肉毒菌素的作用及應(yīng)用

慨述當(dāng)前1頁，總共54頁。肉毒毒素是由厭氧梭菌屬肉毒桿菌產(chǎn)生的一種高分子蛋白的神經(jīng)毒素。

1822年,認(rèn)為香腸中的脂肪酸是罪魁禍?zhǔn)?。這是botulism（botulus為拉丁文香腸之義）的來源。1897年，Ermengen將肉毒中毒與細(xì)菌毒素聯(lián)系起來。當(dāng)前2頁，總共54頁。

一種明顯的延髓麻痹綜合,伴有漸進(jìn)性的癱瘓，常累及自主神經(jīng)系統(tǒng)。肉毒中毒表現(xiàn)當(dāng)前3頁，總共54頁。中毒途徑由細(xì)菌的孢子在體內(nèi)產(chǎn)生毒素并釋放引起。食物為載體的肉毒中毒:這是由于胃腸道感染，細(xì)菌在胃腸道生長,毒素被攝取之后所致,較常見的肉毒中毒;當(dāng)傷口被感染時，亦可發(fā)生創(chuàng)傷性肉毒中毒。當(dāng)前4頁，總共54頁。肉毒毒素分為A，B，C，D，E，F(xiàn)，G.7個抗原型，目前認(rèn)為BTX阻斷了神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿遞質(zhì)傳送，從而引起肌無力。這是使用BTX進(jìn)行治療的理論基礎(chǔ)。在1981年，眼科專家AlanScott首先使用BTX治療瞼痙攣，開創(chuàng)BTX治療之先河為許多領(lǐng)域的臨床研究鋪墊了道路。國內(nèi)治療上普遍使用的是肉毒毒素A。當(dāng)前5頁，總共54頁。結(jié)構(gòu)與特性當(dāng)前6頁，總共54頁。1．前體毒素

（progenitortoxin）在自然狀態(tài)下或在人工培養(yǎng)基上，肉毒毒素通常都以一種復(fù)合體形式存在，即神經(jīng)毒素和血凝素或非血凝活性蛋白的一種復(fù)合體，稱之為前體毒素。當(dāng)前7頁，總共54頁。分子結(jié)構(gòu)當(dāng)前8頁，總共54頁。2.神經(jīng)毒素（Neurotoxin）

系二硫鍵聯(lián)結(jié)的雙鏈分子，分L鏈和H鏈L鏈：作為毒素的活性部分，實質(zhì)為鋅肽鏈內(nèi)切酶，其蛋白分解活性集中于氨基末端；H鏈：具有膽堿能特異性，能促進(jìn)L鏈運轉(zhuǎn)，從而通過核內(nèi)體膜。A型肉毒前體毒素電鏡模式圖當(dāng)前9頁，總共54頁。亞單位結(jié)構(gòu)當(dāng)前10頁，總共54頁。

功能和作用機理當(dāng)前11頁，總共54頁。1、正常神經(jīng)沖動引起肌肉收縮的過程：

α運動神經(jīng)元的神經(jīng)沖動→乙酰膽堿（Ach）→終板電位（epp）→肌肉動作電位→肌肉收縮當(dāng)前12頁，總共54頁。2、宏觀作用肉毒素作用于神經(jīng)肌肉接頭突觸前，阻斷神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿的運轉(zhuǎn)、融合和量子性釋放，從而導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)受阻，肌肉松弛麻痹。

當(dāng)前13頁，總共54頁。3、微觀作用

完整的肉毒素被胞飲后，雙硫鍵被切斷，輕鏈被運入胞質(zhì)溶膠，A型毒素作用于突觸前膜，突出相關(guān)蛋白占據(jù)鈣通道等部位，使乙酰膽堿囊泡內(nèi)Ach不能釋放，或使被釋放的Ach不能運轉(zhuǎn)、停靠，或使它不能與突觸末梢膜融合，從而阻礙乙酰膽堿彌散通過突觸裂與突觸后受體結(jié)合，致使神經(jīng)傳導(dǎo)受阻，效應(yīng)器肌肉不能收縮。

肉毒素進(jìn)入神經(jīng)末梢后的動態(tài)作用當(dāng)前14頁，總共54頁。BTX主要抑制α運動神經(jīng)元神經(jīng)肌肉接頭處的遞質(zhì)傳遞引起橫紋肌無力，因此可用于肌肉亢進(jìn)造成的疾病如肌張力異常。肌梭中的γ運動神經(jīng)元遞質(zhì)釋放亦可被抑制，緩解肌肉亢進(jìn)。受累的神經(jīng)末梢不會變性，但神經(jīng)遞質(zhì)的阻斷是不可逆的。通過神經(jīng)末梢突觸出芽和新的突觸聯(lián)結(jié)重構(gòu)可使功能恢復(fù)，一般需要2-3個月。當(dāng)前15頁，總共54頁。臨床應(yīng)用當(dāng)前16頁，總共54頁。1.藥物血清型A是目前唯一可應(yīng)用于臨床的商品化制劑?，F(xiàn)有兩種劑型：Dysport，Botox，國內(nèi):注射用A型肉毒菌素(BTXa)衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所出品,凍干粉劑,50-55IU/支或100-110IU/支國外:美國產(chǎn)Botox,100U/支英國產(chǎn)Dyspont,500U/支日本產(chǎn)Cs-BOT15U/支當(dāng)前17頁，總共54頁。2.毒素效力比較

