抗凝治療新時(shí)代

血管中流動(dòng)的血液為什么不凝固破損的血管為什么能止血生理狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)存在著復(fù)雜的凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)凝血血栓抗凝出血第一頁(yè)，共93頁(yè)。靜脈肺動(dòng)脈栓塞(PE)血凝塊移行至肺臟并發(fā)生嵌頓大多數(shù)血凝塊為深靜脈血栓深靜脈血栓(DVT)是下肢深靜脈中形成的凝血風(fēng)險(xiǎn)因素包括:血管損傷血流淤滯凝血因子過(guò)多動(dòng)脈房顫(AF)可引起凝血，然后移行到腦部AF使發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)上升~5倍中風(fēng)DVT+PE=VTE(靜脈血栓形成)急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩(wěn)定性心絞痛以及心梗MI–根本原因是凝血急性冠脈綜合癥凝血是很多疾病的重要環(huán)節(jié)第二頁(yè)，共93頁(yè)。血栓性疾病動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成急性冠狀動(dòng)脈綜合征缺血性卒中和TIA（一過(guò)性腦缺血）急性下肢缺血、壞死（PAD）心腔內(nèi)血栓形成左心源性、動(dòng)脈源性、反常栓塞靜脈血栓栓塞（VTE）深靜脈血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）全身的血栓形成彌散性血管內(nèi)凝血第三頁(yè)，共93頁(yè)。

血栓的類型動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板抗血小板+抗凝治療心腔內(nèi)血栓形成對(duì)血小板依賴介入動(dòng)靜脈之間高危患者抗凝治療為主，低危患者抗血小板治療靜脈系統(tǒng)血栓形成對(duì)血小板依賴較低抗凝治療為主第四頁(yè)，共93頁(yè)。

Virchew’s三角是血栓發(fā)生的病理基礎(chǔ)高凝狀態(tài)血管損傷靜脈淤滯非常高危中高危中低危第五頁(yè)，共93頁(yè)。Virchow’s三因素:靜脈淤滯靜脈淤滯是由于下肢深靜脈血流改變或減少,導(dǎo)致靜脈瓣受損(繼發(fā)缺氧)和局部活化的凝血因子濃縮原因包括:長(zhǎng)期制動(dòng),年齡增長(zhǎng),肥胖,懷孕,靜脈曲張,充血性心衰,麻醉,止血帶應(yīng)用1,2NutescuEA.AmJManagCare.2003;9(5suppl):S103-S114.JafferAK,etal.MayoClinProc.2005;80:732-738.第六頁(yè)，共93頁(yè)。Virchow’s三因素:血管損傷能因?yàn)闄C(jī)械的或化學(xué)的損傷和過(guò)敏反應(yīng)觸發(fā)凝血瀑布局部活化1原因:手術(shù)在內(nèi)的血管損傷,骨折,靜脈穿刺和化學(xué)刺激NutescuEA.AmJManagCare.2003;9(5suppl):S103-S114.第七頁(yè)，共93頁(yè)。Virchow’s三因素:高凝狀態(tài)可因獲得性或先天性原因誘發(fā)1,2

遺傳性凝血功能紊亂包括凝血因子異常和凝血酶原變體20210A的存在1獲得性因素包括腫瘤,雌二醇治療和選擇性雌激素替代療法NutescuEA.AmJManagCare.2003;9(5suppl):S103-S114.BlannAD,etal.BMJ.2006;332:215-219.第八頁(yè)，共93頁(yè)。與血栓形成相關(guān)的領(lǐng)域內(nèi)科急癥-心衰-腫瘤-呼吸道疾病-感染性疾病(膿毒癥)-ICU病人-PVD心臟-房顫-急性冠脈綜合征ACS-慢性ACS操作相關(guān)-冠脈搭橋術(shù)CABG急性/慢性-經(jīng)皮冠脈介入治療PCIVTE治療-急性-慢性慢性抗凝治療-心臟瓣膜-高凝狀態(tài)外科手術(shù)-THR-TKR-髖部骨折-創(chuàng)傷-高風(fēng)險(xiǎn)的腹部手術(shù)-腫瘤第九頁(yè)，共93頁(yè)。介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科腫瘤科骨科內(nèi)分泌神經(jīng)科腎科兒科婦產(chǎn)科血栓動(dòng)脈及靜脈外科和內(nèi)科心臟科血栓栓塞性疾病(VTE)

——“漫山遍野”神經(jīng)外科血液科泌尿外科創(chuàng)傷外科心胸外科第十頁(yè)，共93頁(yè)。目前已經(jīng)有抗栓指南的領(lǐng)域骨科(V)房顫(V)ACS(急性冠脈綜合征）神經(jīng)科(V)DVT/PE（V)內(nèi)科急癥住院患者(V)腫瘤第十一頁(yè)，共93頁(yè)。血栓防治策略短期用藥

長(zhǎng)期用藥

房顫患者卒中預(yù)防VTE預(yù)防–骨科手術(shù)患者VTE治療急性冠脈綜合癥二級(jí)預(yù)防療效安全/方便10天-35天VTE預(yù)防–內(nèi)科急癥住院患者35天3-12月12-32月6月第十二頁(yè)，共93頁(yè)。藥物類型給藥途徑

Alban.EurJClinInvest.2005;35(suppl1):12.注射時(shí)疼痛且不方便治療窗窄療效不可預(yù)測(cè)能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥出血發(fā)生率高長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)治療窗窄療效不可預(yù)測(cè)需要監(jiān)測(cè)出血發(fā)生率高與許多藥物、食物之間存在相互作用注射時(shí)疼痛且不方便能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期抗凝治療者需換用華法林注射時(shí)疼痛且不方便長(zhǎng)期抗凝治療者需換用華法林可能增加大出血風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)有抗凝藥物存在臨床使用局限性

