胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

目錄流行病學(xué)臨床表現(xiàn)診斷治療預(yù)后TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第一頁，共33頁。定義（Definition）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于胚胎的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物和可以產(chǎn)生多肽激素的腫瘤。

TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第二頁，共33頁。WHO2010年胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN)分類TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第三頁，共33頁。WHO2010年胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第四頁，共33頁。分級(jí)（Grading)TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第五頁，共33頁。中文版病理共識(shí)TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第六頁，共33頁。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)的胚胎起源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)的胚胎起源前腸腫瘤中腸腫瘤

后腸腫瘤

71.ModlinIM,?bergK,ChungDC,etal.LancetOncol.2008;9:61-72.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,etal.Gastroenterology.2005;128:1717-1751.

3.NCCN.In:PracticeGuidelinesinOncology.V.1.2008.February,2008.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.2010;34:300-313.前腸?胸腺?食道?肺?胃?胰腺?十二指腸中腸?闌尾?空/

回腸?盲腸?升結(jié)腸后腸?遠(yuǎn)端大腸?直腸TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第七頁，共33頁。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要的腫瘤部位*2000年美國人群每100,000人的年齡調(diào)整年發(fā)生率;來自SEER登記消化系統(tǒng)(2.89)胰腺

(0.32)肝臟

(0.04)胃(0.30)十二指腸(0.19)空腸/回腸(0.67)盲腸(0.16)闌尾(0.15)結(jié)腸

(0.20)直腸

(0.86)肺

(1.35)胸腺(0.02)其他/未知

(0.74)主要的腫瘤部位2(每100,000人的發(fā)生率)*RamageJK,DaviesAH,ArdillJ,etal.Gut.2005;54:iv1-iv16.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.KufeDW,PollockRE,WeichselbaumRR,etal.eds.Holland-FreiCancerMedicine,6thed.Hamilton(ON):BCDecker;2003.TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第八頁，共33頁。胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity歐美國家近年來消化道各部位NET發(fā)病率我國目前無全面的統(tǒng)計(jì)信息，2012年郭林杰等匯總1954年至2011年國內(nèi)發(fā)表的所有相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)GEP-NETs共11671例，pNETs最為常見(5807例)，占49.8%;其次為直腸NENs(2835例)，占24.3%;闌尾NENs(1298例)，占11.1%;其他部位NENs所占比例均未超過10%，與日本數(shù)據(jù)類似。

第九頁，共33頁。轉(zhuǎn)移性NEN的發(fā)生率LawrenceB,EndocrinolMetabClinNorthAm2011;40:1–18.1973年-2007年GEPNENTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第十頁，共33頁。

與惡性腫瘤相比，NET總體發(fā)病率迅速增長(zhǎng)6.006002.0001.003.004.005.0001002003004005005.25年74767880828486889092949698000204所有惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病人數(shù)每十萬人中NET的發(fā)病人數(shù)每十萬人中惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)來源:美國SEER數(shù)據(jù)庫.YaoJC,etal.JClinOncol.2008:26:3063-3072.TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第十一頁，共33頁。不同部位NET發(fā)病率的變化YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.從1975年到2004年發(fā)病率大約增加了5倍12發(fā)病率（每10萬人）1.401973年份肺闌尾胃結(jié)腸小腸直腸盲腸胰腺197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003

