6月7號(hào)心肌能量代謝與萬(wàn)爽力相關(guān)研究

心肌能量代謝的概念萬(wàn)爽力相關(guān)臨床研究第一頁(yè)，共29頁(yè)。心臟是一個(gè)高耗能、低儲(chǔ)備的器官10萬(wàn)次6公斤每日心臟收縮每日ATP消耗僅供跑100米之需心臟耗能居所有器官之首，但心臟能量的儲(chǔ)備卻極少，因此能量代謝穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持心臟正常功能是非常重要的心肌能量?jī)?chǔ)備100米維持正常心功能15秒心肌能量消耗第二頁(yè)，共29頁(yè)。心臟ATP來(lái)源60％－70％30％－40％正常心肌的能量代謝-底物的利用心臟是“雜食者”，可以利用許多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮體以及氨基酸：第三頁(yè)，共29頁(yè)。A、無(wú)氧酵介生成2ATPB、生成3

個(gè)乙酰輔酶A,有氧氧化,需6個(gè)O2

分子，產(chǎn)生36ATP

每1個(gè)O2分子產(chǎn)生6

ATP一個(gè)葡萄糖分子，分子量180第四頁(yè)，共29頁(yè)。A、

氧化，H+，氧化，產(chǎn)生35ATP。B、

生成8個(gè)分子乙酰輔酶A，氧化產(chǎn)生

96ATP（8X12）其中軟脂酸的活化過(guò)程消耗2個(gè)分子ATP共131-2=129ATP每一O2分子產(chǎn)生4.3

ATP1個(gè)16C軟脂酸分子，分子量256，需30個(gè)O2分子第五頁(yè)，共29頁(yè)。每消耗1個(gè)O2分子葡萄糖Vs

游離脂肪酸

6ATPVs4.3ATP,幾乎為1/3.消耗同樣的氧,葡萄糖氧化供能比游離脂肪酸氧化高12%---28%(不同F(xiàn)FA)葡萄糖更具備氧利用優(yōu)勢(shì)第六頁(yè)，共29頁(yè)。缺血心肌的能量代謝輕度缺血，心肌能量代謝無(wú)明顯變化中度缺血時(shí)，無(wú)氧糖酵解加速，F(xiàn)FA氧化增強(qiáng)，重度缺血時(shí)FFA及葡萄糖代謝均受抑制FFA氧化增強(qiáng)會(huì)加重心肌缺氧，細(xì)胞內(nèi)酸中毒并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡第七頁(yè)，共29頁(yè)。無(wú)氧酵介增強(qiáng)動(dòng)員游離脂肪酸脂肪酸氧化速度增加

顯著降低葡萄糖氧化心肌缺血第八頁(yè)，共29頁(yè)。缺血缺氧狀態(tài)下代謝途徑的變化正常情況糖酵解與葡萄糖有氧氧化失耦聯(lián)酸中毒，Ca2+