諸多臨床局限性！普通肝素維生素K拮抗劑低分子肝素間接X(jué)a因子抑制劑腸道外給藥口服腸道外給藥腸道外給藥1930s1980s1940s2000s第十三頁(yè)，共93頁(yè)。在診斷后的1個(gè)月內(nèi)，6％的DVT患者死亡，12％的PE患者死亡在美國(guó)每年首次VTE的發(fā)生率為~100/100,000VTE

是一個(gè)很常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡呈指數(shù)增長(zhǎng)15歲以下，發(fā)生率為5/100,000

80歲，發(fā)生率為500/100,000繼缺血性卒中和卒中之后位列第3位的心血管疾病1在美國(guó)每年導(dǎo)致約

~300,000例死亡，在歐洲每年導(dǎo)致

500,000例死亡2,3GoldhaberSZAmCollCardiol.1992;19:246-247

HeitJA,etalASHAnnualMeetingAbstracts2005;106:910CohenAT.PosterISPOR8th,2005第十四頁(yè)，共93頁(yè)。VTE的后果和并發(fā)癥增加未來(lái)復(fù)發(fā)性VTE的風(fēng)險(xiǎn)第一年VTE的復(fù)發(fā)率為3-10%1

慢性血栓后綜合征(PTS)致死性肺栓塞(PE)10％的醫(yī)院死亡是由PE導(dǎo)致的4慢性血栓性肺動(dòng)脈高壓(PH)明顯增加致殘風(fēng)險(xiǎn)并降低生活質(zhì)量治療費(fèi)用增加相當(dāng)大的醫(yī)療支出1,315KearonC.Circulation.2003;107(23Suppl1):I22I30.CohenAT,etal.ThrombHaemost2007;98:756–764.GinsbergJS,etal.ArchInternMed.2000;160:669672.HouseofCommonsHealthCommittee2005PulmonaryembolusDeepVenousThromboembolism(DVT)第十五頁(yè)，共93頁(yè)。<2%如果充分的抗凝應(yīng)答達(dá)到1

(隨后3個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率為2–4%)在最初3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)性VTE的幾率:復(fù)發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)盡管進(jìn)行了抗凝治療，6個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)性VTE的總體發(fā)生率為7%2如果用當(dāng)前的治療方式進(jìn)行治療，大多數(shù)復(fù)發(fā)事件可以避免，然而，當(dāng)治療停止，就會(huì)存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)過(guò)一個(gè)療程的治療，特發(fā)性VTE或存在持續(xù)危險(xiǎn)因素（如惡性腫瘤，血栓形成前生化改變），血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高210%/病人年1.Line2001;2.Kearon200347%如果近端DVT未充分治療1第十六頁(yè)，共93頁(yè)。長(zhǎng)期治療≥5天

≥3月

不確定*VKAINR2.0–3.0UHF(i.v.,s.c.,s.c.fixeddoses)LMWH磺達(dá)肝素

溶栓延長(zhǎng)療程*治療

2008VTE治療初始治療*Withre-assessmentoftheindividualbenefit–riskprofileatperiodicintervalsVKA2.0–3.0or1.5–1.9VTE治療:未解決的問(wèn)題初始治療在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的PE患者中溶栓的作用長(zhǎng)期治療VKA治療最佳療程不確定初始治療和長(zhǎng)期治療新型抗栓藥物的作用第十七頁(yè)，共93頁(yè)。面對(duì)的挑戰(zhàn)如何減少發(fā)??？如何改進(jìn)VTE、AF患者在現(xiàn)實(shí)生活中抗凝劑使用不足的現(xiàn)狀？加強(qiáng)對(duì)醫(yī)生和病人的宣傳教育改進(jìn)治療：藥物及技術(shù)的改進(jìn)

任重道遠(yuǎn)

新藥物研發(fā)

新技術(shù)研發(fā)第十八頁(yè)，共93頁(yè)。啟動(dòng)階段放大階段血栓形成階段未活化因子活化因子轉(zhuǎn)化催化纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制劑LepirudinBivalirudinArgatroban希美加群AZD0837達(dá)比加群間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝素IdraparinuxIdrabiotaparinux直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班EdoxabanYM-150BetrixabanATXa因子新型口服抗凝藥物

第十九頁(yè)，共93頁(yè)。抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路徑的第一步'‘最終的共同路徑'抑制凝血酶爆發(fā)式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多對(duì)血小板聚集無(wú)影響血小板抑制對(duì)APC激活無(wú)影響抑制凝血酶導(dǎo)致的APC激活療效不依賴于血管系統(tǒng)的健康程度療效依賴于血管系統(tǒng)的健康程度無(wú)“反彈”的證據(jù)與“反彈”有關(guān)聯(lián)治療窗寬治療窗窄抑制Xa還是抑制IIa?

從藥理學(xué)上考量第二十頁(yè)，共93頁(yè)。第二十一頁(yè)，共93頁(yè)。6月18日在中國(guó)正式上市2月

內(nèi)部上市會(huì)3月31日

獲得SFDA正式批準(zhǔn)12月完成全年銷(xiāo)售指標(biāo)，累計(jì)開(kāi)發(fā)醫(yī)院440家6月19日中國(guó)第1張?zhí)幏?1月成功列入新版國(guó)家醫(yī)保目錄6月

列入中國(guó)首部骨科大手術(shù)VTE預(yù)防指南拜瑞妥(利伐沙班）－口服抗凝劑-創(chuàng)造歷史的產(chǎn)品第二十二頁(yè)，共93頁(yè)。無(wú)需注射，口服不受食物影響無(wú)需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)起效快半衰期為7-11h

特點(diǎn)拜瑞妥臨床特點(diǎn)小結(jié)拜瑞妥產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)無(wú)需調(diào)整劑量10-20mg，一日一次生物利用度高預(yù)防TKR或THR術(shù)后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素安全性與依諾肝素相當(dāng)雙通道代謝：1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄2/3藥物通過(guò)肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；另一半通過(guò)糞便途徑排泄第二十三頁(yè)，共93頁(yè)。達(dá)比加群(直接凝血酶抑制劑)阿哌沙班(口服直接X(jué)a因子抑制劑)利伐沙班

