地西他濱在的治療地位

地西他濱在老年/難治/復發(fā)AML的治療地位方前1頁，總共54頁。目錄地西他濱在老年AML治療方案12地西他濱在難治復發(fā)AML治療方案當前2頁，總共54頁。Version2.2013,03/01/13?NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.2013,Allrightsreserved.TheNCCNGuidelinesandthisillustrationmaynotbereproducedinanyformwithouttheexpresswrittenpermissionofNCCN.??AML-12hhPatientswithblastcounts>50,000/mcLareatriskfortumorlysisandorgandysfunctionsecondarytoleukostasis.MeasurestorapidlyreducetheWBCcountincludeapheresis

orhydroxyurea.jjSeeSupportiveCare(AML-C1of2).fffThereisaweb-basedscoringtoolavailabletoevaluatetheprobabilityofcompleteresponseandearlydeathafterintensiveinductiontherapyinelderlypatientswithAML:

/.KrugU,RolligC,KoschmiederA,etal.Completeremissionandearlydeathafterintensivechemotherapyinpatientsaged60yearsorolderwithacute myeloidleukaemia:aweb-basedapplicationforpredictionofoutcomes.Lancet2010;376:2000-2008.jjjResponsemaynotbeevidentbefore3-4cyclesoftreatmentwithhypomethylatingagents(5-azacytidine,decitabine).Similardelaysinresponsearelikelywithnovelagentsona clinicaltrial,butendpointswillbedefinedbytheprotocol.

Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated. ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanycancerpatientisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.2014年NCCN關(guān)于老年AML-誘導治療當前3頁，總共54頁。NCCN(2013、2014)關(guān)于年齡60歲AML患者的誘導治療建議臨床一般情況較好(PS2)：(1)無預后不良細胞遺傳學和分子標志(良好細胞遺傳學和分子學標志)，無MDS病史、非治療相關(guān)性AML臨床試驗；標準劑量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2(優(yōu)先)或DNR45-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；低強度治療，如皮下注射小劑量AraC、5-azacytidine或地西他濱(IIB類)。(2014強調(diào)“更適合于老年患者，相對不適合于有并發(fā)癥的患者”；疾病不進展即可繼續(xù)應(yīng)用)中等強度治療(Clofarabine，IIB類)(2014已去除)當前4頁，總共54頁。NCCN(2013、2014)關(guān)于年齡60歲AML患者的誘導治療建議臨床一般情況較好(PS2)：(2)治療相關(guān)性AML、繼發(fā)于MDS，預后不良核型或分子標志臨床試驗；低強度治療，如5-azacytidine或地西他濱。中等強度治療(Clofarabine，IIB類)標準劑量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2或(優(yōu)先)DNR45-60mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案。(2014強調(diào)“更適合于后續(xù)有可能行HSCT的患者”)當前5頁，總共54頁。PS2；PS0-3，伴嚴重并發(fā)癥：

臨床試驗；低強度治療，如5-azacytidine或地西他濱?；蚱は伦⑸銩raC最好的支持治療(羥基脲、輸血)。NCCN(2013、2014)關(guān)于年齡60歲AML患者的誘導治療建議當前6頁，總共54頁。誘導治療方案的選擇

—權(quán)衡治療相關(guān)死亡（TRM）和耐藥風險TRM風險較低較高耐藥風險較低強化現(xiàn)有治療增加新的低強度治療（如ATRA、Azacitidine）較高新的高強度治療新的低強度治療EsteyEH.Leukemia(2012)26,861--869當前7頁，總共54頁。2014年NCCN關(guān)于老年AML-緩解后治療當前8頁，總共54頁。NCCN(2013、2014)關(guān)于年齡60歲AML患者的緩解后治療建議誘導治療后CR患者臨床試驗；減低預處理劑量的HSCT；標準劑量AraC(100-200mg/m2/dx5-7d,1-2療程)+蒽環(huán)類藥物(IDA或DNR)；體能狀態(tài)較好，腎功能正常，染色體核型良好或正常者可以予Ara-C1-1.5g/m2/dx4-6劑量，1-2療程。繼續(xù)低強度治療，如5-azacytidine或地西他濱；每4-6周重復，至疾病進展。當前9頁，總共54頁。NCCN(2013、2014)關(guān)于年齡60歲AML患者的緩解后治療建議誘導治療失敗的患者臨床試驗；在臨床試驗的基礎(chǔ)上進行減低預處理劑量的HSCT；最好的支持治療。當前10頁，總共54頁。2012年地西他濱治療AML的III期研究(5天方案)隨機15個國家3期新診斷老年AMLKantarjianHM,etal.JClinOncol.2012,30(21):2670-2677當前11頁，總共54頁。基線特征對照組243例地西他濱組242例當前12頁，總共54頁。用藥方案地西他濱：20mg/m2/d×5d靜脈輸注，每4周為1療程（n=242）

