埃博拉病毒的前世今生

埃博拉病毒的前世今生

生命科學(xué)學(xué)院2012級

張炳森

2023/4/41精選課件埃博拉是什么？2023/4/42精選課件聽說是一種很牛掰的病毒？染上埃博拉病毒的人會變成僵尸嗎？2023/4/43精選課件T病毒《生化危機(jī)》中所提到的由保護(hù)傘公司秘密研發(fā)的一種虛擬的病毒。全稱為“Tyrant”（暴君）?！癟病毒”的爆發(fā)產(chǎn)生了浣熊市可怕的喪尸大軍。2023/4/44精選課件那么問題來了埃博拉病毒真的會使人變成僵尸嗎？2023/4/45精選課件埃博拉是人類迄今未能征服的致命殺手，是世界醫(yī)學(xué)界面對的一道難以解讀的“哥德巴赫猜想”。

——美國傳染病專家海曼2023/4/46精選課件事實(shí)上埃博拉病毒（埃博拉是剛果的一條河流，1976年首宗艾博拉病例在那里出現(xiàn)），是引起人類和靈長類動物發(fā)生埃博拉出血熱（EBHF）的烈性病毒，由此引起的出血熱是當(dāng)今世界上最致命的病毒性出血熱。在大約1500例確診的埃博拉案例中，死亡率高達(dá)88%。被稱為“世界上最可怕的病毒”。是“世界上最神秘的六種病毒之首”。2023/4/47精選課件事實(shí)上

埃博拉病毒是人畜共患病毒，世界衛(wèi)生組織至今沒有辨認(rèn)出任何有能力在爆發(fā)時(shí)存活的動物儲主，目前認(rèn)為果蝠是儲存宿主的可能候選。2023/4/48精選課件世界上最神秘的六種病毒1、埃博拉病毒。1976年在非洲中部出現(xiàn)，埃博拉病毒能使人體內(nèi)臟破碎，感染者每個(gè)毛孔都會往外滲血。高達(dá)90%的被感染者死亡。2、拉沙熱病毒。醫(yī)生們最早在20世紀(jì)50年代注意到該病毒。一旦染上這種病毒，人的內(nèi)臟會大出血。每7個(gè)感染者中有1人死亡。3、馬爾堡病毒。這是又一種致命性病毒。25%的感染者死亡。4、西尼羅河病毒。病初起時(shí)像是得了流感，之后可能出現(xiàn)腦膜炎、其它腦疾病和陣發(fā)性疾病。有1/10的感染者終身無法痊愈。5、登革熱病毒。這是熱帶地區(qū)的一種地方病。通過蚊子叮咬傳播。50%的感染者死亡。6、馬秋波病毒。該病毒由老鼠攜帶。染病初期表現(xiàn)為發(fā)燒，然后鼻子和牙齦開始出血，胃腸內(nèi)出血，30%的感染者死亡。2023/4/49精選課件事實(shí)上埃博拉出血熱是一種致命的流血熱(hemorrhagicfever)傳染病，目前無法醫(yī)治，會感染包括人類、猴子及黑猩猩在內(nèi)的靈長類動物。人類患者半數(shù)以上在兩星期內(nèi)七孔流血而死。除了骨頭和骨骼的肌肉外，埃博拉病毒對人體任何其他組織后器官都一視同仁地加以侵蝕。2023/4/410精選課件臨床特點(diǎn)經(jīng)過3~7天的潛伏期，突然發(fā)病。早期出現(xiàn)流感樣非特異癥狀，發(fā)病后5~7天出現(xiàn)嚴(yán)重的出血。發(fā)病后7~16天出現(xiàn)死亡。死亡的主要原因是出血性休克。死亡率為50%~80%。2023/4/411精選課件埃博拉感染癥狀病毒成指數(shù)地繁殖，毀壞內(nèi)臟使之完全失去作用以致宿主死亡為止。已死或部分已死的器官開始液化。像血液、糞便和嘔吐物這樣的流體，一點(diǎn)一滴都充滿了上百萬的病毒。在身體內(nèi)部，心臟開始滲血，滲入周圍的空腔。肝臟腫大、裂開，然后化膿腐爛；塞滿了死細(xì)胞和血塊。血細(xì)胞凝結(jié)，妨礙了大腦供氧，最終導(dǎo)致癡呆和嚴(yán)重的癲癇發(fā)作。病毒摧毀剩余血液的凝結(jié)能力，以致大出血不受抑制地繼續(xù)。血液隨同死組織及脫落的粘膜，包括胃、口腔和腸道的粘膜，經(jīng)過嘔吐和腹瀉排出體外。血管和腸子像流體涌入體腔。2023/4/412精選課件傳播方式