NET1.201.000.800.600.400.200SEER=Surveillance,Epidemiology,andEndResults（監(jiān)測(cè)，流行病學(xué)和最終結(jié)果）TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第十二頁，共33頁。NET發(fā)病率增加的潛在原因可能與以下因素有關(guān):過去的診斷和報(bào)告可能不規(guī)范診斷技術(shù)改進(jìn)醫(yī)學(xué)界對(duì)NET認(rèn)識(shí)提高13TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第十三頁，共33頁。NET的臨床表現(xiàn)NET的臨床表現(xiàn)變化范圍較大NET根據(jù)是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可以分為功能性和非功能性兩大類功能性NET能分泌有生物學(xué)活性的肽類和胺類胃泌素瘤胰島素瘤血管活性腸肽瘤胰高血糖素瘤類癌綜合征非功能性NET主要表現(xiàn)為腫瘤本身引起的非特異癥狀（腫瘤綜合征）多出現(xiàn)在疾病晚期表現(xiàn)為腹部腫塊、消瘦、乏力、黃疸、腹痛等。癥狀盡管不典型，但是能夠引起臨床重視。14VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89.TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第十四頁，共33頁。胃腸道各部位NET的臨床表現(xiàn)TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity胃腸道NET臨床表現(xiàn)第十五頁，共33頁。診斷血生化指標(biāo)通用標(biāo)記物：CgA,NSE特異性指標(biāo)，如胃泌素，胰島素等影像學(xué)檢查常規(guī)影像學(xué)檢查特殊影像學(xué)檢查病理診斷

常規(guī)病理檢查+免疫組織化學(xué)檢查TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity金標(biāo)準(zhǔn)第十六頁，共33頁。血清嗜鉻粒蛋白(ChromograninA,CgA）意義：診斷:通過CgA診斷NEN的敏感性和特異性可達(dá)70-100%預(yù)后:CgA升高提示預(yù)后較差。評(píng)估療效:在治療過程中監(jiān)測(cè)血CgA動(dòng)態(tài)變化更有意義。局限：使用PPI、腎功能或肝功能衰竭、慢性胃炎患者的CgA水平有假性升高的現(xiàn)象。生長(zhǎng)抑素類似物（somatostatinanalogue，SSA）治療可以降低CgA水平。TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第十七頁，共33頁。

結(jié)腸

結(jié)腸鏡檢查,活檢影像學(xué)檢查18ModlinIM,LatichI,ZikusokaM,KiddM,EickG,ChanAK.etal.JClinGastroenterol.2006;40:572-582.胃

內(nèi)窺鏡,活檢,EUS胰腺

SRS,CT,EUS/US小腸

PET,SRS,CT,US直腸

內(nèi)窺鏡,EUS

闌尾

剖腹手術(shù),US/CT

肝

SRS,PET,CT/MRI

十二指腸

CT/MRI,EUSTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第十八頁，共33頁。胰尾部多血供占位伴鈣化肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤胰腺NET—?jiǎng)用}期強(qiáng)化TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第十九頁，共33頁。生長(zhǎng)抑素受體顯像(SRS)檢查和定位NET及轉(zhuǎn)移NET的分期隨訪患者評(píng)估復(fù)發(fā)情況篩查出轉(zhuǎn)移患者接受多肽受體放射性核素治療同時(shí)使用生長(zhǎng)激素類似物會(huì)影響敏感度BalonHR,etal.JNuclMed.2001;42(7):1134-1138.20惡性腫瘤敏感度胰腺NET75%到100%(胰島瘤,50%

