糖尿病腎病診斷與治療-陸菊明2015年

糖尿病腎病

毛細血管間腎小球硬化癥

Kimmelstiel-Wilson綜合征（1936年首次報道8例）KimmelstielP,WilsonC.Benignandmalignanthypertensionandnephrosclerosis.Aclinicalandpathologicalstudy.AmJPathol1936;12:45-48.第一頁，共76頁。糖尿病腎病包括:一.感染性病變

1.腎盂腎炎

2.腎乳頭壞死第二頁，共76頁。二、血管性病變1.大血管病變（1）腎動脈硬化（2）腎小動脈硬化2.微血管病變（腎小球硬化）

（1）結(jié)節(jié)性硬化（2）滲出性硬化（3）彌漫性硬化第三頁，共76頁。糖尿病腎病患病率和發(fā)病率T1DMT2DM微量白蛋白尿患病率蛋白尿發(fā)病率蛋白尿患病率累計蛋白尿發(fā)病率診斷后病程（年）

351015

202510-25%0.5-3%/年15-20%-3.0%5.2%8.6%28.0%46.0%15-25%1-2%/年10-25%3.0%-6.0%10.0%28.0%56.0%第四頁，共76頁。糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（%）Type2Type1RitzE,etal.NEJM1999,341:1127糖尿病病程與蛋白尿患病率第五頁，共76頁。Type2Type1蛋白尿病程（年）腎衰患病率（%）RitzE,etal.NEJM1999,341:1127蛋白尿病程與腎衰患病率第六頁，共76頁。慢性腎衰的主要病因70年代：

1.慢性腎炎 2.慢性間質(zhì)性腎炎

3.糖尿病腎病

4.其它90年代：

1.糖尿病腎病(USA40%) 2.高血壓腎病(USA33%)

3.慢性腎炎(USA約10%) 4.慢性間質(zhì)性腎炎

5.缺血性腎病 6.其它：如囊性腎病第七頁，共76頁。糖尿病和高血壓:ESRD最主要的病因開始透析病人的主要診斷糖尿病50.1%高血壓27%腎小球腎炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.病人數(shù)量預(yù)計95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240透析病人數(shù)量(千)第八頁，共76頁。糖尿病腎病的危險因素1.遺傳血管緊張素II1型受體的染色體區(qū)血管緊張素原基因

ACEI基因鈉/鋰交換活性鈉/質(zhì)子交換2.血糖控制不良3.血壓控制不良4.吸咽（T1DM,T2DM)

（對血管內(nèi)皮細胞有損傷作用）第九頁，共76頁。發(fā)病機制

DMSystemhypertensionReducednephronmass↓Increaseglomerularpressure

腎小球入球小動脈出球小動脈)DM正常GlomerularhyperfiltrationDecreasedpermselectivity↓第十頁，共76頁。發(fā)病機制

↓Mesangialstimulation↓glumerularsclerosis↓NephrondestroiedReducednephronmass

腎小球硬化End-StageRenalDisease(ESRD)第十一頁，共76頁。

病理生理改變

早期：1.腎臟體積增大約30%2.腎小球濾過率增高20%-40%3.腎血漿流量和濾過分?jǐn)?shù)也大多增高4.控制不良時尿白蛋白排出增多患病2-5年后腎小球毛細血管基底膜增厚系膜區(qū)大量基底膜基質(zhì)增加第十二頁，共76頁。

晚期：

1.結(jié)節(jié)性腎小球硬化

（Kimmelstiel-Wilson)結(jié)節(jié)呈圓形，橢圓形或錐形，直徑為20-200毫微米，內(nèi)含透明物質(zhì)，PAS染色陽性，可累及數(shù)個腎小球。第十三頁，共76頁。2.滲出性腎小球硬化

