第十八藥物制劑分析演示文稿

第十八藥物制劑分析演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有85頁\編輯于星期五優(yōu)選第十八藥物制劑分析現(xiàn)在是2頁\一共有85頁\編輯于星期五片劑、膠囊劑、注射劑、栓劑、酊劑、軟膏劑（乳膏劑、糊劑）、眼用制劑、丸劑、植入劑、糖漿劑、氣霧劑（粉霧劑、噴霧劑）、膜劑、顆粒劑、口服溶液劑（口服混懸劑、口服乳劑）、散劑、耳用制劑、鼻用制劑、洗劑（沖洗劑、灌腸劑）、搽劑（涂劑、涂膜劑）、凝膠劑、貼劑等21種。藥典收載的制劑類型第一節(jié)藥物制劑類型及分析特點現(xiàn)在是3頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）復(fù)雜性原料藥：藥物的理化性質(zhì)制劑：（1）藥物的理化性質(zhì)（2）附加成分有無干擾（3）干擾程度如何（4）如何消除或防止干擾（5）復(fù)方制劑各有效成分間的干擾藥物制劑分析的特點現(xiàn)在是4頁\一共有85頁\編輯于星期五如：阿托品原料—非水堿量法片劑、注射劑—酸性染料比色法

阿司匹林原料—直接滴定法片劑—兩步滴定法腸溶劑—兩步滴定法栓劑—HPLC法現(xiàn)在是5頁\一共有85頁\編輯于星期五（二）藥物制劑鑒別的特點原料藥：按藥典規(guī)定項目逐項檢驗，均要合格。鑒別首選化學(xué)法。制劑：用合格原料藥制備，故原料藥的檢查項目在制劑分析中一般不再重復(fù)；主要檢查制劑在制備或貯存過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。鑒別首選光譜法、色譜法。

現(xiàn)在是6頁\一共有85頁\編輯于星期五（三）藥物制劑檢查的特點1.雜質(zhì)檢查制劑制備和儲藏過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。如：鹽酸普魯卡因注射液檢查對氨基苯甲酸2.劑型檢查與安全性檢查各劑型有特定的質(zhì)量標準各種制劑按制劑通則要求檢查相關(guān)項目片劑：重量差異；崩解時限；溶出度；釋放度；含量均勻度等注射劑：裝量差異；色澤、澄明度；pH值、碘值；皂化值；無菌、熱原；不溶性微粒等現(xiàn)在是7頁\一共有85頁\編輯于星期五（四）藥物制劑含量測定的特點原料藥：側(cè)重方法的準確度和專屬性。定量分析首選容量分析法。制劑：考慮方法的專屬性和靈敏度。含量測定首選光譜法、色譜法。現(xiàn)在是8頁\一共有85頁\編輯于星期五（五)取樣要求有代表性片劑：10/20片，研細，稱取部分細粉測定注射劑：10/20支，混合后取部分測定現(xiàn)在是9頁\一共有85頁\編輯于星期五重量差異崩解時限片劑的常規(guī)檢查項目：第二節(jié)片劑分析片劑指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑?，F(xiàn)在是10頁\一共有85頁\編輯于星期五一、性狀：外觀完整光潔，色澤均勻二、鑒別試驗：采用過濾、離心、提取等操作排除輔料干擾，再依據(jù)藥物的性質(zhì)，參考原料藥的鑒別方法，用化學(xué)法、光譜法、色譜法等不同原理的分析方法，組成一組鑒別試驗?，F(xiàn)在是11頁\一共有85頁\編輯于星期五三、劑型檢查（一）重量差異與含量均勻度1、重量差異按規(guī)定稱量方法測得片劑每片的重量與平均片重之間的差異程度。檢查原因：片劑生產(chǎn)過程中，由于顆粒的均勻度、流動性以及生產(chǎn)設(shè)備等原因，都會引起片劑重量的差異，從而引起各片間藥物含量的差異?，F(xiàn)在是12頁\一共有85頁\編輯于星期五檢查方法：（1）取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重；（2）分別準確稱定每片的重量；（3）計算每片片重與平均片重差異的百分率?，F(xiàn)在是13頁\一共有85頁\編輯于星期五重量差異限度：（1）平均片重0.30g以下，7.5%（2）平均片重0.30g以上，5%重量差異要求：20片中超過重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超過限度的1倍。糖衣片和腸溶衣片的檢查：需在包衣前檢查片芯的重量差異，符合規(guī)定后方可包衣，包衣后不再檢查重量差異?，F(xiàn)在是14頁\一共有85頁\編輯于星期五2、含量均勻度指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑等每片（個）含量復(fù)合標示量的程度。檢查對象：當主藥與片劑輔料難以混合均勻時，片重差異不能準確反映片劑中主藥含量的均勻程度，應(yīng)以含量均勻度來檢查。如：片劑、膠囊劑、注射用無菌粉末（標示量不大于25mg或主藥含量小于25%）；凡檢查含量均勻度的制劑不再檢查重量差異現(xiàn)在是15頁\一共有85頁\編輯于星期五檢查方法：①取供試品10片,分別測定每片以標示量為100的相對含量X②求其均值X③標準差S④A=∣100-X