阿糖胞苷20mg/m2/d×10d，皮下注射，每4周為1療程

（n=215）支持治療（n=28）AML(n=485)年齡≥65歲R納入標準：年齡≥65歲原發(fā)或繼發(fā)AML患者ECOG評分：0-2地西他濱中位治療療程數(shù)：4個療程主要研究終點：OS當前13頁，總共54頁。療效：緩解率地西他濱組與阿糖胞苷組的緩解率有統(tǒng)計學差異，地西他濱組顯著高于后者。當前14頁，總共54頁。KantarjianHM,etal.JClinOncol.2012,30(21):2670-2677因此，歐洲委員會2012年底批準地西他濱上市用于治療成人(65歲以上)首次診斷的原發(fā)或繼發(fā)性急性髓性白血病地西他濱組較對照組中位OS延長2.7個月當前15頁，總共54頁。KantarjianHM,etal.JClinOncol.2012,30(21):2670-2677地西他濱組與阿糖胞苷組的感染及骨髓抑制程度相近當前16頁，總共54頁。地西他濱單藥治療老年AMLDAC5天方案(20mg/m2IV1hx5dq4weeks)DAC10天方案(20mg/m2x10ds,qd,IV1h,q4ws)臨床試驗Cashen.Blood112:abst560,2008AmandaFetal,JCO,2010,II期GeorgeAnsstas,

2010ASH,單中心Blumetal.PNAS,2010,II期病例數(shù),例55554553中位療程數(shù)——3（1~25）4（1~5）4（1~21+）達CR中位療程數(shù)——4.5（48~238d）——3（1~6）緩解率,%ORR26%CR24%CR24%CR/CRi29%SD/PR49%ORR64%CR47%中位OS9.6月7.7月8.75月12.8月死亡率4周死亡率4%30天死亡率7%30天死亡率13.3%30天死亡率2%當前17頁，總共54頁。地西他濱（十天方案）治療中國老年AML患者的療效和安全性臨床研究當前18頁，總共54頁。入組標準≥60歲AML初診患者（原發(fā)性或繼發(fā)性）ECOG評分≤2分，預期壽命>12周治療前WBC<40×109/L,PLT>20×109/LTbil<1.5ULN,ALT<2.5ULT,AST<2.5ULT;Cr<2.0ULT排除標準t(8;21)、inv(16)、t(15;17)CNS-L1年內(nèi)接受地西他濱、阿糖胞苷或阿扎胞苷，或干細胞移植活動性乙肝、丙肝、艾滋病患者及為控制感染患者AIHA、ITP嚴重精神或軀體疾病者當前19頁，總共54頁。治療流程第一療程：地西他濱20mg/m2/d

