性分化及二性畸形

關(guān)于性分化及二性畸形第一頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一男性和女性的機體差異：1.

性染色體：男－46,XY

女－46,XX2.

性腺組織：男－睪丸女－卵巢3.

內(nèi)生殖管道：男－附睪、輸精管、射精管、附性腺

女－輸卵管、子宮、陰道4.

外生殖器形態(tài)：男－陰莖、陰囊

女－陰蒂、小陰唇、大陰唇5.第二性征第二頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一性分化的過程：1.染色體性別確定，男性46,XY，女性46，XX2.性腺分化3.生殖管道及外生殖器分化第三頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一正常性分化

一．

染色體性別確定：受精23,X卵子＋23,Y精子──→46,XY合子─→男性受精23,X卵子＋23,X精子──→46,XX合子─→女性第四頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一二、

性腺分化１．

未分化性腺的發(fā)生：中腎嵴

間介中胚層→生腎索→尿生殖嵴（第5周）

生殖腺嵴→原始性索

原始生殖細(xì)胞：特征：大圓形細(xì)胞，PAS反應(yīng)陽性，第19-22天出現(xiàn)于卵黃囊壁背側(cè)內(nèi)胚層內(nèi)，第25天開始遷移，第42天遷移至生殖腺。

第五頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一第六頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一第七頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一２．睪丸的發(fā)生：第7周開始分化原始性索→曲精小管、直精小管、睪丸網(wǎng)曲精小管內(nèi)間充質(zhì)細(xì)胞→支持細(xì)胞（Sertolicell）原始生殖細(xì)胞→精原細(xì)胞曲精小管間的結(jié)締組織→睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leydigcell）（第8周出現(xiàn)）

第八頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一睪丸的下降：第一階段：第2個月，下降約10個體節(jié)；第3個月初，下降至腹股溝管上口，保持至28周。第二階段：7-8個月，少數(shù)在出生后下降至陰囊。如一周歲內(nèi)睪丸不能下降至睪丸，則為隱睪。隱睪的結(jié)果：精子發(fā)生障礙；睪丸腫瘤。第九頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一３．

卵巢的發(fā)生：比睪丸晚6-7周分化①原始性索退化②皮質(zhì)索形成→原始卵泡中央的原始生殖細(xì)胞→卵原細(xì)胞→初級卵母細(xì)胞周圍的間充質(zhì)細(xì)胞→卵泡細(xì)胞第十頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一４．性腺分化的調(diào)控：性腺分化受到性染色體和常染色體上多種基因的調(diào)控，其中最主要的是位于Y染色體上的睪丸決定基因（testisdeterminingfactor,TDF）。第十一頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一第十二頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一1)

調(diào)控睪丸發(fā)生的基因①H-Y抗原基因：1955年由Eichward和Silmser發(fā)現(xiàn)

支持點：

a.出現(xiàn)于雄性動物的細(xì)胞膜上，雌性沒有

b.僅在睪丸組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)H-Y抗原受體

c.用H-Y抗體處理新生小鼠，睪丸細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃朴诼雅莸慕Y(jié)構(gòu)

d.用H-Y抗原處理雌性胚胎性腺向睪丸方向分化

e.人類46,XX男性患者H-Y抗原陽性

f.47,XYY,，48,XYYY的患者H-Y抗原量增加第十三頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一不支持點：a.抗原基因位于Y染色體長臂的近著絲粒處，與TDF位于短臂上的說法矛盾b.一些雄性白鼠和46,XY的男性有睪丸，但H-Y抗原陰性c.一些H-Y抗原陽性的46,XY患者表現(xiàn)為無性腺綜合征第十四頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一②ZFY基因：1987年由Page等發(fā)現(xiàn)

特性：位于Y染色體短臂近著絲粒處，編碼蛋白含有13個鋅指結(jié)構(gòu)，因此稱為ZFY（ZincfingerofYchromosome）。

支持點：由于ZFY表達(dá)蛋白可與DNA結(jié)合，因此認(rèn)為

ZFY就是TDF。

不支持點：a.X染色體上發(fā)現(xiàn)了同源基因ZFX

b.一些46,XX的男性染色體中無ZFY第十五頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一③SRY基因：1990年由Sinclair自Y染色體短臂分離所得