∣現(xiàn)在是16頁\一共有85頁\編輯于星期五判定方法：①A+1.80S≤15.0時，符合規(guī)定

A+S>15.0，不符合規(guī)定②A+1.80S>15.0，且A+S≤15.0，取20片復(fù)試，計算30片的值X、S和A值，

A+1.45S≤15.0，符合規(guī)定

A+1.45S>15.0，不符合規(guī)定USP、Ph.Eur檢查方法：取供試品10片，分別測定每片含量，與平均含量相比，不得超過一定限度?，F(xiàn)在是17頁\一共有85頁\編輯于星期五（二）崩解時限與溶出度

1、崩解時限是指固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中，以規(guī)定的方法進行檢查，崩解溶散并通過篩網(wǎng)所需時間的限度。檢查原因：片劑在口服后在胃腸道中首先要經(jīng)過崩解，藥物才能被釋放、吸收?，F(xiàn)在是18頁\一共有85頁\編輯于星期五

檢查用儀器：升降式崩解儀

加熱控溫裝置燒杯金屬支架吊籃現(xiàn)在是19頁\一共有85頁\編輯于星期五測定條件：37±1oC移動距離55±2mm往返頻率30~32/min水面下15mm現(xiàn)在是20頁\一共有85頁\編輯于星期五測定方法與要求：普通片劑：6片，每片均應(yīng)在15min內(nèi)全部崩解。如有1片不能完全崩解，應(yīng)另取6片復(fù)試，均應(yīng)符合要求。糖衣片：應(yīng)在1小時內(nèi)完全崩解；

薄膜衣片：可改在鹽酸溶液（9→1000）中檢查，應(yīng)在30min內(nèi)全部崩解；現(xiàn)在是21頁\一共有85頁\編輯于星期五腸溶衣片：在鹽酸溶液（9→1000）中檢查2小時，每片均不得有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象；在磷酸鹽緩沖液（pH6.8）中檢查，1小時內(nèi)應(yīng)全部崩解。泡騰片：取1片置于200ml水中，水溫為15~25oC，應(yīng)有大量氣泡放出，當片劑或者碎片周圍氣體停止逸出時，片劑應(yīng)崩解、溶解或者分散在水中，無聚集的顆粒剩留。除另有規(guī)定外，按上述方法檢查6片，每片均應(yīng)在5min內(nèi)崩解。現(xiàn)在是22頁\一共有85頁\編輯于星期五2、溶出度藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速率和程度。片劑質(zhì)量控制的一個重要指標檢查對象：難溶性藥物（普通片劑、膠囊劑等）

凡檢查溶出度的制劑不再檢查崩解時限測定方法：（1）籃法（2）漿法（3）小杯法現(xiàn)在是23頁\一共有85頁\編輯于星期五溶出度儀現(xiàn)在是24頁\一共有85頁\編輯于星期五籃法現(xiàn)在是25頁\一共有85頁\編輯于星期五漿法1000ml現(xiàn)在是26頁\一共有85頁\編輯于星期五小杯法250ml適用于含量較低的片劑溶出度現(xiàn)在是27頁\一共有85頁\編輯于星期五判定方法：（1）每片均不低于規(guī)定限度（Q）（2）1~2片低于Q，但不低于Q-10%，且平均溶出度不低于Q（3）1~2片低于Q，僅一片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且平均溶出度不低于Q，另取6片復(fù)試。12片中僅有1~3片低于Q，其中僅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且平均溶出度不低于Q。

