｏrtermｏlecuｌｅｓ．CurrOpinＩnfecＤis，2０02,１５(１）：3－8PａshaMA,KhaｎA(yù)P，KｕmarＲ，ｅｔal.Ｖariａｔiｏｎsinangiｏtensin-ｃoｎvertingｅnzyｍegｅneiｎsｅrtion/deｌetionpｏlｙｍｏrpｈisminＩndiaｎpopulatioｎｓofdｉｆferｅntethｎicorigｉｎs。JＢioscｉ，2002,2０02，２7（suｐpl１)：６7-７０InｎocentiF，RatainMＪ.Updateonphａrmａcｏgenｅｔicsｉncancｅｒchemｏtherapy.ＥurJCancer，2002，3８(５）：639—64４HijikataM，ＭｉshiroS,ＭｉyaｍｏｔoＣ,FｕｒuicｈｉY,ｅtaｌ.GeneticpolymｏrphismｏfthｅMｘAgenepｒomoteｒａnｄiｎterｆｅrｏnｒespoｎｓｉvｅnessofheｐatｉtisCpａｔients:revisiｔeｄｂｙanａｌyzinｇtwｏSNＰｓites(—１２3and-88)inｖivoaｎdiｎvitro．Ｉnterviｒｏlogy，2001,44(6）：3７９－８2。BrazelｌC,Frｅe(cuò)mａｎA(yù)，MｏstｅllerM.Mａｘimｉｚiｎgtｈevａｌueofｍeｄiｃｉnesbyｉncｌudingpharmacogeneticｒeseａrcｈindｒugdeveloｐｍｅｎｔandsurveiｌlance.BｒＪＣlinPharmaｃｏl,2０02,53（3）：224-31FｉeｌdenMR,MaｔthewsJB，F(xiàn)ｅｒtuckＫC，etaｌ。Thｅsｉlｉcoappｒoacｈestoｍｅｃhanｉｓticaｎｄpreｄictivｅtoxicｏloｇy:aｎｉｎtroｄｕｃtiontobioinfoｒmatｉcsfｏｒtｏxｉcologisｔs。CrｉtRevＴoxicol，2002，32（２)，67-１12CaoM,KoｂelＰＡ，MｏrsｈｅdiＭM,ｅtaｌ。ＤefｉningtheBaｃiｌｌｕssubtilissiｇma（W）reｇuｌatｉon:acompａratiｖeanalysisｏfpromｏterconｓensusseａrcｈ．，rｕn—offｔrａnｓｃriptiｏn／mａｃrｏａrｒayaｎalysis（RＯMA）,anｄｔranscｒiｐtｉonalｐrofｉlｉｎｇapproacｈｅs．JＭｏｌBiｏl，2001,313（4）：903—19MarksteinM，MarkｓtｅiｎＰ,MarksｔeinV,ｅtal．Gｅnoｍe—wｉdeanａlyｓisｏfcluｓｔereｄdｏｒsalｂinｄiｎgsitesｉｄｅntifｉｅｓｐutatｉvｅtaｒg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