，Na+過(guò)載心肌耗能增加，心肌損傷心肌收縮低氧狀況在產(chǎn)生同等量ATP的條件下FFA耗氧多于葡萄糖第九頁(yè)，共29頁(yè)。代謝性心肌保護(hù)機(jī)制的提出高海拔地區(qū)居民處于低氧環(huán)境由于該特殊人群與心肌缺血相似，故有學(xué)者提出代謝性心肌保護(hù)的概念，即優(yōu)化能量代謝是缺血心肌維持正常功能的保護(hù)性因素心肌出現(xiàn)適應(yīng)性代謝改變但較一般人群冠心病發(fā)病/死亡風(fēng)險(xiǎn)更低上世紀(jì)60年代流調(diào)發(fā)現(xiàn)——心肌優(yōu)先利用葡萄糖作為能量代謝底物→線粒體產(chǎn)能效率增加代謝性心肌保護(hù)JPhysiol584.3(2007).pp.715-726第十頁(yè)，共29頁(yè)。心肌能量代謝治療心肌能量代謝治療是指藥物在不改變心率、血壓和冠狀動(dòng)脈血流的前提下，通過(guò)改善心肌細(xì)胞的能量代謝過(guò)程，使心肌細(xì)胞獲得更多的能量物質(zhì)，來(lái)滿足保存細(xì)胞完整性，實(shí)現(xiàn)其生理功能需要的一種治療方法心肌能量代謝治療不是通過(guò)增加供能和減少耗能實(shí)現(xiàn)的，而是利用有限的氧氣、底物資源來(lái)產(chǎn)生更多的能源物質(zhì)，消除代謝產(chǎn)物的不良影響因此，代謝治療是對(duì)原有治療的補(bǔ)充和完善，不是替代原有治療刺激糖代謝和/或抑制脂肪酸代謝，成為心肌代謝治療的新方案第十一頁(yè)，共29頁(yè)。OpieLH2012.NitratesandNewerAntianginals.能量代謝途徑：增加氧利用效率血流動(dòng)力學(xué)途徑：減少氧需求，增加冠脈血供優(yōu)化能量代謝是改善心肌缺血/缺氧不可或缺的途徑減慢心率體循環(huán)CCB，β受體阻滯劑，硝酸酯小動(dòng)脈阻力血管靜脈容量血管減少靜脈回流降低前負(fù)荷β受體阻滯劑CCB負(fù)性肌力作用CCB，硝酸酯舒張曲美他嗪抑制脂肪酸代謝增加葡萄糖代謝增加氧利用效率降低后負(fù)荷第十二頁(yè)，共29頁(yè)。心肌能量代謝的概念萬(wàn)爽力相關(guān)臨床研究第十三頁(yè)，共29頁(yè)。Fundamental&ClinicalPharmacology.2003;17:133EuropeanHeartJournal.2006;27:942*長(zhǎng)鏈3-酮酰輔酶A硫解酶，簡(jiǎn)稱3-KAT：線粒體內(nèi)進(jìn)行脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶萬(wàn)爽力通過(guò)抑制3-KAT酶活性，部分抑制脂肪酸氧化,促進(jìn)葡萄糖氧化利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP這一能量底物改變使心臟ATP生產(chǎn)效率增加Fundamental&ClinicalPharmacology.2003;17:133EuropeanHeartJournal.2006;27:94212％～28％第十四頁(yè)，共29頁(yè)。

曲美他嗪的作用

優(yōu)化心肌能量代謝利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP,改善心肌能量代謝減少心肌缺血發(fā)作-心絞痛增加缺血心肌收縮力-缺血性心肌病減輕缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡和死亡減輕缺血導(dǎo)致的心肌纖維化穩(wěn)定細(xì)胞膜-減少缺血性心律失常減輕左室重構(gòu)第十五頁(yè)，共29頁(yè)。萬(wàn)爽力臨床應(yīng)用與相關(guān)研究慢性穩(wěn)定型心絞痛Sellieretal1986Dalla-Voltaetal1990Detryetal(TEMS)1994Michaelidesetal1997Szwedetal(TRIMPOL)1997胡大一等2000Ciapponietal2006左心功能不全

Luetal1998Belardinellietal2001Vitale2004朱文玲等2005Fragassoetal2006PTCAKoberetal1993Birandetal1997Stegetal2001Polonskietal2002CABGFebianietal1992Vedrinneetal1996Tuneriretal1999Iskesenetal2006糖尿病性冠心病Szwedetal(TRIMPOLI)1999Fragassoetal2003Rosanoetal2003Padialetal2005老年冠心病Rosanoetal2003Kolbeletal(TIGER)2003Vitaleetal2004缺血性心肌病DiNapolietal2005El-Kadyetal2005第十六頁(yè)，共29頁(yè)。

一項(xiàng)包括23個(gè)臨床研究和1378例病人的薈萃分析評(píng)價(jià)萬(wàn)爽力治療穩(wěn)定性心絞痛：與安慰劑對(duì)照，比較單用萬(wàn)爽力或與傳統(tǒng)血液動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效CiapponiA,etal.TheCochraneCollaboration:TheCochraneLibrary2006,Issue12005Oct19(4):CD003614萬(wàn)爽力治療穩(wěn)定性心絞痛第十七頁(yè)，共29頁(yè)。