現(xiàn)在是28頁\一共有85頁\編輯于星期五3、釋放度藥物從緩釋制劑、控釋制劑以及透皮貼劑等在規(guī)定溶劑中釋放的速率和程度。

凡檢查釋放度的制劑不再檢查崩解時限測定儀器方法同溶出度測定法取樣時間點：至少3個（1）考察藥物是否有突釋（2）確定釋藥特性（3）考察釋藥是否完全（>75%）取樣后及時補充所耗溶劑現(xiàn)在是29頁\一共有85頁\編輯于星期五第一法：緩釋制劑、控釋制劑第二法：腸溶制劑第三法：透皮貼劑現(xiàn)在是30頁\一共有85頁\編輯于星期五第三節(jié)注射劑分析一、性狀：溶液型注射液應(yīng)澄明。二、鑒別試驗：鑒別溶液型注射液時，輔料一般不干擾藥物鑒別，依據(jù)藥物的性質(zhì)，參考原料藥的鑒別方法，用化學(xué)法、光譜法、色譜法等不同原理的分析方法，組成一組鑒別試驗。現(xiàn)在是31頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）裝量取樣量：≤2ml，5支

＞2ml，3支測定方法：體積測量判定標準：每支裝量均不得少于標示量注射劑的常規(guī)檢查項目三、劑型檢查及安全性檢查現(xiàn)在是32頁\一共有85頁\編輯于星期五裝量注意事項：（1）開啟時避免損失，室溫下檢視（2）量具的大小應(yīng)使待測體積至少占其額定體積的40％（3）油溶液或混懸液，加溫搖勻，室溫檢視

現(xiàn)在是33頁\一共有85頁\編輯于星期五（二）滲透壓摩爾濃度現(xiàn)在是34頁\一共有85頁\編輯于星期五（三）可見異物存在于注射液、滴眼液中，在規(guī)定條件下目視可以觀察到的不溶性物質(zhì)，粒度或長度通常大于50um。檢查意義：不溶性微?？梢痨o脈炎、過敏反應(yīng)，堵塞毛細血管現(xiàn)在是35頁\一共有85頁\編輯于星期五可見異物檢查方法：（1）燈檢法現(xiàn)在是36頁\一共有85頁\編輯于星期五（2）光散射法現(xiàn)在是37頁\一共有85頁\編輯于星期五（四）無菌無菌檢查的實驗條件：環(huán)境潔凈度10000級下的局部潔凈度100級的單向流空氣區(qū)域內(nèi)進行，全過程應(yīng)嚴格遵守無菌操作，防止微生物污染。檢查中應(yīng)取相應(yīng)溶劑和稀釋劑同法操作，作為陰性對照。現(xiàn)在是38頁\一共有85頁\編輯于星期五無菌

現(xiàn)在是39頁\一共有85頁\編輯于星期五無菌檢查方法：（1）直接接種法好氧菌、厭氧菌：硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基真菌：改良馬丁培養(yǎng)基接種后培養(yǎng)14天陽性對照陰性對照現(xiàn)在是40頁\一共有85頁\編輯于星期五（2）薄膜過濾法

現(xiàn)在是41頁\一共有85頁\編輯于星期五薄膜過濾法

方法驗證：檢驗量的供試品在檢驗條件下無抑菌作用現(xiàn)在是42頁\一共有85頁\編輯于星期五（五）熱原藥品中含有的能引起體溫升高的雜質(zhì)包括細菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等。主要是細菌性熱原，是某些細菌的代謝產(chǎn)物、細菌尸體及內(nèi)毒素?，F(xiàn)在是43頁\一共有85頁\編輯于星期五注入人體的注射劑中含有熱原量達1ug/kg就可引起不良反應(yīng)，發(fā)熱反應(yīng)通常在注入1小時后出現(xiàn)，可使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒顫、發(fā)熱、出汗、惡心、嘔吐等癥狀，有時體溫可升至40℃以上，嚴重者甚至昏迷、虛脫，如不及時搶救，可危及生命。該現(xiàn)象稱為“熱原反應(yīng)”。現(xiàn)在是44頁\一共有85頁\編輯于星期五熱原檢查方法：家兔法（1）3只家兔（2）測定正常體溫（3）耳靜脈注射（4）每隔30min測定體溫，6次（5）最高體溫-正常體溫

現(xiàn)在是45頁\一共有85頁\編輯于星期五熱原判定方法：（1）體溫升高均低于0.6oC，且體溫升高總和低于1.4oC（2）復(fù)試（另取5只），其中體溫升高超過0.6oC的不超過一只，8只家兔體溫升高總和不超過3.5oC