（包囊內(nèi)小滴）由球蛋白，粘多糖和白蛋白等特質(zhì)積蓄在腎小球毛細血管外周，形成新月體，同時也可積蓄在球囊內(nèi)，使囊腔呈紡錘形，毛細管襻陷閉。第十四頁，共76頁。3.彌漫性腎小球硬化一般較輕，但病變范圍廣泛，使血管系膜以至整個腎小球基底膜增厚，電鏡檢查可發(fā)現(xiàn)血管系膜中有基膜樣物質(zhì)可以與結(jié)節(jié)性硬化同時存在。第十五頁，共76頁。第十六頁，共76頁。Kimmelstiel-WilsonNode第十七頁，共76頁。DN早期腎小球基底膜改變早期糖尿病腎病腎小球改變晚期糖尿病腎病腎小球改變第十八頁，共76頁。臨床表現(xiàn)GFR增高確診時已存在，并一直持續(xù)到出現(xiàn)蛋白尿,GFR增高是腎小球濾過過度，可能加速糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展機制：血糖升高，酮體增多；CH，胰高糖素，前列腺素水平增高；飲食中蛋白質(zhì)過高第十九頁，共76頁。2.蛋白尿為糖尿病腎病最重要的表現(xiàn)早期為微量白蛋白尿（microalbuminuria),尿白蛋白排出量在20-200ug/分鐘（30-300mg/24h）臨床糖尿病腎病尿白蛋白排出量>200ug/分鐘（>300mg/24h）第二十頁，共76頁。微量白蛋白尿預(yù)測腎病尿白蛋白排出量n發(fā)生腎病率1234<30ug/分30-140ug/分<28ug/分>28ug/分<70ug/分>70ug/分<15ug/分>15ug/分5581586472914272537012第二十一頁，共76頁。2型糖尿病中，尿白蛋白量為死亡的危險因子SchmitzA,VaethM.DiabMed1988;5:126-134.0.00.51.0510診斷后年數(shù)存活率尿白蛋白濃度(g/mL)1516-4041-200第二十二頁，共76頁。GFR-loss[ml/min/yearper1,73m2]Peterson,AnnInternMed(1995)123:754-10-8-6-4-20蛋白尿<1g1-3g>3g蛋白尿升高－－腎功能惡化第二十三頁，共76頁。尿蛋白與生存率、中風(fēng)及冠心病的關(guān)系MiettinenHetal.Stroke1996;27:2033-2039.10.90.80.70.60.500102030405060708090StrokeCHDeventsp<0.001Incidence(%)SurvivalcurvesforCVmortalityMonthsABCOverall:p<0.001010203040A:U-Prot<150mg/LB:U-Prot150–300mg/LC:U-Prot>300mg/LU-Prot=尿蛋白濃度.第二十四頁，共76頁。3.腎病綜合征約占10%，尿蛋白>3g/24h，血清蛋白降低，浮腫，預(yù)后差，二年生存率50%左右。4.高血壓是晚期表現(xiàn)，但在早期就出現(xiàn)升高趨勢，高血壓可加速腎病的發(fā)展。第二十五頁，共76頁。5.腎功能衰竭

出現(xiàn)蛋白尿后GFR呈進行性下降，每月下降1ml/月/分鐘。年輕患者多死于尿毒癥，老年患者多死于冠心病。第二十六頁，共76頁。

6.其它表現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變（95%以上）神經(jīng)病變（外周神經(jīng)和植物神經(jīng)）心血管病變壞疽第二十七頁，共76頁。AdaptedfromBreyerJAetal.AmJKidDis1992;20(6):535.時間(年)052030糖尿病開始

蛋白尿開始終末期腎病結(jié)構(gòu)改變(腎小球基底膜增生,系膜擴展)高血壓糖尿病腎病的自然進程明顯腎病(Scr升高,GFR降低)初期腎病(高濾過,微量白蛋白尿,血壓升高)臨床前的腎病第二十八頁，共76頁。腎臟疾病的進展Remuzzietal,JClinInvest2006?

CKD人群具有很大的異質(zhì)性

?第二十九頁，共76頁。診斷主要依據(jù)蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，腎小球腎炎，腎動脈硬化。腎穿刺活檢，必要時。T1DM，T2DM有區(qū)別。第三十頁，共76頁。分期時間特點I增生高濾期診斷糖尿病2年以內(nèi)GFR升高血、尿化驗正常腎血流量(RPF)升高II無癥狀期>2年早期的形態(tài)學(xué)的損傷(基底膜

增厚，系膜區(qū)擴張)III早期腎病期10-20年開始出現(xiàn)微量白蛋白尿GFR正常高血壓(50%)較顯著的腎小球病變IV臨床腎病期15-20年

顯性腎病持續(xù)蛋白尿

GFR下降RPF下降高血壓(60%)V終末腎衰期20-40年GFR<10ml/分高血壓(90%)糖尿病腎病的分期

(Mogensen)第三十一頁，共76頁。CKD分期特點描述

eGFR（ml/min/1.73m2）1GFR增加或正常伴腎臟損傷a≥902GFR輕度降低伴腎臟損傷a60-8933aGFR輕中度降低45-593bGFR中重度降低30-444GFR重度降低15-295腎衰竭＜15或透析絕大多數(shù)降糖、調(diào)脂和降壓藥物對于處于CKD1-2期階段的患者是安全的CKD分期第三十二頁，共76頁。尿常規(guī)蛋白（+）臨床腎病重復(fù)1次MAU檢測蛋白（-）開始治療2次/3-6月內(nèi)MAU重復(fù)1次(-)(+)1/year(+)(-)(-)(-)(+)(+)T2DM的DN篩查開始治療第三十三頁，共76頁。糖尿病腎病臨床分期（根據(jù)UAE）非定時性UAE定時收集尿標(biāo)本