萬(wàn)爽力減少心絞痛發(fā)作次數(shù)TheCochraneCollaboration,2006萬(wàn)爽力更佳第十八頁(yè)，共29頁(yè)。萬(wàn)爽力減少硝酸甘油用量TheCochraneCollaboration,2006萬(wàn)爽力更佳第十九頁(yè)，共29頁(yè)。萬(wàn)爽力延長(zhǎng)至ST段壓低1mm的時(shí)間萬(wàn)爽力更佳第二十頁(yè)，共29頁(yè)。運(yùn)動(dòng)至出現(xiàn)ST段壓低的時(shí)間運(yùn)動(dòng)至出現(xiàn)心絞痛的時(shí)間MichaelidesAPetal.ClinDrugInvest1997;13(1):8-14已服用β受體阻滯劑但運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)仍陽(yáng)性患者應(yīng)用曲美他嗪或硝酸酯的療效比較秒P<0.001NS曲美他嗪硝酸異山梨酯D0D60D0D60P<0.001秒D0D60D0D60NS曲美他嗪+普洛萘爾硝酸異山梨酯+普洛萘爾曲美他嗪硝酸異山梨酯曲美他嗪+普洛萘爾硝酸異山梨酯+普洛萘爾第二十一頁(yè)，共29頁(yè)。在優(yōu)化治療基礎(chǔ)上

對(duì)照曲美他嗪和硝酸酯的抗心絞痛療效p<0.01vsbaselinep=0.048vsnistratesp<0.01vsbaselinep<0.04vsnistratesRosanoGetal.AmJCardiol2005心絞痛發(fā)作次數(shù)硝酸甘油用量第二十二頁(yè)，共29頁(yè)。至出現(xiàn)ST段壓低1mm的時(shí)間每周硝酸甘油用量心絞痛發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)-1.7片+48s-40%薈萃分析，納入18項(xiàng)RCT研究，n=2786，穩(wěn)定性心絞痛患者薈萃分析，納入23項(xiàng)臨床研究，n=1378，穩(wěn)定性心絞痛患者DanchinN,etal.ICCAD2009Abstract.CochraneDatabaseofSystematicReviews.2005;4:CD003614及早聯(lián)合萬(wàn)爽力，顯著預(yù)防心絞痛發(fā)作第二十三頁(yè)，共29頁(yè)。426例穩(wěn)定心絞痛患者，在美托洛爾(50mg，tid)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)給予曲美他嗪(20mg，tid)或安慰劑治療12周SzwedH,etal.EurHeartJ.2001;22:2267-227436%P<0.0167%3.32.1每周心絞痛發(fā)作次數(shù)Β受體阻滯劑+安慰劑Β受體阻滯劑+萬(wàn)爽力01234第二十四頁(yè)，共29頁(yè)。β受體阻滯劑長(zhǎng)效硝酸酯β受體阻滯劑長(zhǎng)效硝酸酯萬(wàn)爽力β受體阻滯劑鈣離子拮抗劑β受體阻滯劑鈣離子拮抗劑萬(wàn)爽力P<0.001P<0.00168%67%n=1213，穩(wěn)定性心絞痛患者，按服藥種類分為β受體阻滯劑、β受體阻滯劑+長(zhǎng)效硝酸酯和β受體阻滯劑+CCB三組，隨后所有患者均加用萬(wàn)爽力治療2個(gè)月WCC2012.Abstract.Circulation.2012;125:e77310.510.43.43.467%每周心絞痛發(fā)作次數(shù)369120第二十五頁(yè)，共29頁(yè)。VitaleC,etal.PharmacolRes.2001;63(4):278-83N=100，外周動(dòng)脈疾病且跛行患者，隨機(jī)接受安慰劑或曲美他嗪治療3個(gè)月，通過(guò)平板試驗(yàn)評(píng)估患者最遠(yuǎn)步行距離P<0.001聯(lián)合萬(wàn)爽力，患者最遠(yuǎn)步行距離增加23%第二十六頁(yè)，共29頁(yè)。聯(lián)合代謝治療全面治療心功能不全2010年12月5日《心臟》（Heart）雜志在線發(fā)表一項(xiàng)萬(wàn)爽力的薈萃分析，結(jié)果證實(shí)萬(wàn)爽力不僅能改善缺血與非缺血心肌病的心功能，也能改善預(yù)后