輸注1小時以上，d1-10后續(xù)治療：骨髓原始細胞≥5%，輸10天；

骨髓原始細胞≤5%，輸5天4級以上粒細胞減少14天及以上，輸4天；減量后仍出現(xiàn)4級以上粒細胞減少14天及以上，減至3天當前20頁，總共54頁?；颊呷虢M情況自2012.10.30至2014.7.15共篩選22例，一例因膽紅素異常增高剔除出組，一例因試驗用藥短缺撤銷知情，實際入組20例。中位年齡64歲（60-74），男：女=12:820例患者中M23例；M42例；M511例；M64例。當前21頁，總共54頁。20例患者接受至少一療程地西他濱治療；其中完成4療程13例；2療程3例，1療程4例。1療程CR5例（CRi4例）CR率25%；PR3例；總體有效率（CR+PR）為40%；NR11例，1例未評價；2療程累積CR10例（2療程后CRi2例）CR率50%；PR2例；總體有效率60%；NR4例3療程累積CR12例（CRi2例，60%）NR1例4療程累積CR12例（CRi2例，60%）NR1例退組患者5名（撤回知情4例，1例研究者認為不適合繼續(xù)入組）。當前22頁，總共54頁。第一療程治療過程的具體情況中位粒細胞最低值為0.02（0-3.15）×109/L，粒細胞小于0.5×109/L的中位時間為13.5天（10-天）。中位抗生素使用天數(shù)為6.5天（0-20天）中位紅細胞輸注為9.5u（0-20u）中位血小板輸注量為4.5治療量（0-8治療量）。當前23頁，總共54頁。截至2014.12.31，中位隨訪時間為9.75月（1-22月）；入組患者仍存活14例，其中CR8例（1例為2療程地西他濱無效，退組后化療緩解），復發(fā)5例，1例未緩解帶病生存。死亡4例，其中3例死于感染（30天內(nèi)死亡1例），1例復發(fā)后死于本病；2例失訪入組患者中位OS9.75月（1-22月），中位DFS8.5月（3.3-20月）當前24頁，總共54頁。推薦用于老年AML方案方案1（地西他濱單用組）：方案2（地西他濱聯(lián)合HA或HAG組）：方案3（地西他濱聯(lián)合伊達比星組）：當前25頁，總共54頁。治療方案方案1（地西他濱單用組）：地西他濱15mg/m2/d1-d5每28天一個療程（間隔23天）共4療程當前26頁，總共54頁。治療方案方案2（地西他濱聯(lián)合HA或HAG組）：

地西他濱15mg/m2/dd1-d5

高三尖杉酯堿2mgd6-d12

阿糖胞苷15mg/m2q12h皮下注射d6-d12G-CSF100-300ug/d皮下注射，d6-d12每30天一療程共4療程WBC>20*10^9/L，停用G-CSF,否則使用G-CSF當前27頁，總共54頁。治療方案方案3（地西他濱聯(lián)合伊達比星組）：地西他濱15mg/m2/d1-5伊達比星5mg/d6-9每30天一療程，共4療程。當前28頁，總共54頁。后續(xù)治療原方案鞏固治療延長治療間隔時間，2至3月維持治療一次其他化療方案序貫隨訪、觀察

當前29頁，總共54頁。目錄地西他濱在老年AML治療方案12地西他濱在難治復發(fā)AML治療方案當前30頁，總共54頁。AML復發(fā)的診斷標準完全緩解后外周血重新出現(xiàn)白血病細胞或骨髓原始細胞＞5%（除外其他原因如鞏固化療后骨髓重建等）或髓外出現(xiàn)白血病細胞浸潤NCCN2011當前31頁，總共54頁。難治性AML的診斷標準標準方案誘導化療2個療程未獲CR第1次CR后6個月內(nèi)復發(fā)者第1次CR后6個月后復發(fā)、經(jīng)原方案再誘導化療失敗者2次或2次以上復發(fā)者髓外白血病持續(xù)存在中國指南2011當前32頁，總共54頁。反復化療誘導白血病細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥難治性AML的主要原因白血病細胞耐藥原發(fā)耐藥繼發(fā)耐藥化療前即存在耐藥當前33頁，總共54頁。復發(fā)AML的治療策略＜60歲早期復發(fā)，臨床試驗（強烈推薦）腫瘤負荷低，有供者，移植緩解期≥6個月，原誘導方案或新藥＞60歲臨床試驗（強烈推薦）重復原誘導方案支持治療NCCN當前34頁，總共54頁。難治性AML的治療策略使用無交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案中、大劑量的Ara-c組成的聯(lián)合方案造血干細胞移植使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑生物治療新的靶向藥物或生物治療中國指南當前35頁，總共54頁。復發(fā)難治性AML治療現(xiàn)狀成人AML治療水平CR率，低危80-90%，高危40-60%5年P(guān)FS，低危50-70%，高危10-20%誘導期死亡率10-20%，隨年齡增長CR患者復發(fā)率50-80%初治難治率10-20%難治復發(fā)者OS率<10%難治復發(fā)AML挽救治療目前無統(tǒng)一治療方案，療效不理想。常用SD或HDAra-C聯(lián)合蒽環(huán)類，或加入VP-16，F(xiàn)ludarabine等CR率25-70%PFS一般≤6個月化療藥物之間的交叉耐藥！當前36頁，總共54頁。TP53基因突變TP53基因突變是最常見的癌癥相關(guān)遺傳學改變，與復雜核型的AML密切相關(guān)TP53改變：70%TP53突變：60%TP53缺失：40%老年患者比年輕患者更常見TP53基因改變是復雜核型AML最重要的預后因素