特點：

a.位于Yp1.1區(qū)域為單拷貝基因

b.大小為21Kb，含6696bp的開放閱讀框架

c.編碼蛋白含有由79個氨基酸組成的HMG框架，提示表達(dá)蛋白可與DNA結(jié)合。

支持點：

a.位于Yp上與TDF的部位符合

b.46,XY的女性有SRY的缺失或突變

c.46,XX的男性有SRY的異位

d.小鼠的Sry基因的表達(dá)時間與睪丸發(fā)生的時間一致

e.Sry轉(zhuǎn)基因的雌性胚胎發(fā)育成雄鼠，證明了SRY就是TDF。第十六頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一Y染色體上的SRY基因有SRY:原始生殖細(xì)胞精原細(xì)胞原始性索細(xì)胞支持細(xì)胞，間質(zhì)細(xì)胞無SRY：原始生殖細(xì)胞卵原細(xì)胞原始性索細(xì)胞卵泡細(xì)胞，卵泡膜細(xì)胞第十七頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一位于常染色體和X染色體上的睪丸發(fā)育相關(guān)基因WT-1基因定位于11q13為一種轉(zhuǎn)錄因子在胎兒的性腺原基和成年的Sertoli細(xì)胞有表達(dá)基因突變或剔除使性腺停滯在胚胎早期階段2.SF-1基因定位于9q33為類固醇生成因子-1在胚胎的生殖嵴、類固醇激素生成細(xì)胞等有表達(dá)基因剔除小鼠表現(xiàn)為性腺和腎上腺缺如。第十八頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一3.SOX9基因定位于17q24.3~25.1睪丸中有表達(dá)4.9p24和10q26.1-ter9p和10q缺失可引起性腺發(fā)育不全和兩性畸形第十九頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一性反轉(zhuǎn)綜合征：

男性，46,XX，Yp-Xp末端異位，SRY陽性；體征似克氏綜合征。第二十頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一性反轉(zhuǎn)綜合征：

46,XY女性，SRY基因突變（第113密碼子發(fā)生突變）；女性外觀，原發(fā)閉經(jīng)，外生殖器幼稚，無陰毛、腋毛，乳房不發(fā)育，卵巢條索狀。第二十一頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一不支持點：a.一些46,XY的女性SRY陽性

b.一些46,XX的男性SRY陰性46,XY女性，SRY陽性的可能原因：a.SRY的點突變b.SRY的下游基因或其它性別決定基因的丟失或突變，如

9p10q上的部分基因丟失→性反轉(zhuǎn)；17q24.25異位→睪丸發(fā)育不良

第二十二頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一克氏綜合征：47,XXY第二十三頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一克氏綜合征（先天性睪丸發(fā)育不全）：表型男性，小陰莖，小睪丸，無精子；身材高大，皮膚細(xì)膩，體毛較少，無胡須，無喉結(jié)，乳房發(fā)育；雄激素低，LH高。第二十四頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一XYY綜合征：47，XYY第二十五頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一XYY綜合征：身材高，智力正?；蜉p度低下，有性格或行為異常，性情暴躁，易沖動，常發(fā)生攻擊性行為。第二十六頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一2)

調(diào)控卵巢發(fā)生的基因：

當(dāng)無Y染色體時，未分化性腺分化為卵巢，但卵巢的發(fā)生同時受到X染色體上一些基因的調(diào)控，且需要兩條X染色體均正常。45,X→Turner’s綜合征Xp缺失→卵細(xì)胞萎縮，月經(jīng)紊亂Xq（13,25,26）缺失→卵巢退化第二十七頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一Turn’s綜合征：45，X第二十八頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一Turn’s綜合征：體矮，蹼頸，后發(fā)際低，性腺發(fā)育不全，生殖器發(fā)育不全，原發(fā)閉經(jīng)，外生殖器幼稚；乳距寬，乳頭發(fā)育不良，無腋毛、陰毛；輕度智力低下。第二十九頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一第三十頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一XXX綜合征：47，XXX第三十一頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一XXX綜合征（超雌綜合征）：外表一般正常，部分患者智力障礙和精神障礙，卵巢功能異常，間歇性閉經(jīng)；體矮，肥胖，眼距寬等。第三十二頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一二、

生殖管道的分化１．

未分化期人胚第6周時，男、女胚胎共有二套生殖管道1)

中腎管和中腎小管（Wolffian

duct）2)

中腎旁管（Mullerduct）3)

竇結(jié)節(jié)第三十三頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一2.男性生殖管道的發(fā)生中腎旁管退化竇結(jié)節(jié)退化中腎小管附睪輸出小管中腎管附睪管，輸精管第三十四頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一3.女性生殖管道發(fā)生中腎管、中腎小管退化中腎旁管：上段、中段輸卵管下段左、右融合子宮竇結(jié)節(jié)陰道板陰道，