(口服直接X(jué)a因子抑制劑)初次治療時(shí)研究藥物劑量和療程RE-COVER-I&II(l兩者病例數(shù)均為

n=2,500):用注射給藥的抗凝藥物進(jìn)行初始治療5－10天，隨后用達(dá)比加群150

mgbid治療6個(gè)月AMPLIFY(n=2,900):阿哌沙班10

mgbid，治療1周，隨后5mgbid治療6個(gè)月EINSTEIN-DVT(n~3,400):利伐沙班15

mgbid3周，隨后20mg，od，治療3，6或12個(gè)月

EINSTEIN-PE(n>3,300):15

mgbid3周，隨后20mg，od，治療3，6或12個(gè)月

初次治療時(shí)對(duì)照藥物的劑量和療程RE-COVER-I&II:華法林，目標(biāo)INR2.0-3.0，治療6個(gè)月AMPLIFY:依諾肝素1

mg/kgbid，直至INR≥2，隨后華法林，口服，維持INR2.0-3.0，

治療6個(gè)月，阿哌沙班安慰劑治療6個(gè)月EINSTEIN-DVT:依諾肝素1

mg/kgbid，治療≥5天，華法林，維持INR2.0–3.0治療3,6

或

12個(gè)月EINSTEIN-PE：依諾肝素1

mg/kgbid，治療≥5天，華法林，維持INR2.0–3.0，治療3,6

或

12個(gè)月主要終點(diǎn)復(fù)發(fā)性VTE和死亡復(fù)發(fā)性VTE和死亡復(fù)發(fā)性VTE和死亡DVT/PE治療領(lǐng)域III期臨床研究的比較第二十四頁(yè)，共93頁(yè)。DVT/PE治療領(lǐng)域III期臨床研究的比較二級(jí)預(yù)防時(shí)研究藥物劑量和療程RE-MEDY(n=2,000):用已經(jīng)批準(zhǔn)的抗凝藥物治療3–6個(gè)月后，用達(dá)比加群150

mgbid，治療18個(gè)月RE-SONATE(n=1,800):華法林治療

6–18個(gè)月后，用研究藥物150

mgbid，治療6個(gè)月AMPLIFY-EXT(n=1,900):用華法林治療6–12個(gè)月后，用阿哌沙班2.5

mgbid或

5

mgbid

治療

12個(gè)月EINSTEIN-EXT(n=1,300):用利伐沙班或華法林治療6-12個(gè)月后，用利伐沙班20

mgod治療

6＋個(gè)月二級(jí)預(yù)防時(shí)對(duì)照藥物的劑量和療程REMEDY:華法林，維持INR2-3，治療18個(gè)月RESONATE:達(dá)比加群安慰劑，bid，治療6個(gè)月AMPLIFY-EXT:阿哌沙班安慰劑治療12個(gè)月EINSTEIN-EXT:利伐沙班安慰劑治療6＋月主要終點(diǎn)復(fù)發(fā)性VTE和死亡復(fù)發(fā)性VTE和死亡復(fù)發(fā)性VTE和死亡達(dá)比加群(直接凝血酶抑制劑)阿哌沙班(口服直接X(jué)a因子抑制劑)利伐沙班

(口服直接X(jué)a因子抑制劑)第二十五頁(yè)，共93頁(yè)。阿哌沙班

10mgbid×1周,隨后

5mgbid達(dá)比加群

150mgbid當(dāng)前VTE治療方案:2個(gè)抗凝藥物RE-COVER:達(dá)比加群＋LMWH預(yù)治療EINSTEINDVT/PE:

利伐沙班單藥治療利伐沙班

15mgbid×3周,隨后

20mgodVKAAMPLIFY:

阿哌沙班單藥治療轉(zhuǎn)換’‘單藥治療方案’‘橋接’第1天第

1天第1天

第

6–11天LMWH*s.c.≥3月VTE單藥治療vs轉(zhuǎn)換治療≥3月≥3月LMWH*s.c.*或普通肝素或磺達(dá)肝素第二十六頁(yè)，共93頁(yè)。利伐沙班

EINSTEINVTE研究項(xiàng)目第二十七頁(yè)，共93頁(yè)。EINSTEINIII期臨床研究:研究設(shè)計(jì)已完成6或12個(gè)月利伐沙班或VKA治療的確診癥狀性DVT或PE患者利伐沙班20mgod安慰劑Day1RN=1,147EINSTEINEXT:治療療程為6或12個(gè)月30天的觀察期15mgbid客觀確診的DVT患者，不伴癥狀性PERN=3,465利伐沙班第1天第21天依諾肝素1.0mg/kgbid，至少5天，在48小時(shí)內(nèi)加上VKA，目標(biāo)INR為2.5（INR范圍：2－3）

客觀確認(rèn)的PE，伴或不伴癥狀性DVTEINSTEINDVT/PE:預(yù)設(shè)療程為3，6或12個(gè)月20mgodN=3,30030天的觀察期利伐沙班28EINSTEINDVT,PE,ExtensionEvaluationStudyInformation

availableat:.Accessed15November2009第二十八頁(yè)，共93頁(yè)。29EINSTEINDVT研究口服利伐沙班與標(biāo)準(zhǔn)療法用于癥狀性深靜脈血栓急性治療的比較

第二十九頁(yè)，共93頁(yè)。30EINSTEINDVT:研究設(shè)計(jì)EINSTEINDVT臨床試驗(yàn)

ID號(hào):NCT00440193隨機(jī)，開(kāi)放，事件驅(qū)動(dòng)，

非劣效性研究入選研究之前，患者使用肝素/磺達(dá)肝素治療的時(shí)間不超過(guò)48小時(shí)需要88個(gè)主要療效終點(diǎn)事件15mgbid確診為癥狀性

DVT，但不伴癥狀性

PEN=3,449利伐沙班第1天第21天依諾肝素

1.0mg/kgbid≥5天,之后使用

VKA治療INR范圍2–3治療時(shí)間:3,6或12個(gè)月20mgod利伐沙班R30天觀察期第三十頁(yè)，共93頁(yè)。研究終點(diǎn)主要療效終點(diǎn)*癥狀性復(fù)發(fā)性VTE：包含復(fù)發(fā)性DVT，非致死性PE或致死性PE主要安全性終點(diǎn)*