病毒可透過與患者體液直接接觸，或與患者皮膚、黏膜等接觸而傳染。病毒潛伏期可達(dá)2至21天，但通常只有5至10天。直至現(xiàn)在，埃博拉病毒的流行大都是因?yàn)獒t(yī)院的環(huán)境，糟糕的公共衛(wèi)生、隨處棄置的針頭、缺乏負(fù)壓病房都對醫(yī)護(hù)人員造成極大威脅。因?yàn)檩^好的設(shè)備及衛(wèi)生，在現(xiàn)代化的醫(yī)院中，埃博拉病毒幾乎不可能爆發(fā)大規(guī)模流行。2023/4/413精選課件埃博拉病毒結(jié)構(gòu)病毒顆粒具有多形性，呈管狀、絲狀或索狀等，直徑為80nm。病毒的核酸為-ssRNA，有18959-18961個(gè)堿基，核衣殼呈螺旋對稱，外有脂蛋白包膜，表面有刺突。病毒在人、猴、豚鼠等哺乳動物細(xì)胞中增殖，在感染的細(xì)胞內(nèi)能形成包涵體。埃博拉病毒屬絲狀病毒科。較長的奇形怪狀的病毒粒子相關(guān)結(jié)構(gòu)可呈分枝狀或盤繞狀。2023/4/414精選課件埃博拉病毒的分類目前已確定埃博拉病毒分4個(gè)亞型,即埃-扎伊爾型(EBO-Zaire)

、埃博拉-蘇丹型(EBO-Sudan)

、埃博拉-萊斯頓型(EBO-R)

和埃博拉-科特迪瓦型(EBO-CI)

。不同亞型具有不同的特性,EBO-Z和EBO-S對人類和非人類靈長類動物的致病性和致死率很高(90%和53%);EBO-R對人類不致病,對非人類靈長類動物具有致死性作用;EBO-CI對人類有明顯的致病性,但一般不致死,且可治愈，對黑猩猩的致死率很高。對人的毒力強(qiáng)弱次序?yàn)椋篍BO-Z>EBO-S>EBO-CL>EBO-R2023/4/415精選課件在致命性感染中，表現(xiàn)為嚴(yán)重的體液免疫反應(yīng)受損：測不到病毒特異性IgG抗體IgM抗體；在病人死亡前數(shù)日，T細(xì)胞相關(guān)mRNA消失。誘導(dǎo)免疫抑制是病毒感染具有高度致死性的原因之一。2023/4/416精選課件流行情況①埃博拉病毒最早于1976年在蘇丹近赤道西部省和扎伊爾周邊地區(qū)發(fā)現(xiàn)（現(xiàn)在的剛果民主共和國）。1976年6月-9月間，蘇丹發(fā)現(xiàn)284個(gè)埃博拉病毒感染者，117人死亡。在扎伊爾，同年9月-10月間共有318個(gè)病例，280人死于該病。1977年扎伊爾有一例病例，1979年蘇丹再次出現(xiàn)爆發(fā)。②1995年扎伊爾的Kikwit出現(xiàn)了大的流行，315人感染，244人死亡。③1994-95年有1例人類埃博拉出血熱及數(shù)例黑猩猩感染在科特迪瓦被證實(shí)。④在加蓬，埃博拉出血熱于1994年首次發(fā)現(xiàn)并于96年2月和7月有兩次爆發(fā)，2001年卷土重來奪去18人的生命。⑤2000年秋天烏干達(dá)北部出現(xiàn)一次爆發(fā),死亡224人。⑥2003年剛果共和國（原扎伊爾）北部邊遠(yuǎn)地區(qū)再次遭到埃博拉病毒襲擊，造成100多人死亡，同時(shí)還導(dǎo)致一個(gè)自然保護(hù)區(qū)2/3的大猩猩喪命。⑧2004年蘇丹南部發(fā)現(xiàn)19例疑似病例，118人被跟蹤檢查，4人死亡。⑨剛果（金），2007年2023/4/417精選課件流行情況2次實(shí)驗(yàn)室感染。一次為1976年,英國PortonDown微生物研究所(RME),一工作人員實(shí)驗(yàn)室內(nèi)轉(zhuǎn)移埃博拉感染的豚鼠肝勻漿時(shí)針頭刺入大拇指而感染。另一次為2004年5月俄羅斯維克托實(shí)驗(yàn)室,一女科學(xué)家意外被感染病毒的注射器針頭扎破手指,感染發(fā)病死亡。2023/4/418精選課件防治進(jìn)展