現(xiàn)在是46頁\一共有85頁\編輯于星期五（六）細菌內(nèi)毒素細菌細胞壁的組分，由脂多糖組成。當細菌死亡或自溶后便會釋放出內(nèi)毒素。因此，細菌內(nèi)毒素廣泛存在于自然界中。如自來水中內(nèi)毒素的含量為1~100EU/ml。熱原主要來源于細菌內(nèi)毒素熱原檢查和細菌內(nèi)毒素檢查擇一即可?，F(xiàn)在是47頁\一共有85頁\編輯于星期五細菌內(nèi)毒素檢查原理：鱟試劑與細菌內(nèi)毒素的凝集反應(yīng)。1956年美國人Bang發(fā)現(xiàn)美洲鱟血液遇革蘭氏陰性菌時會產(chǎn)生凝膠。其后Levin和Bang研究發(fā)現(xiàn)微量革蘭氏陰性菌內(nèi)毒素也可以引起凝膠反應(yīng)，從而創(chuàng)立了鱟試劑檢測法?，F(xiàn)在是48頁\一共有85頁\編輯于星期五鱟試劑是從鱟的藍色血液中提取變形細胞溶解物，經(jīng)低溫冷凍干燥而成的生物試劑。目前國際上銷售的鱟試劑有兩種，一種稱美洲鱟試劑；另一種稱東方鱟鱟試劑兩者有相同的功效?，F(xiàn)在是49頁\一共有85頁\編輯于星期五在美國，鱟試驗被稱作為“細菌內(nèi)毒素試驗”收載于1980年20版美國藥典。隨后英、德、意、日以及中國相繼在藥典中收載了這一檢查法。此后鱟試驗逐漸替代家兔熱原試驗，但部分藥品由于自身特殊性無法通過稀釋法消除干擾，因此鱟試驗還無法完全取代家兔熱原試驗?，F(xiàn)在是50頁\一共有85頁\編輯于星期五細菌內(nèi)毒素檢查方法：（1）凝膠法樣品管陽性對照管陰性對照管樣品陽性對照管現(xiàn)在是51頁\一共有85頁\編輯于星期五細菌內(nèi)毒素檢查方法：（2）光度測定法濁度法：終點濁度法、動態(tài)濁度法顯色基質(zhì)法：凝固酶催化底物

現(xiàn)在是52頁\一共有85頁\編輯于星期五現(xiàn)在是53頁\一共有85頁\編輯于星期五（七）不溶性微?？梢姰愇餀z查，只能檢出50um以上微粒在可見異物檢查符合規(guī)定后，檢查溶液型靜脈用注射液中不溶性微粒的大小及數(shù)量。檢查方法：顯微計數(shù)法、光阻法

現(xiàn)在是54頁\一共有85頁\編輯于星期五不溶性微粒檢查方法：顯微計數(shù)法（1）抽濾、洗滌（2）干燥（3）顯微測量（100×）現(xiàn)在是55頁\一共有85頁\編輯于星期五（七）不溶性微粒判定依據(jù)：顯微計數(shù)法（1）標示量100ml以上：每1ml中10um以上微粒不超過12個，25um以上微粒不超過2個；（2）標示量100ml以下：每個供試容器中10um以上微粒不超過3000個，25um以上微粒不超過300個?，F(xiàn)在是56頁\一共有85頁\編輯于星期五不溶性微粒檢查方法：光阻法（1）狹小檢測區(qū)域（2）微粒阻擋入射光（3）信號強度變化（4）信號頻度變化現(xiàn)在是57頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）片劑測定的常見干擾

1、糖類（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等）

還原性：乳糖葡萄糖←淀粉、糊精、蔗糖干擾氧化還原滴定一、常見干擾片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是58頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）片劑測定的常見干擾

1、糖類（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等）

陰性對照，如消耗滴定劑（1）改用其他方法（2）使用氧化性較弱的滴定劑一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是59頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）片劑測定的常見干擾

1、糖類（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等）

FeSO4的含量測定原料:KMnO4滴定法片劑：鈰量法〔Ce(SO4)2〕只能氧化Fe2+→Fe3+

而不能氧化葡萄糖為葡萄糖酸一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是60頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）片劑測定的常見干擾

2、硬脂酸鎂

Mg2+：干擾配位滴定，logKMY=8.64

pH6~7.5，酒石酸掩蔽

一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是61頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）片劑測定的常見干擾

2、硬脂酸鎂

硬脂酸根離子：干擾非水滴定（1）提取分離法：脂溶性藥物

硫酸奎尼丁

原料藥非水滴定

片

劑氯仿提取后非水滴定一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是62頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）片劑測定的常見干擾

2、硬脂酸鎂

硬脂酸根離子：干擾非水滴定（2）草酸，酒石酸等掩蔽

硬脂酸鎂+酒石酸→酒石酸鎂+硬脂酸

草酸鎂、酒石酸鎂在冰醋酸中難溶，硬脂酸在冰醋酸中不顯酸性，對測定無影響。一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是63頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）片劑測定的常見干擾