包括大出血事件及臨床相關(guān)的非大出血事件大出血事件定義為如下相關(guān)的明顯出血：血紅蛋白下降≥2g/dl，或輸入壓縮紅細(xì)胞或全血≥2個(gè)單位，或關(guān)鍵器官出血：顱內(nèi)出血，脊柱內(nèi)出血，眼內(nèi)出血，心包內(nèi)出血，關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血，筋膜間隙綜合征的肌內(nèi)出血，腹膜后出血，或死亡次要終點(diǎn)和其他終點(diǎn):臨床凈獲益：主要療效終點(diǎn)＋大出血事件總死亡率心血管事件*AdjudicatedbythecentralindependentandblindedadjudicationcommitteePresentedatESC2010第三十一頁(yè)，共93頁(yè)。32患者特征利伐沙班組

(n=1,731)依諾肝素/VKA

(n=1,718)男性(%)5756平均年齡,(歲)5656平均體重指數(shù)(kg/m2)2828肌酐清除率(%)<50ml/min7750–<80ml/min2323≥80ml/min6968再次發(fā)生DVT的患者(%)3937患活動(dòng)性腫瘤的患者(%)75預(yù)期治療療程(%)3個(gè)月12126個(gè)月636312個(gè)月2525先前曾使用LMWH/磺達(dá)肝素治療但不超過(guò)48小時(shí)的患者(%)7371ITT評(píng)估人群第三十二頁(yè)，共93頁(yè)。33主要療效終點(diǎn)分析ITT人群

利伐沙班(n=1,731)依諾肝素/VKA

(n=1,718)n(%)n(%)第1例癥狀性復(fù)發(fā)性VTE36(2.1)51(3.0)DVT復(fù)發(fā)14(0.8)28(1.6)復(fù)發(fā)

DVT+PE1(<0.1)0(0)非致死性PE20(1.2)18(1.0)致死性PE/不明原因的死亡,PE不能被排除4(0.2)6(0.3)1.0000.441.040.68風(fēng)險(xiǎn)比利伐沙班優(yōu)效利伐沙班非劣效利伐沙班劣效p=0.076優(yōu)效性檢驗(yàn)（雙邊）p<0.0001

非劣效性(單邊檢驗(yàn))2.00第三十三頁(yè)，共93頁(yè)。存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)

利伐沙班1,7311,6681,6481,6211,4241,4121,220400369363345309266依諾肝素/VKA1,7181,6161,5811,5531,3681,3581,186380362337325297264累積事件發(fā)生率(%)030609012015018021024027030033036001.02.03.0利伐沙班(n=1,731)依諾肝素/VKA(n=1,718)4.0事件發(fā)生時(shí)間(天)主要療效終點(diǎn)：首次事件發(fā)作時(shí)間ITT人群PresentedatESC2010第三十四頁(yè)，共93頁(yè)。35主要療效終點(diǎn)的亞組分析利伐沙班更好依諾肝素/VKA更好男性女性≥90<90≥60<60≥8050–80所有患者肌酐清除率(ml/min)體重(kg)年齡(歲)性別3月6月12月預(yù)期療程癌癥無(wú)有風(fēng)險(xiǎn)比和95%CI第三十五頁(yè)，共93頁(yè)。36利伐沙班

(n=1,718)依諾肝素/VKA(n=1,711)風(fēng)險(xiǎn)比

(95%CI)n(%)n(%)p值首次大出血或臨床相關(guān)非大出血事件139(8.1)138(8.1)0.97(0.76–1.22)p=0.77大出血事件14(0.8)

20(1.2)導(dǎo)致死亡1(<0.1)5(0.3)重要器官出血3(0.2)3(0.2)血紅蛋白下降

Hb2g/dl和/或

輸血≥2單位10(0.6)12(0.7)臨床相關(guān)非大出血事件129(7.5)122(7.1)主要安全性終點(diǎn)分析安全性評(píng)估人群第三十六頁(yè)，共93頁(yè)。37主要安全性終點(diǎn)的亞組分析男性女性≥90<90≥60<60≥8050–80所有患者肌酐清除率

(ml/min)體重(kg)年齡(歲)性別風(fēng)險(xiǎn)比和95%CIs腫瘤3月6月12月預(yù)期療程無(wú)有<50利伐沙班更好依諾肝素/VKA更好第三十七頁(yè)，共93頁(yè)。關(guān)鍵的次要及其它指標(biāo)指標(biāo)項(xiàng)目

利伐沙班依諾肝素/VKA

風(fēng)險(xiǎn)比n/N(%)n/N(%)(95%CI)臨床凈獲益：主要療效指標(biāo)+大出血事件51/1,731(2.9)73/1,718(4.2)0.67

(0.47–0.95)總體死亡率38/1,731(2.2)49/1,718(2.9)0.67

(0.44–1.02)心血管事件12/1,718(0.7)

14/1,711(0.8)0.79

(0.36–1.71)ALT>3xULN+

膽紅素>2xULN2/1,682(0.1)4/1,648(0.2)ALT>5xULN6/1,680(0.4)18/1,649(1.1)%INR在范圍內(nèi)的時(shí)間<2.0

24.4[2.0–3.0]

57.7>3.0

16.2第三十八頁(yè)，共93頁(yè)。39結(jié)論利伐沙班在治療急性癥狀性近端DVT，不伴癥狀性PE的患者時(shí)：療效不劣于LMWH/VKA組：風(fēng)險(xiǎn)比=0.68(0.44–1.04)：

非劣效性檢測(cè)p<0.0001主要安全性終點(diǎn)得出相似的結(jié)論：風(fēng)險(xiǎn)比=0.97(0.76–1.22)；p=0.77