目前對于EHF還沒有特效的治療藥物，已經(jīng)感染了EBOV的患者只能采取對癥治療。對于埃博拉病毒，無論是恢復(fù)期病人的血清，還是免疫后的馬血清，似乎都沒有治療的作用。EBOV感染后抗病毒藥物是無效的，干擾素治療也是無效的。現(xiàn)已制造出使猴群不會被埃博拉病毒和馬爾堡病毒感染的疫苗；這些疫苗是以基因重組過的囊狀口腔炎病毒和濾過性病毒為基礎(chǔ)，上面附著埃博拉病毒。另外，現(xiàn)在也能夠通過把埃博拉病毒中八個(gè)基因的其中一個(gè)“VP30”拿走，從而制造出自身無法復(fù)制的埃博拉病毒。但是，現(xiàn)在尚無對人類有效之疫苗。2023/4/419精選課件研究進(jìn)展2023/4/420精選課件揭示埃博拉病毒入侵細(xì)胞機(jī)制

日本北海道大學(xué)研究生院下屬的藥學(xué)研究院日前發(fā)表公報(bào)，稱其成功揭示了埃博拉病毒是如何侵入細(xì)胞的，用激光顯微鏡成功觀察到埃博拉病毒入侵細(xì)胞的全過程；該成果將有助于開發(fā)抗埃博拉病毒的藥物。埃博拉病毒是通過誘導(dǎo)細(xì)胞啟動微胞飲作用而侵入細(xì)胞內(nèi)部的。胞飲作用也叫內(nèi)吞作用，是細(xì)胞吸收水分、礦物質(zhì)元素和其他物質(zhì)的方式之一。在這一作用下，物質(zhì)吸附在細(xì)胞質(zhì)膜上，質(zhì)膜內(nèi)陷，形成將物質(zhì)包裹在內(nèi)的小囊泡，并向細(xì)胞內(nèi)部移動，進(jìn)而被細(xì)胞吸收。而微胞飲作用則是在電子顯微鏡水平所見到的胞飲作用。由于胞飲作用是非選擇性吸收，因此病毒也會趁機(jī)“溜進(jìn)”細(xì)胞內(nèi)部。據(jù)介紹，研究人員此前就認(rèn)為埃博拉病毒侵入細(xì)胞可能是通過微胞飲作用，但在實(shí)現(xiàn)病毒無毒化之前，此類實(shí)驗(yàn)的安全性很難保證。目前，憑借病毒無毒化技術(shù)，科學(xué)家們才得以完成實(shí)驗(yàn)。2023/4/421精選課件埃博拉病毒關(guān)鍵結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)美國愛荷華州立大學(xué)的一項(xiàng)研究，向找到對付埃博拉病毒的方法又近了一步。生物化學(xué)、生物物理學(xué)和分子生物學(xué)助理教授加雅﹒阿馬拉辛格領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，最近發(fā)現(xiàn)了埃博拉病毒關(guān)鍵蛋白VP35的結(jié)構(gòu)。VP35可干擾宿主抗擊病毒感染的自然特性。“通常情況下，當(dāng)病毒感染細(xì)胞時(shí)，宿主的免疫系統(tǒng)會抗擊病毒并最終把病毒清除干凈。但埃博拉病毒感染會讓宿主防御病毒入侵的能力喪失。”阿馬拉辛格說。這是由于VP35蛋白會干擾作為宿主防御病原體第一道防線的先天性免疫通路。通過X線晶體學(xué)和核磁共振廣譜學(xué)方法的結(jié)合，研究人員分辨出了這一非感染性蛋白的結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院學(xué)報(bào)》上。2023/4/422精選課件科學(xué)家發(fā)現(xiàn)埃博拉病毒“祖先”目前，科學(xué)家揭曉了埃博拉病毒的起源，其祖先病毒存在于2300萬年前。美國布法羅大學(xué)研究表明，這種祖先病毒是線狀病毒，存在于中新世時(shí)期，它是埃博拉病毒和馬爾堡病毒的“祖先”。布法羅大學(xué)生物科學(xué)系教授德里克-泰勒(DerekTaylor)說：“線狀病毒比之前科學(xué)家所認(rèn)為的生存時(shí)代更早，最新研究證實(shí)埃博拉祖先病毒出現(xiàn)的時(shí)期與大型猿類崛起的時(shí)間一致?！?023/4/423精選課件科學(xué)家發(fā)現(xiàn)埃博拉病毒“祖先”《PeerJ》雜志發(fā)表文章指出，知曉掌握關(guān)于埃博拉病毒和馬爾堡病毒更多的比較進(jìn)化理論，將影響研制新型疫苗，識別最新出現(xiàn)的致病菌。研究人員指出埃博拉病毒和馬爾堡病毒是遠(yuǎn)古病毒進(jìn)化鏈的成員之一，這兩種病毒共享源自1600萬-2300萬年前的一個(gè)共同祖先。2023/4/424精選課件新藥研制2014年8月16日，3名在利比里亞工作的非洲醫(yī)生感染了埃博拉病毒后，接受了美國馬普生物公司所研制的新藥ZMapp進(jìn)行治療。他們是首批使用這種試驗(yàn)性藥物的非洲人。來自美國得克薩斯州的醫(yī)生布蘭特利和其同事在利比里亞救治埃博拉病人期間感染病毒，他們被醫(yī)用專機(jī)接回美國醫(yī)治。馬普生物制藥公司將MB-003和ZMAb優(yōu)化組成了新藥ZMapp給他們使用，在使用了ZMapp不到1個(gè)小時(shí)后，布蘭特利的呼吸困難癥狀和皮疹顯著改善。其同事使用了兩個(gè)劑量的ZMapp，癥狀也顯著改善。但這種新藥沒能挽救75歲的西班牙天主教神父米格爾·帕哈雷斯的生命。2023/4/425精選課件新藥研制ZMapp是美國和加拿大共同開發(fā)的一種抗埃博拉病毒新藥，屬于單克隆抗體類藥物，其中的成分主要為MB-003（又稱為：Mapp）和ZMAb。