處女膜第三十五頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一第三十六頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一4．生殖管道分化的調(diào)控：1）抗中腎旁管激素，又稱抗苗勒氏管激素（anti-mullerianhormone,AMH）或中腎旁管抑制因子（MIF）或中腎旁管抑制物質(zhì)（MIS）：特點：①睪丸支持細(xì)胞分泌②為糖蛋白，分子量145－235KD

③基因編碼蛋白含560個氨基酸④基因定位于19號染色體短臂末端（19p13.3）⑤通過AMH受體發(fā)揮作用⑥胚胎發(fā)育7－8周時開始分泌，持續(xù)至8－10周1QA、第三十七頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一AMH功能：抑制苗勒氏管分化為輸卵管、子宮和陰道上部。證據(jù)：①AMH轉(zhuǎn)基因雌鼠→苗勒氏管退化②作用呈濃度依賴③作用具有明確的部位局限AMH↓或AMH受體缺乏→苗勒氏管持續(xù)綜合征

第三十八頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一2）

睪酮特點：①由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌②睪酮分泌受到LH/hCG的刺激作用③作用通過雄激素受體發(fā)揮④胚胎第7－8周開始分泌，15－18-周達(dá)峰值，以后下降，青春期出現(xiàn)第二高峰功能：①刺激附睪、輸精管和精囊腺的形成雄激素合成↓或雄激素受體缺乏→男性生殖管道缺如②第二性征出現(xiàn)第三十九頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一三、外生殖器分化未分化期:第5周時開始形成（1）生殖結(jié)節(jié)：尿生殖膜頭側(cè)的隆起（2）尿生殖褶：尿生殖膜形成的內(nèi)側(cè)縱行隆起（3）陰唇陰囊隆起：尿生殖膜形成的外側(cè)縱行隆起至第10周時已可分辨性別。第四十頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一2.男性外生殖器發(fā)生生殖結(jié)節(jié)→陰莖龜頭左右尿生殖褶合并→尿道海綿體左右陰唇陰囊隆起合并→陰囊第四十一頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一第四十二頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一第四十三頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一第四十四頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一3.女性外生殖器發(fā)生：

生殖結(jié)節(jié)略增大→陰蒂左右尿生殖褶→左右小陰唇左右陰唇陰囊隆起→左右大陰唇第四十五頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一第四十六頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一第四十七頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一外生殖器分化的調(diào)控：

5α－還原酶睪酮────→雙氫睪酮雙氫睪酮＋AR→外生殖器男性化雙氫睪酮缺乏（如5α－還原酶缺乏）或AR缺乏→外生殖器女性化第四十八頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一二性畸形定義：性分化過程中，如睪丸決定因子或其它起關(guān)鍵作用的有關(guān)基因、因子或激素發(fā)生改變或異常，使性分化方向發(fā)生改變或停留在某個中間階段，出現(xiàn)介于正常男性和女性之間的表型特征，稱兩性畸形。分類：

真兩性畸形二性畸形

女性假兩性畸形

假兩性畸形

男性假兩性畸形第四十九頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一一．真二性畸形１．特點：1)

機體內(nèi)同時存有卵巢和睪丸2)

染色體為正常男性、正常女性或嵌合型3)

生殖管道和外生殖器往往為二性畸形２．病因：1)

純合子性染色體鑲嵌：兩個細(xì)胞系起源于同一原始細(xì)胞。2)

非純合子性染色體鑲嵌：兩個受精卵融合或兩次受精形成。3)

SRY異位至X或常染色體上。4)

X連鎖或常染色體基因突變，使具有SRY的功能。第五十頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一3．

臨床表現(xiàn)：1)

染色體核型：46,XX

60%，46,XX/46,XY

13%，46,XY

12%,其它嵌合型15%。2)

生殖腺：卵睪＋卵巢50%睪丸＋卵巢30%

卵睪＋卵睪20%3)

生殖管道：偏向于女性，因卵巢組織功能一般正常，睪丸組織功能不全。睪丸一側(cè)形成附睪和輸精管卵巢或附睪一側(cè)有輸卵管4)

外生殖器：多為二性畸形，陰蒂肥大、尿道下裂、腹股溝疝、隱睪。5)

半數(shù)患者有月經(jīng)來潮，少數(shù)46,XX或以46,XX為主的嵌合體患者可生育。第五十一頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一女，16歲,有月經(jīng)，46，XX,