療效及安全性結(jié)果不以年齡、體重、性別、肌酐清除率及是否患惡性腫瘤而改變

顯著提高臨床凈獲益（HR＝0.67）未見(jiàn)肝臟毒性口服利伐沙班15mg，一日2次，服用3周；然后20mg，一日1次進(jìn)行后續(xù)治療，為DVT患者的急性期治療及持續(xù)治療提供了一個(gè)簡(jiǎn)便的單藥治療方案，可明顯提高抗凝劑的效益－風(fēng)險(xiǎn)比。第三十九頁(yè)，共93頁(yè)。一天一次口服利伐沙班對(duì)比安慰劑用于復(fù)發(fā)癥狀性靜脈血栓栓塞癥的長(zhǎng)期預(yù)防

EINSTEINEXTENSION研究第四十頁(yè)，共93頁(yè)。已在EINSTEINVTE研究中完成6或12個(gè)月利伐沙班或VKA治療的確診癥狀性DVT或PE患者利伐沙班

20mgod安慰劑第

1

天RN=1,197療程6或12月30天觀察期已完成6或12個(gè)月VKA治療的確診癥狀性DVT或PE患者~53%~47%研究設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、事件驅(qū)動(dòng)(n=30)的優(yōu)效性研究EINSTEINExtensionTrialID:NCT00439725PresentedatASH2009第四十一頁(yè)，共93頁(yè)。EINSTEINExtension–主要終點(diǎn)

主要療效終點(diǎn)*再發(fā)癥狀性VTE，由再發(fā)DVT、致死性或非致死性PE或不能排除PE的不明原因死亡所構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)主要安全性終點(diǎn)大出血事件，定義為與下列事件相關(guān)的顯性出血：血紅蛋白下降≥2g/dL，或輸入≥2個(gè)單位的濃縮紅細(xì)胞或全血，或重要臟器出血：顱內(nèi)、脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌間隔綜合征、腹膜后，或死亡*

由中央獨(dú)立評(píng)判委員會(huì)評(píng)判第四十二頁(yè)，共93頁(yè)。EINSTEINExtension–其他終點(diǎn)臨床相關(guān)的非大出血事件定義為不符合大出血標(biāo)準(zhǔn)，但與下列事件相關(guān)的顯性出血：

醫(yī)學(xué)干預(yù)事先未與醫(yī)生預(yù)約（拜訪或電話聯(lián)系）

暫時(shí)停止治療－身體不適如疼痛，或日?；顒?dòng)受限心血管事件總死亡率每月ALT和膽紅素水平監(jiān)測(cè)第四十三頁(yè)，共93頁(yè)。EINSTEINExtension–患者特征Intention-to-treat(ITT)population;*indexeventnotconfirmedinallpatients安慰劑

(n=594)利伐沙班

(n=602)男性

(%)

5759年齡,均值(歲)

5858體重指數(shù),均值(kg/m2)

2828肌酐清除率

(mL/min)

<5049(8%)37(6%)

50–<80121(20%)134(22%)≥80373(63%)371(62%)指標(biāo)事件（indexevents)*

DVT350(59%)376(63%)

PE伴或不伴

DVT233(39%)213(35%)危險(xiǎn)因素

患者伴有特發(fā)性DVT/PE358(60%)344(57%)

患者存在危險(xiǎn)因素236(40%)258(43%)第四十四頁(yè)，共93頁(yè)。主要療效終點(diǎn)及單個(gè)因素

安慰劑

(n=594)

利伐沙班

(n=602)再發(fā)癥狀性VTE*427.1%81.3%復(fù)發(fā)DVT315.2%50.8%非致死性PE132.2%20.3%致死性PE10.2%0不明原因的死亡

(不能排除由PE導(dǎo)致)010.2%ITT人群;*一些患者經(jīng)歷了一次以上事件第四十五頁(yè)，共93頁(yè)。

存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)

利伐沙班6025905835735525034821711381321149281安慰劑5945825705545214674441641381331109385109876543210累積事件發(fā)生率

(%)0306090120150180210240270300330360事件發(fā)生時(shí)間

(天)利伐沙班

(n=602)安慰劑

(n=594)HR=0.184;p<0.0001

RRR=82%預(yù)防1例主要療效終點(diǎn)事件所需治療的例數(shù)（NNT）:15主要療效終點(diǎn)分析（發(fā)生首次事件的時(shí)間）ITTpopulationPresentedatASH2009第四十六頁(yè)，共93頁(yè)。主要療效終點(diǎn)的亞組分析利伐沙班更好安慰劑更好風(fēng)險(xiǎn)比和95%CIs男性女性>90–110>70–90>50–70>7565–75<65≥80>30<80所有患者利伐沙班預(yù)治療VKA預(yù)治療肌酐清除率(ml/min)體重(kg)年齡(歲)性別0.0010.010.1110ITT人群第四十七頁(yè)，共93頁(yè)。主要安全性終點(diǎn):大出血發(fā)生1例不良事件所需治療的例數(shù)（NNH）：約139例*p=0.11安全性分析人群安慰劑

(n=590)利伐沙班(n=598)大出血事件0

4(0.7%)*

出血導(dǎo)致死亡00

重要臟器出血00

血紅蛋白下降2g/dL和/或輸血

胃腸道出血03(0.5%)

月經(jīng)過(guò)多01(0.2%)第四十八頁(yè)，共93頁(yè)。安慰劑(n=590)利伐沙班(n=598)臨床相關(guān)的非大出血事件7(1.2%)32(5.4%)*

泌尿生殖/子宮2(0.3%)12(2.0%)

鼻1(0.2%)8(1.3%)

直腸/肛門(mén)2(0.3%)6(1.0%)

皮膚2(0.3%)4(0.7%)

耳01(0.2%)

胃腸道01(0.2%)

手術(shù)部位01(0.2%)其他終點(diǎn)安全性人群;部分患者發(fā)生1次以上事件*p<0.01第四十九頁(yè)，共93頁(yè)。安慰劑(n=594)利伐沙班(n=602)心血管終點(diǎn)4(0.7%)4(0.7%)