MB-003是三種具有抗埃博拉病毒作用的單克隆抗體組織的混合抗體，美國醫(yī)生稱其為抗埃博拉病毒的“雞尾酒單克隆抗體”，設(shè)想這些抗體能夠捆住或斬?cái)喟２├《镜摹翱乖帧?，從而阻止病毒捕獲并進(jìn)入健康細(xì)胞，幫助免疫系統(tǒng)將其殺死。2023/4/426精選課件新藥研制

從動物細(xì)胞中培養(yǎng)得到的單克隆抗體成本很高，近年來，科學(xué)家逐漸研究出利用植物生產(chǎn)單克隆抗體?？拱２├《拘滤嶼Mapp就是先給小白鼠接種埃博拉病毒抗原，使小白鼠產(chǎn)生抗御埃博拉病毒的抗體，然后從小白鼠體內(nèi)收集的抗體，篩選出有抗病毒作用的三種單克隆抗體，再接種到煙草細(xì)胞內(nèi)，通過培養(yǎng)煙草獲得足夠的抗體原料以制造ZMapp。2023/4/427精選課件新藥研制

盡管科學(xué)家想盡各種辦法降低成本，增加產(chǎn)量，單克隆抗體類藥物的制作仍是一個(gè)漫長和復(fù)雜的過程。2023/4/428精選課件新藥研制日本富士膠片公司下屬的富山化學(xué)工業(yè)公司研發(fā)的法匹拉韋，原用于治療流感，近來在老鼠身上所做實(shí)驗(yàn)顯示，其能有效阻止細(xì)胞內(nèi)的病毒增殖，在對抗埃博拉病毒方面很可能具有一定的療效。加拿大Tekmira公司研發(fā)的TKM-Ebola對殺死靈長類動物身上的埃博拉病毒相當(dāng)有效。該療法使用微小RNA分子束縛病毒，并將其作為毀滅目標(biāo)。TKM-Ebola目前處于臨床試驗(yàn)第I階段。8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)TKM-Ebola直接用于感染患者。20