2、硬脂酸鎂

硬脂酸根離子：干擾非水滴定（3）改用其它方法

鹽酸氟奮乃靜

原料藥非水滴定

片

劑UV法一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是64頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）片劑測定的常見干擾

3、滑石粉對比色法、紫外法及旋光法均有影響利用它不溶于水及有機溶劑的特性，過濾除去后再測定。

一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是65頁\一共有85頁\編輯于星期五（二）注射劑測定的常見干擾

1、抗氧劑干擾氧化還原滴定：碘量法、鈰量法、亞硝酸鈉滴定法等。一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是66頁\一共有85頁\編輯于星期五（二）注射劑測定的常見干擾

1、抗氧劑（1）加入掩蔽劑：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等甲醛、丙酮一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定還原性現(xiàn)在是67頁\一共有85頁\編輯于星期五（二）注射劑測定的常見干擾

1、抗氧劑（2）加酸分解：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等（3）加入弱氧化劑：先將抗氧劑氧化，而不氧化藥物過氧化氫、硝酸一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是68頁\一共有85頁\編輯于星期五（二）注射劑測定的常見干擾

1、抗氧劑（4）利用吸收光譜差異測定維生素C：243nm

鹽酸氯丙嗪注射液：254nm、306nm

鹽酸異丙嗪注射液：247nm、299nm一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是69頁\一共有85頁\編輯于星期五（二）注射劑測定的常見干擾

2、溶劑油（1）有機溶劑稀釋法：

對某些含量較高，而測定方法中規(guī)定取樣量較少的注射劑，可經(jīng)有機溶劑稀釋以使油溶液對測定的影響減至最小。

乙酸羥孕酮注射液：甲醇稀釋一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是70頁\一共有85頁\編輯于星期五（二）注射劑測定的常見干擾

2、溶劑油（2）萃取法：選擇適當?shù)娜軇?，將藥物提出后再進行測定黃體酮注射液：甲醇提取一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是71頁\一共有85頁\編輯于星期五（二）注射劑測定的常見干擾

2、溶劑油（3）柱色譜法：丙酸睪酮注射液反相柱：溶劑油；丙酸睪酮、甾醇、三萜正相柱：甾醇、三萜；丙酸睪酮一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是72頁\一共有85頁\編輯于星期五（二）注射劑測定的常見干擾

2、溶劑油（3）柱色譜法：丙酸睪酮注射液反相柱：溶劑油；丙酸睪酮、甾醇、三萜正相柱：甾醇、三萜；丙酸睪酮一、常見干擾第三節(jié)片劑和注射劑的含量測定現(xiàn)在是73頁\一共有85頁\編輯于星期五1、復(fù)方制劑是含有兩種及兩種以上的有效成分的藥物制劑；2、分析方法比原料藥、單方制劑更為復(fù)雜，不僅附加成分或輔料會干擾測定，各有效成分之間亦會相互干擾；3、若各有效成分之間互不干擾，可不經(jīng)分離直接測定各成分；一、復(fù)方制劑分析的特點第四節(jié)復(fù)方制劑分析現(xiàn)在是74頁\一共有85頁\編輯于星期五4、若各有效成分之間相互干擾，可經(jīng)處理或分離后測定；5、對于多種成分難于逐個分析，可先選擇1-2個主成分測定以控制質(zhì)量。一、復(fù)方制劑分析的特點第四節(jié)復(fù)方制劑分析現(xiàn)在是75頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）不經(jīng)分離直接測定

利用各成分的物理化學(xué)性質(zhì)的差異，采用專一性較強方法直接分別測定各成分。

1、葡萄糖氯化鈉注射液葡萄糖：利用其旋光性，測旋光度

氯化鈉：銀量法二、復(fù)方制劑分析示例第四節(jié)復(fù)方制劑分析現(xiàn)在是76頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）不經(jīng)分離直接測定

2、復(fù)方碘溶液

I2：NaS2O3滴定

I2+2Na2S2O3=2NaI+2Na2S4O6

I-：AgNO3滴定二、復(fù)方制劑分析示例第四節(jié)復(fù)方制劑分析現(xiàn)在是77頁\一共有85頁\編輯于星期五（一）不經(jīng)分離直接測定

3、復(fù)方磺胺甲噁唑片磺胺甲噁唑（SMZ）、甲氧芐啶（TMP）（1）雙波長分光光度法干擾組分a△Aa=Aλ2-Aλ1