預測傳統(tǒng)化療的耐藥性

預測不良結(jié)局強烈建議老年患者使用去甲基化藥物治療

療效不受復雜核型影響當前37頁，總共54頁。地西他濱治療RR-AML的機制多數(shù)化療藥物經(jīng)P53途徑清除腫瘤細胞地西他濱可以通過P53替代途徑-P73途徑誘導細胞凋亡地西他濱可以誘導后期細胞分化因子表達，使白血病細胞脫離細胞周期，誘導細胞凋亡當前38頁，總共54頁。地西他濱用于難治/復發(fā)AML地西他濱聯(lián)合阿克拉霉素/阿糖胞苷治療難治性急性髓細胞白血病患者的臨床療效SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.當前39頁，總共54頁。研究方案研究目的：評價地西他濱聯(lián)合化療藥物治療AML的有效性和安全性樣本量：20人（復發(fā)/難治AML患者9例+由MDS轉(zhuǎn)化11例）治療方案：地西他濱+阿柔比星/阿糖胞苷（DAA）地西他濱15mg/m2/day,d1–d5;阿柔比星12mg/m2/day,d1–d5；阿糖胞苷100mg/m2/day,d1–d5用藥療程：至少2個療程主要研究終點：CR、PRSongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.地西他濱用于難治/復發(fā)AML當前40頁，總共54頁。研究結(jié)果20例患者中：男性15例，女性5例；中位年齡為58歲（23-80歲）；原發(fā)性AML9例（難治性6例，復發(fā)3例），由MDS轉(zhuǎn)化AML

11例SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.完全緩解（CR）：11例（55%）7例（35%）接受1個療程即達CR所有患者中位生存期10月DAA方案耐受性良好：有10例患者發(fā)生了感染或非感染性發(fā)熱，

未發(fā)生治療相關(guān)的患者死亡地西他濱用于難治/復發(fā)AML當前41頁，總共54頁。亞組分析SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.達CR患者較NR患者中位生存期顯著延長：10月VS6月9例原發(fā)性AML中位生存時間為8月MDS/AML患者中位生存時間10個月，二者無差異地西他濱用于難治/復發(fā)AML當前42頁，總共54頁。甲基化水平的變化治療前后P15ink4b甲基化水平的變化：Pre-T：治療前；pro-T：治療后M代表甲基化；U代表去甲基化0：陰性；1±弱陽性；2+陽性；3++強陽性a，b：6、8、12、14、19、20號患者的P15ink4b甲基化水平在治療后顯著下降，而7、9、10、11、13、17和18患者無變化SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.地西他濱用于難治/復發(fā)AML當前43頁，總共54頁。難治復發(fā)AML推薦方案方案1（地西他濱聯(lián)合HAA）：（建議用于年齡<60歲，骨髓增生活躍，外周血白細胞計數(shù)>10*109/L，一般情況較好的患者）方案2（地西他濱聯(lián)合HAG）：（建議用于骨髓增生偏低，外周血白細胞計數(shù)<10*109/L患者）方案3（地西他濱聯(lián)合CAG）:（建議用于骨髓增生偏低，外周血白細胞計數(shù)<10*109/L患者）當前44頁，總共54頁。治療方案方案1（地西他濱聯(lián)合HAA）：（建議用于年齡<60歲，骨髓增生活躍，外周血白細胞計數(shù)>10*109/L，一般情況較好的患者）地西他濱15mg/(m2.d)，d1-d5高三尖杉酯堿2mg/(m2.d)，d1-d7阿克拉霉素20mg/d，d1-d5或吡柔比星20mg/d,d1-d3阿糖胞苷100mg/(m2.d)，d4-d10當前45頁，總共54頁。治療方案方案2（地西他濱聯(lián)合HAG）：（建議用于骨髓增生偏低，外周血白細胞計數(shù)<10*109/L患者）地西他濱15mg/(m2.d)，d1-d5高三尖杉酯堿2mg/(m2.d)，d6-d12阿糖胞苷15mg/m2，q12h，皮下注射，d6-d12G-CSF100-300ug/d，皮下注射，d6-d12當前46頁，總共54頁。治療方案方案3（地西他濱聯(lián)合CAG）:（建議用于骨髓增生偏低，外周血白細胞計數(shù)<10*109/L患者）地西他濱15mg/(m2.d),d1-d5阿克拉霉素20mg/d,d1-d5

阿糖胞苷15mg/m2,q12h,皮下注射，d6-d12G-CSF100-300ug