STEMI（ST段抬高性心梗）01(0.2%)不穩(wěn)定性心絞痛1(0.2%)3(0.5%)暫時(shí)性腦缺血發(fā)作1(0.2%)0缺血性腦卒中1(0.2%)0非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身性栓塞1(0.2%)0其他終點(diǎn)總死亡率2(0.3%)1(0.2%)

PE（肺栓塞）1(0.2%)癌癥1(0.2%)不明原因死亡，包括不能除外PE所致的死亡01(0.2%)ITT人群；CNS,中樞神經(jīng)系統(tǒng)；STEMI,ST段抬高心肌梗死第五十頁(yè)，共93頁(yè)。ALT>3xULN(測(cè)量1次)繼續(xù)治療改善n=1n=6ALT>3xULN(測(cè)量3次)繼續(xù)治療改善n=1

別嘌呤醇/他汀/

多種藥物n=1

脂肪肝,8年ALT史?ALT>3xULN(測(cè)量1次)中斷治療改善

n=1

不明原因n=31例肝血管瘤/脂肪肝2例不明原因ALT>8xULN(測(cè)量2次)中斷治療改善0n=1

酒精濫用/別嘌呤醇/甲型肝炎EINSTEINExtension-無(wú)癥狀性ALT升高、研究治療、臨床病史以及聯(lián)合用藥情況觀察/次數(shù)治療/結(jié)果安慰劑利伐沙班肝衰竭/死亡00ALT>3xULN+膽紅素

>2xULN00安全性人群第五十一頁(yè)，共93頁(yè)。EINSTEINExtension-結(jié)論對(duì)于已完成6或12個(gè)月抗凝治療的患者，研究表明繼續(xù)使用利伐沙班6或12個(gè)月，可使：復(fù)發(fā)性VTE相對(duì)危險(xiǎn)度下降82%(HR=0.184;p<0.0001)絕對(duì)危險(xiǎn)度下降5.8%，因此預(yù)防1例復(fù)發(fā)性VTE事件需要治療15例患者大出血事件發(fā)生率低(0.7%;p=0.11;NNH大約是139)療效和安全性結(jié)果不受患者體重及肌酐清除率影響臨床相關(guān)的非大出血事件發(fā)生率有適度增加(5.4%vs1.2%;p<0.01)無(wú)肝臟毒性的表現(xiàn)口服利伐沙班，20mg一日一次，將為醫(yī)生及患者長(zhǎng)期抗凝治療提供一種簡(jiǎn)單有效的選擇第五十二頁(yè)，共93頁(yè)。53延長(zhǎng)治療初始治療2012?LMWH

口服凝血酶抑制劑口服Xa因子抑制劑

口服凝血酶抑制劑口服Xa因子抑制劑LMWH

延長(zhǎng)治療≥5天至少3個(gè)月VTE的治療：向新型口服藥物（如利伐沙班）的轉(zhuǎn)換發(fā)生不良后果的高風(fēng)險(xiǎn)患者溶栓手術(shù)取栓發(fā)生不良后果的低風(fēng)險(xiǎn)患者第五十三頁(yè)，共93頁(yè)。小結(jié)DVT是一個(gè)非常常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，可以帶來(lái)很?chē)?yán)重的后果，應(yīng)重視其防治抗凝治療是DVT的一線治療手段及時(shí)，足量和足程的抗凝治療非常關(guān)鍵利伐沙班將為急性DVT的治療和長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防提供簡(jiǎn)便、有效、安全的單藥治療方案，從而改當(dāng)前的治療模式和現(xiàn)狀－口服，起效迅速－不需要凝血功能監(jiān)測(cè)－不需要根據(jù)性別、體重、年齡和腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量－單藥治療，無(wú)需用低分子肝素進(jìn)行初始治療－療效和安全性與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療（依諾肝素/VKAs）相似－顯著提高臨床凈獲益，潛在提高治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)比－長(zhǎng)期應(yīng)用安全性良好

第五十四頁(yè)，共93頁(yè)。中國(guó)房顫卒中預(yù)防的現(xiàn)狀第五十五頁(yè)，共93頁(yè)。疾病風(fēng)險(xiǎn)率

(與無(wú)疾病個(gè)體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素第五十六頁(yè)，共93頁(yè)。AF是一種高發(fā)疾病1–6抗凝劑與房顫風(fēng)險(xiǎn)因素(ATRIA)研究–

美國(guó)的患病率估計(jì)在1％左右1在美國(guó)，大約有230萬(wàn)房顫患者，在歐洲為450萬(wàn)1,7

在中國(guó)，AF患病率在男性中為1.4%，在女性中為0.7%8，總共約800萬(wàn)人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;

4.DeWildeetal.Heart2006;5.Miyasakaetal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;

7.Fusteretal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008

AF的患病率第五十七頁(yè)，共93頁(yè)。1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006患病率,%ATRIA研究1年齡(歲)患病率,%Rotterdam研究2年齡(歲)55–5965–6960–6470–7475–7980–8485<5555–5965–6960–6470–7475–7980–8485

男性及老年人患病率更高:

ATRIA及Rotterdam研究第五十八頁(yè)，共93頁(yè)。年*假設(shè)年齡校正的AF發(fā)生率不再增加(帶95%可信區(qū)間CI的橙色曲線)

根據(jù)1980–2000的實(shí)際發(fā)生率，繼續(xù)增加(黃色曲線)024681012141618200020102020203020402050預(yù)計(jì)的AF患者數(shù)

(百萬(wàn))根據(jù)預(yù)測(cè)的發(fā)生率推算根據(jù)當(dāng)前的發(fā)生率推算Miyasakaetal.Circulation2006US預(yù)測(cè)*AF患者的數(shù)量預(yù)計(jì)還會(huì)增加第五十九頁(yè)，共93頁(yè)。Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p<0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例數(shù) 92 213 192 75隨年齡增長(zhǎng)因AF而發(fā)生卒中的比例第六十頁(yè)，共93頁(yè)。AF所致卒中與非AF所致卒中比較:

小結(jié)~15%的卒中是由AF導(dǎo)致的

1–3AF如未經(jīng)治療，首次發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)為5％/年其它復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高:既往有卒中病史者年復(fù)發(fā)率為12%4房顫導(dǎo)致卒中的殘疾率大于非房顫導(dǎo)致的卒中5房顫所致卒中的死亡率,包括早期（30天）均高于非房顫所致腦卒中(OR=1.84)51.Goetal,

2001;2.Wolfetal,

1991;3.Singeretal,2008;4.Hartetal,

1998;5.Linetal,1996腦卒中事件后時(shí)間第六十一頁(yè)，共93頁(yè)。AF患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)C（充血性心力衰竭）+1H（高血壓）

+1A年齡>75歲+1D糖尿病

+1S既往卒中或TIA+2

上述風(fēng)險(xiǎn)因素分別被賦值1分或2分腦卒中風(fēng)險(xiǎn)–低、中、高–由累積積分決定CHADS2

未考慮所有的風(fēng)險(xiǎn)因素:卒中風(fēng)險(xiǎn)可能被低估dGageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008風(fēng)險(xiǎn)分類得分低0中1高≥2第六十二頁(yè)，共93頁(yè)。

根據(jù)CHADS2

評(píng)分得出的AFib的卒中風(fēng)險(xiǎn)腦卒中發(fā)生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006

用CHADS2來(lái)評(píng)估卒中

風(fēng)險(xiǎn)1.92.845.98.512.518.2051015200123456C–充血性心力衰竭 1H–高血壓

1A-年齡>75 1D-糖尿病

1S2-TIA/腦卒中 2CHADS2得分第六十三頁(yè)，共93頁(yè)。相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI]AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]與安慰劑相比，華法林使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)下降62％100500–50–100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑1.Hartetal.AnnInternMed1999.*對(duì)照組的患者允許使用安慰劑62%(48–72%)第六十四頁(yè)，共93頁(yè)。在房顫卒中預(yù)防方面，維生素K拮抗劑優(yōu)于阿司匹林N=2,837205次卒中對(duì)所有卒中而言，危險(xiǎn)下降:36%

(95%CI,14–52%)對(duì)缺血性卒中而言，危險(xiǎn)下降

(95%CI,27–60%)100500–50–100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]相對(duì)危險(xiǎn)度下降

[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999第六十五頁(yè)，共93頁(yè)。AF患者腦卒中預(yù)防–薈萃分析:

VKAs與抗血小板治療的比較100%50%0–50%–100%VKA更好抗血小板更好所有抗血小板試驗(yàn)(n=11)相對(duì)危險(xiǎn)度下降(95%CI)研究名稱,時(shí)間AFASAKI,1989;1990AFASAKII,1998ChineseATAFS,2006EAFT,1993PATAF,1999SPAFII,1994年齡

≤75歲年齡

>75歲乙酰水楊酸試驗(yàn)

(n=8)SIFA,1997ACTIVE-W,2006NASPEAF,2004Hartetal,2007第六十六頁(yè)，共93頁(yè)。

ESC2010指南推薦重大危險(xiǎn)因素:既往腦卒中,TIA或系統(tǒng)性栓塞史年齡≥75歲臨床相關(guān)非重大危險(xiǎn)因素:心衰或中重度LV收縮功能障礙(如LVEF<40%)高血壓糖尿病男性年齡65–74歲患有血管疾病Cammetal,2010對(duì)至少有一項(xiàng)CHA2DS2-VASc危險(xiǎn)因素的所有患者而言，口服抗凝藥物是首選的治療制劑危險(xiǎn)分層CHA2DS2-VASc評(píng)分推薦的血栓預(yù)防措施一個(gè)重大危險(xiǎn)因素或≥2個(gè)臨床相關(guān)的非重大危險(xiǎn)因素≥2（高危）口服抗凝藥一個(gè)臨床相關(guān)的非重大危險(xiǎn)因素1（中危）口服抗凝藥物或阿司匹林傾向于口服抗凝藥無(wú)危險(xiǎn)因素0（低危）阿司匹林或不使用血栓預(yù)防措施首選后者第六十七頁(yè)，共93頁(yè)。CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)應(yīng)的卒中風(fēng)險(xiǎn)CHA2DS2-VASc評(píng)分?jǐn)U大了需要使用口服抗凝藥物的人群第六十八頁(yè)，共93頁(yè)。HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分字母臨床特點(diǎn)計(jì)分H高血壓1A肝、腎功能異常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動(dòng)1E老年（如年齡＞65歲）1D藥物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分積分≥3分，提示出血高危！須警惕，并定期復(fù)查ESCguideline2010第六十九頁(yè)，共93頁(yè)。存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢

華法林存在諸多臨床使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0第七十頁(yè)，共93頁(yè)。華法林導(dǎo)致腦出血的種族差異Shenetal,JAmCollCardiol2007

華法林治療時(shí)ICH的發(fā)生情況亞洲AF患者具有更大的華法林相關(guān)ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)第七十一頁(yè)，共93頁(yè)。華法林的使用局限性導(dǎo)致治療不足SamsaGP,etal.ArchInternMed2000;160:967.INR高于目標(biāo)范圍

6%低于目標(biāo)INR

13%INR在目標(biāo)范圍內(nèi)

15%未用華法林

65%初級(jí)醫(yī)療保健中，房顫患者抗凝治療不足第七十二頁(yè)，共93頁(yè)。

中國(guó)AF患者日常抗凝治療情況

10090807060504030201053.5%9.8%37.0%43.7%8.9%47.3%不用抗栓藥物華法林阿司匹林合格病人*(n=3944) 不合格病人(n=562)*根據(jù)2006ACC/AHA指南，至少擁有一項(xiàng)高-中度風(fēng)險(xiǎn)因素的患者為合格患者第七十三頁(yè)，共93頁(yè)。2%60%38%