第五十二頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一第五十三頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一第五十四頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一4．治療：1)

性別取向：根據(jù)社會性別，內(nèi)生殖器結(jié)構(gòu)，外生殖器形態(tài)決定，以女性為多2)

切除睪丸或卵睪3)

激素替代第五十五頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一二．假二性畸形(一).女性假二性畸形１．特點：①46,XX②卵巢、輸卵管、子宮多數(shù)正常③外生殖器二性畸形④社會性別多為男性２．病因：性分化過程中受到過多雄激素刺激作用。①男性化型先天性腎上腺皮質(zhì)增生②母血雄激素水平過高：a.口服保胎藥

b.妊娠期間服用雄激素

c.腎上腺或卵巢腫瘤第五十六頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一膽固醇│

Ⅵ│P450scc↓P450c17P450c17(羥化)(裂解)

17β-HSDΔ5-孕烯醇酮───→17-羥孕烯醇酮───→去氫表雄酮───→Δ5-雄烯二醇

││││

Ⅳ│3β-HSD

Ⅳ│3β-HSD

Ⅳ│3β-HSD

Ⅳ│3β-HSD↓

P450c17↓P450c17↓↓

(羥化)

(裂解)

17β-HSD孕酮───→17-羥孕酮───→Δ4-雄烯二酮───→睪酮

第五十七頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一孕酮───→17-羥孕酮───→Δ4-雄烯二酮───→睪酮││││

Ⅱ│P450c21

Ⅰ+Ⅱ│P450c21│P450aro│P450aro↓↓↓↓

17β-HSD11-去氧皮質(zhì)峒11-去氧皮質(zhì)峒雌酮─────→雌二醇││

Ⅲ│P450c11

Ⅲ│P450c11↓↓皮質(zhì)酮皮質(zhì)醇││P450c11（18羥）↓18-羥皮質(zhì)酮││P450c11（18氧化）↓醛固酮第五十八頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一男性化型先天性腎上腺皮質(zhì)增生

機理:類固醇激素合成酶缺乏或活性下降↙↘上游產(chǎn)物聚積皮質(zhì)醇↓醛固酮↓其中含有雄激素↓↙↘外生殖器男性化ACTH低血鈉、高血鉀、脫水↓休克腎上腺皮質(zhì)增生第五十九頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一P450C21-羥化酶缺乏臨床表現(xiàn)：①ACTH↑，腎上腺皮質(zhì)增生②睪酮↑，醛固酮↓，皮質(zhì)醇↓③外生殖器男性化：輕者－無癥狀或陰蒂肥大，兒童后有多毛、痤瘡、身體長高；重者－陰蒂大，小陰唇融合重者－陰蒂大，小陰唇融合，血鈉↓，血鉀↓，代謝性酸中毒，休克→死亡第六十頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一女，25歲，46，XX男，8歲，46，XX男，16歲46，XX第六十一頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一男性，46，XX，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥第六十二頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一46,XX，女性第六十三頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一P450C11-羥化酶缺乏：臨床表現(xiàn)：①皮質(zhì)醇↓，醛固酮↓，ACTH↑②睪酮↑③外生殖器男性化

第六十四頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一3β－羥類固醇脫氫異構(gòu)酶缺乏：臨床表現(xiàn)：①ACTH↑，腎上腺皮質(zhì)增生②睪酮↓，雌二醇↓，皮質(zhì)醇↓，醛固酮↓③去氫表雄酮↑→輕度男性化第六十五頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一(二).男性假二性畸形：１．特點：1)

染色體46,XY2)

性腺為正常睪丸或發(fā)育不良3)

生殖管道和外生殖器男性化不全２．病因：1)

雄激素合成障礙2)

雄激素受體缺乏3)

睪酮→雙氫睪酮障礙4)

睪丸發(fā)育不良第六十六頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一雄激素合成障礙原因：1)

LH/hCG水平低下2)

LH受體缺乏3)

睪酮生成酶缺陷：P450scc－裂解酶、3β－HSD、P450C17－羥化酶、P450c17－裂解酶和17β－羥類固醇氧化還原酶。第六十七頁，共七十九頁，編輯于2023年，星期一臨床表現(xiàn)：1)

睪酮↓2)

外生殖器二性畸形，程度取決于雄激素水平3)

隱睪：大陰唇內(nèi)、腹股溝管、腹腔內(nèi)等4)

皮質(zhì)醇、醛固酮下降時出現(xiàn)相應(yīng)癥狀治療：1)

矯形2)

切除隱睪3)

替代療法第六十八