到

60%)嗜鉻細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤>85%甲狀腺髓樣癌65%

到

70%胃腸道NET86%到

95%TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第二十頁，共33頁。[68]鎵標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物的PET，較SRS以及其他檢測(cè)手段更為靈敏，對(duì)于NET的檢測(cè)具有很高的特異性。[18]F標(biāo)記葡萄糖的PET-CT對(duì)于分化好的腫瘤敏感性低，但對(duì)于侵襲性強(qiáng)、分化差的NEC有一定診斷作用。PET-CTTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第二十一頁，共33頁。68GaPET-CTvsFDGPET-CT68GaPET-CT18FFDGPET-CTTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第二十二頁，共33頁。231、標(biāo)本類型：手術(shù)標(biāo)本或穿刺標(biāo)本---基本信息2、（標(biāo)本的解剖學(xué)）部位---生物學(xué)行為差異3、腫瘤大?。ㄖ辽侔畲笾睆剑┖蛿?shù)目*---TNM分期，腫瘤負(fù)荷，預(yù)后和后續(xù)治療4、腫瘤浸潤(rùn)深度和范圍*---生物學(xué)行為，TNM分期，提示預(yù)后及治療方案5、血管脈管和神經(jīng)周累及情況*---生物學(xué)行為，TNM分期，提示預(yù)后及術(shù)后治療方案6、核分裂象和Ki-67陽性指數(shù)---具體數(shù)值，分級(jí)指標(biāo)7、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：CgA和Syn---診斷重要指標(biāo)8、切緣情況---決定術(shù)后治療方案9、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況---TNM分期，提示預(yù)后及術(shù)后治療方案10、其他有關(guān)的改變–補(bǔ)充信息11、診斷（根據(jù)2010年WHO標(biāo)準(zhǔn)）：部位+NET（G1或G2）/NEC+第二診斷（如果需要）--決定治療方案*在穿刺標(biāo)本中不必進(jìn)行2013版病理共識(shí)強(qiáng)調(diào)病理學(xué)形態(tài)特點(diǎn)、分化程度是診斷的基礎(chǔ)提示腫瘤來源，決定生物學(xué)行為和治療方案病理診斷——確診依據(jù)TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第二十三頁，共33頁。手術(shù)根治性、

局部切除（常見）介入治療射頻消融栓塞/化療性栓塞/放療性栓塞藥物治療

化療生物療法生長(zhǎng)抑素類似物（長(zhǎng)效奧曲肽，蘭瑞肽）、IFN-α

分子靶向治療

VEGF受體抑制劑（舒尼替尼）

mTOR抑制劑（依維莫司）其它放射治療放療（骨、腦轉(zhuǎn)移）——NET不敏感

多肽受體放射性核素治療（PRRT,90Y-DOTATOC,177Lu-DOTATATE）NET治療TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity以根治性手術(shù)為主的綜合治療第二十四頁，共33頁。對(duì)于局限性腫瘤，手術(shù)切除原發(fā)灶并對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行清掃是首選的根治性治療方法。對(duì)于進(jìn)展期腫瘤，姑息性減瘤手術(shù)也可以達(dá)到降低瘤負(fù)荷，減輕與激素分泌相關(guān)的臨床癥狀或解除梗阻等并發(fā)癥的目的。術(shù)后輔助治療目前沒有證據(jù)表明，局限期NET能夠從任何輔助藥物治療中獲益，

應(yīng)當(dāng)定期隨訪。手術(shù)治療及術(shù)后輔助TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第二十五頁，共33頁。晚期NET治療癥狀控制腫瘤控制TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第二十六頁，共33頁。晚期NET治療——癥狀控制疾病/綜合征治療方法胰島素瘤飲食調(diào)整，Diazoxide(二氮嗪），依維莫司，生長(zhǎng)抑素類似物*胰高血糖素瘤生長(zhǎng)抑素類似物血管活性腸肽瘤生長(zhǎng)抑素類似物胃泌素瘤PPIs,生長(zhǎng)抑素類似物類癌綜合征生長(zhǎng)抑素類似物，干擾素，TelotristatEtiprateTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第二十七頁，共33頁。不同原發(fā)灶晚期NET抗腫瘤增殖治療選擇原發(fā)灶部位治療藥物腸生長(zhǎng)抑素類似物，依維莫司，PRRT胰腺生長(zhǎng)抑素類似物，依維莫司，舒尼替尼，化療胃依維莫司(RADIANT-4)肺與胸腺依維莫司(RADIANT-4)TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity第二十八頁，共33頁。不同原發(fā)部位的NEN生存期29YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.中位生存期(數(shù)月)

部位局限病灶局部浸潤(rùn)腫瘤轉(zhuǎn)移結(jié)腸261365肝臟501412胃1547113肺22715416直腸2909022胰腺