中國(guó)資料-

AF患者在現(xiàn)實(shí)生活中抗凝劑使用不足

1.HuD,etal.ChinJInternMed;43:491.2.HuD,etal.ChinJInternMed;42:157.3.ChinaQUESTInvestigators,Stroke2010;41:967-97451%5%44%普通人群1急性腦卒中患者390%住院患者210%華法林無(wú)抗凝劑阿司匹林第七十四頁(yè)，共93頁(yè)。MartinvanEickelsMD拜耳醫(yī)藥保健公司全球醫(yī)學(xué)事務(wù)部第七十五頁(yè)，共93頁(yè)。主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)性的全身栓塞主要安全性終點(diǎn):大出血或臨床相關(guān)非大出血事件房顫患者隨機(jī)雙盲

/雙模擬(n~14,000)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南，每月進(jìn)行監(jiān)測(cè)利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林INR目標(biāo)值

-2.5(2.0-3.0)ROCKETAF-研究設(shè)計(jì)*所入選病人中，只有2種風(fēng)險(xiǎn)因素而且既往無(wú)腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％

危險(xiǎn)因素

CHF

高血壓

年齡

75

糖尿病或

腦卒中,TIA或

系統(tǒng)性栓塞

至少需要

2或

3項(xiàng)*第七十六頁(yè)，共93頁(yè)。入選病例

45個(gè)國(guó)家,1178家中心,14,264例患者加拿大:750美國(guó):1,932墨西哥:168芬蘭:16立陶宛:245丹麥:123匈牙利:237荷蘭:161烏克蘭:1,011保加利亞:678瑞典:28挪威:49羅馬尼亞:783U.K.:159比利時(shí):96瑞士:7法國(guó):71西班牙:250德國(guó):530奧地利:32意大利:139希臘:29土耳其:101以色列:189波蘭:528捷克:598巴拿馬:0智利:287秘魯:84哥倫比亞:268巴西:483委內(nèi)瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄羅斯:1,292中國(guó):496印度:269韓國(guó):204臺(tái)灣:159香港:73泰國(guó):87菲律賓:368馬來(lái)西亞:51新加坡:44A澳大利亞:242新西蘭:116第七十七頁(yè)，共93頁(yè)。預(yù)先設(shè)定的監(jiān)測(cè)程序SAP治療期間治療期內(nèi)及治療期外

主要終點(diǎn)腦卒中及栓塞主要終點(diǎn)腦卒中及栓塞腦卒中,栓塞及

血管性死亡腦卒中,栓塞,MI,血管性死亡全因死亡全因死亡符合方案分析人群安全性分析人群ITT終點(diǎn)觀察期人群注:治療期是指首次服用雙盲藥物至末次使用雙盲藥物后2天內(nèi)這段時(shí)間非劣效性優(yōu)效性第七十八頁(yè)，共93頁(yè)。研究情況利伐沙班組華法林組ITT,n失去隨訪,n提前中斷,n(%)

撤回知情同意書(shū),n平均(25th,75th)治療時(shí)間(天)平均(25th,75th)隨訪時(shí)間(天)7131181693(23.9%)626589(396,805)706(522,884)7133181589(22.4%)620593(404,810)708(518,886)第七十九頁(yè)，共93頁(yè)。利伐沙班組(N=7081)華法林組(N=7090)年齡(歲）73(65,78)73(65,78)女性(%)4040種族(%)

白人黑人亞洲人8311383113地區(qū)(%)

北美拉丁美洲亞太地區(qū)中歐國(guó)家西歐國(guó)家19131538151913153815肌酐清除率(ml/分鐘)(%)

30-<5050-≤80>80214732214831數(shù)值均為均數(shù)

(IQR)基于意向性治療人群

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的基線特征第八十頁(yè)，共93頁(yè)。利伐沙班組(N=7081)華法林組(N=7090)CHADS2

評(píng)分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往用過(guò)VKA(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血壓(%)9091糖尿病(%)4039既往有腦卒中/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718基于意向性治療人群ITT人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線特征第八十一頁(yè)，共93頁(yè)。試驗(yàn)結(jié)果第八十二頁(yè)，共93頁(yè)。

利伐沙班組華法林組

事件發(fā)生率事件發(fā)生率HR

(95%CI)P-值(a,b)非劣效性檢驗(yàn)(符合方案分析人群,治療期間)1.71(188/6958)2.16(241/7004)0.79(0.66,0.96)<0.001*優(yōu)效性檢驗(yàn)(安全性分析人群,治療期間)1.70(189/7061)2.15(243/7082)0.79(0.65,0.95)0.015*主要療效終點(diǎn)

腦卒中及非CNS栓塞注:事件發(fā)生率100患者每年:每100例患者每年隨訪時(shí)發(fā)生的事件數(shù).注:治療期是指首次服用雙盲研究藥物后，至末次服用雙盲研究藥物+2天的這段時(shí)間注:將治療的

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型得出的風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)及P值作為協(xié)變量.注:(a)利伐沙班對(duì)比華法林非劣效性檢驗(yàn)的p-值(單側(cè))-非劣效性界限為風(fēng)險(xiǎn)比1.46

注:(b)利伐沙班對(duì)比華法林的p-值

(雙側(cè))為風(fēng)險(xiǎn)比.注:*顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.注:符合方案及ITT即為符合方案及ITT之定義，但不包括042012研究中心.第八十三頁(yè)，共93頁(yè)。主要療效終點(diǎn)

腦卒中及非CNS栓塞事件發(fā)生率為每100患者-年基于‘治療人群中符合方案治療的病例’存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù):利伐沙班組

69586211578654684406340724721496634華法林組

70046327591155424461347825391538655華法林組HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001隨機(jī)分組后天數(shù)累積事件發(fā)生率

(%)利伐沙班組利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率1.712.16第八十四頁(yè)，共93頁(yè)。

利伐沙班組華法林組

事件發(fā)生率事件發(fā)生率HR

(95%CI)P-值(b)優(yōu)效性檢測(cè)(安全性分析人群,治療期間)1.70(189/7061)2.15(243/7082)0.79(0.65,0.95)0.015*敏感性分析

(意向性治療分析人群–

中心結(jié)束通知)2.12(269/7081)2.42(306/70