BOTOX(美國)Dyspont(英國)BTXa(中國)

1單位===3~4單位===1單位劑量是從鼠單位毒性試驗而來

當(dāng)前18頁，總共54頁。3.注射液配置

以BTXa為例說明取BTXa凍干粉劑,根據(jù)瓶盒實際標(biāo)示的單位量,用0.9%生理鹽水進(jìn)行稀釋,按需要選擇不同稀釋度(詳見下表).加入0.9%生理鹽水時,沿瓶壁輕輕注入,避免氣泡,加鹽水后,輕輕震蕩直至完全和均勻溶解.毒素稀釋后要立即使用,用不完者,置攝氏2-8度冰箱內(nèi),力爭4小時內(nèi)用完,否則棄之不用.當(dāng)前19頁，總共54頁。BTXa稀釋劑量表當(dāng)前20頁，總共54頁。4.注射方法:

局部多位點注射法。在擬要注射的大肌肉肌腹處,常規(guī)碘酒酒精(皮維碘也可)消毒,在無肌電圖定位下,用消毒后的手指尖確定注射位點。(初次使用也可用油油標(biāo)記筆標(biāo)記注射位點)用1ml注射器61/2號針頭(大肌肉)插入肌肉中,回抽無血后,注入擬要注射的劑量,拔出針頭后,用棉簽壓迫止血.當(dāng)前21頁，總共54頁。注射前的準(zhǔn)備工作當(dāng)前22頁，總共54頁。觀看錄像當(dāng)前23頁，總共54頁。內(nèi)收肌痙攣的注射位點示意圖髖內(nèi)收肌肉：長收肌大收肌短收肌當(dāng)前24頁，總共54頁。5.劑量

劑量控制很有講究。根據(jù)使用的方式及患者個體差異來確定。一般來說，根據(jù)肌肉體積的大小來確定注射劑量：肌肉越大，劑量越大。最大劑量：<12U/Kg<300U/次<50U/點

詳見成人BTXa給藥參考、劑量增減參考當(dāng)前25頁，總共54頁。當(dāng)前26頁，總共54頁。6.療效出現(xiàn)及持續(xù)時間

通常2-3天內(nèi)見效,短者數(shù)小時內(nèi),長者則要一周,療效持續(xù)8-12周。此后,由于神經(jīng)發(fā)芽及神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)的重建削弱了毒素活性的發(fā)揮.患者需定期做再一次的注射。在每次注射后患者即可感到癥狀緩解，然后漸漸變差直至需進(jìn)行再次注射。注射后的反應(yīng)常通過患者的匯報如疼痛緩解，功能改善以及臨床檢查的客觀依據(jù)來評估。

當(dāng)前27頁，總共54頁。7.耐藥性許多接受BTX治療的患者在很多年內(nèi)都需要重復(fù)注射多次。一些剛開始反應(yīng)較好的患者會產(chǎn)生耐藥性。這是由于產(chǎn)生了中和毒素的抗體。接受較大劑量或較頻注射的患者產(chǎn)生抗體的危險性更大。在臨床實驗中，抗BTXA的患者使用其他血清型仍有效，包括B、C和F。效力持久性依血清型的不同變化較大，如斜頸患者，即使給予較大劑量，BTXF的效果也僅持續(xù)2個月。當(dāng)前28頁，總共54頁。8.副作用

BTX注射的依從性較好,副反應(yīng)輕微，可在少數(shù)病人中引起。局部副反應(yīng):出現(xiàn)部位和癥狀與治療病種和注射部位有關(guān);還與注射技術(shù)及用量有關(guān)。如斜頸患者接受頸肌注射時可能導(dǎo)致吞咽困難，因為毒素彌散入咽肌。

全身副反應(yīng):包括感冒樣癥狀和罕見的臂叢病變（這可能由于免疫介導(dǎo)引致的）。過敏反應(yīng):未見報道。妊娠和哺乳時禁忌使用。用于兒童時需進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)控，因為它可能改變細(xì)胞功能如軸突生長。當(dāng)前29頁，總共54頁。9.注意事項1)三準(zhǔn)確:準(zhǔn)確診斷、準(zhǔn)確稀釋、準(zhǔn)確注射準(zhǔn)確診斷：選擇典型、重癥病例，輕型者慎用。準(zhǔn)確稀釋：根據(jù)單位含量，按需要選用不同稀釋度。溶解時應(yīng)輕輕搖晃，避免起泡;準(zhǔn)確注射：包括位點、深淺、用量、手法等,

掌握注射部位的解剖位置及特征

當(dāng)前30頁，總共54頁。2）實事求是:

包括療效、副反應(yīng)等如實宣傳、交待，爭取病人的合作和理解。如功能障礙性疾病（腦癱、中風(fēng)等）整個康復(fù)治療中，肉毒素只是一種輔助治療，其目的是使肌肉松弛，肌張力降低，為運動治療等功能性訓(xùn)練創(chuàng)造條件。當(dāng)前31頁，總共54頁。3）不苛求：

不能追求一次注射效果即達(dá)100%，80%有效即應(yīng)滿意。肌無力患者、女性及體重較輕者所需劑量較小當(dāng)前32頁，總共54頁。4）掌握頻度：

每次注射治療至少間隔3-6個月，切勿短期反復(fù)注射。當(dāng)前33頁，總共54頁。應(yīng)用舉例當(dāng)前34頁，總共54頁。在過去的15年里，BTX在許多疾病方面證明有效，尤其是斜視和各種肌張力過高所致運動失調(diào)。

然而,由于它的確切效果，相對安全性以及可逆的副作用,使BTX在許多對藥物治療反應(yīng)較差的慢性疾病治療中，成為有吸引力的選擇之一。有時還可作為手術(shù)治療的替代選擇。

在下面的部分重點放在BTX治療中風(fēng)所致的痙攣當(dāng)前35頁，總共54頁。1、中風(fēng)后上肢屈曲痙攣嚴(yán)重的上肢屈肌痙攣，檢查時，肘、腕、指均屈曲,Asworth評分可達(dá)3級(5級制)以上。

當(dāng)前36頁，總共54頁。中風(fēng)后上肢屈曲痙攣BTX注射：可注射的肌肉肱二頭肌(60IU)、肱肌(60IU)、尺側(cè)腕屈肌(30IU)、撓側(cè)腕屈肌(30IU)、指淺屈肌(30IU)、指深屈肌30IU)。當(dāng)前37頁，總共54頁。2.中風(fēng)后痙攣性跖屈、足內(nèi)翻注射肌肉：腓腸肌內(nèi)、比目魚肌。當(dāng)前38頁，總共54頁。脛骨后肌∶踝內(nèi)翻脛后??；趾長屈肌；拇長屈肌；當(dāng)前39頁，總共54頁。

腓腸肌、比目魚肌

多位點注射當(dāng)前40頁，總共54頁。痙攣性聳肩、肩外展肩關(guān)節(jié):三角肌、岡上肌當(dāng)前41頁，總共54頁。腦外傷后的胸大肌痙攣胸大肌、大圓肌當(dāng)前42頁，總共54頁。

股二頭肌、半腱肌、半膜肌膝關(guān)節(jié)屈曲痙攣當(dāng)前43頁，總共54頁。足背伸外翻痙攣脛骨前肌拇長伸肌趾長伸肌第三腓骨肌當(dāng)前44頁，總共54頁。其他適應(yīng)癥當(dāng)前45頁，總共54頁。痙攣性斜頸1988年首次發(fā)現(xiàn)治療痙攣性斜頸有效,目前BTXA已成為這種疾病的首選治療。90%的患者在疼痛緩解、頭部位置及功能障礙方面均有改善，大約3/4患者有顯著改善。根據(jù)肌肉活動能力和頭部位置選擇注射的頸肌。主要是胸鎖乳突肌和對側(cè)的頭夾肌。最常見的副作用（發(fā)生率為5-9%）是吞咽困難，但通常是一過性的。當(dāng)前46頁，總共54頁。咬肌痙攣及顳下頜功能紊亂在口下頜肌張力異常中，BTX可注射入咬肌、顳肌、翼內(nèi)肌緩解下頜咬合痙攣;注射入二腹肌、翼外肌緩解下頜開口痙攣。防止顳下頜功能紊亂

BTX進(jìn)行翼狀肌注射時需肌電圖定位。70%的患者癥狀緩解。當(dāng)前47頁，總共54頁。咬肌及顳肌(Masseter&Temporalis)顳肌咬肌提升、關(guān)上、縮後下頜提升、關(guān)上下頜當(dāng)前48頁，總共54頁。翼肌(PterygoidMuscle)外側(cè)翼肌內(nèi)側(cè)翼肌提升、關(guān)上下頜下壓、張開下頜，推出下頜、左右移動下頜當(dāng)前49頁，總共54頁。咬肌痙攣當(dāng)前50頁，總共54頁。書寫痙攣BTX注射有效，一般來說，疼痛緩解的改善比運動功能的改善大。臨床可判定需注射的肌肉，但肌電圖定位較為精確。功能改善的同時亦會有部分肌無力的表現(xiàn)。

當(dāng)前51頁，總共54頁。其他神經(jīng)肌肉疾病中樞神經(jīng)病變:多發(fā)性硬化、腦癱、脊髓外傷Pakinson‘s?。ń┲辈綉B(tài)，張力障礙，嚴(yán)重便秘）強直性痙攣半側(cè)面肌痙攣肌纖維顫搐神