未調(diào)整(ug/ml)校正（與Cr）(mg/g)過夜(ug/分）24h（mg/24h）

正常

MAU（早期）大量白蛋白尿（臨床）<2020-200>200<3030-300>300<2020-200>200<3030-300>300第三十四頁，共76頁。

糖尿病腎病:預(yù)防治療第三十五頁，共76頁。發(fā)病機制治療人類的療效高血糖高血壓腎小球高濾過脂質(zhì)/膽固醇AGEs氧化應(yīng)激蛋白激酶C↑TGFβ醛糖還原酶/山梨醇↑GH/IGF-1嚴(yán)格控制血糖降壓藥ACEI,ARB低蛋白飲食降脂藥氨基胍抗氧化劑（如VitE）PKC抑制劑TGFβ抗體？PKC抑制劑醛糖還原酶抑制劑（如Tolrestat）無明確治療已證明已證明已證明重要的輔助治療正在試驗正在試驗尚不清楚尚不清楚有疑問不清楚糖尿病腎病的預(yù)防與治療第三十六頁，共76頁。糖尿病腎病的降血糖治療(A)第三十七頁，共76頁。

KumamotoStudy研究對象：非肥胖T2DM，110例

102完成6年研究設(shè)計類似于DCCT

胰島素強化組與常規(guī)組結(jié)果：強化組常規(guī)組HbA1c(%)FBS(mg/dl)視網(wǎng)膜病變激光治療腎病7.1126↓69%↓40%↓70%9.4221第三十八頁，共76頁。第三十九頁，共76頁。

DCCT

結(jié)果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)強化組常規(guī)組7.29.1155230126164強化組與常規(guī)組相比病變進展危險度糖尿病視網(wǎng)膜病變激光治療微量白蛋白尿（>40mg/日）臨床蛋白尿（>300mg/日）糖尿病神經(jīng)病變↓70.3%↓56%↓60↓54%↓64%結(jié)論：胰島素強化治療能有效地延緩T1DM微血管和神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生和進展。第四十頁，共76頁。UKPDS控制血糖研究:強化控制血糖組：FBS110mg/dl常規(guī)組：飲食控制，如果有癥狀或FBS>270mg/dL，加降糖藥物

結(jié)果強化組常規(guī)組

HbA1c7.0%7.9%FBS7.39.0mmol/LUKPDS第四十一頁，共76頁。UKPDS結(jié)果:控制血糖

強化治療組總的糖尿病相關(guān)終點心肌梗塞微血管病變終點白內(nèi)障摘除視網(wǎng)膜病變進展微量白蛋白尿↓12%↓16%↓25%↓24%↓21%↓33%UKPDS第四十二頁，共76頁。UKPDS強化組與常規(guī)組比較微血管病變激光治療微量白蛋白尿血清肌酐增加1倍↓25%↓29%↓24%（at9year）↓33%(at12year)↓30%(at15year)↓60%(at9year)↓74%(at12year)UKPDS第四十三頁，共76頁。以上資料清楚地表明：良好的控制血糖能有效地預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展糖尿病治療需要強化控制血糖UKPDS第四十四頁，共76頁。三項研究強化組血糖，HbA1c結(jié)果

HbA1cFBSMBSDCCT 7.2

7.08.6UKPDS7.0 7.3Kumamoto 7.1 7.08.7第四十五頁，共76頁。糖尿病腎病治療-血糖、血壓A級證據(jù)減少腎病的危險及/或延緩其進程嚴(yán)格控制血糖（HbA1c<7.0%,）

嚴(yán)格控制血壓（<130/80mmHg）第四十六頁，共76頁。?P=0.013?P=0.015Primaryoutcomes

MajormacroormicrovasculareventMacrovascular5575906%(-6to16)Microvascular52660514%(3to23)Combinedmacro+micro1009111610%(2to18)NumberofpatientswitheventIntensiveStandard(n=5,571)(n=5,569)Relativeriskreduction(95%CI)FavorsIntensiveFavorsStandardHazardratio0.51.02.0??ADA,2008第四十七頁，共76頁。RenaleventsNeworworseningnephropathy23029221%(7to34)Newmicroalbuminuria131814349%(2to15)?Totalrenalevents1498166911%(5to17)NumberofpatientswitheventIntensiveStandard(n=5,571)(n=5,569)Relativeriskreduction(95%CI)FavorsIntensiveFavorsStandardHazardratio0.51.02.0?P<0.001?P=0.02***P=0.006?***ADA,2008第四十八頁，共76頁。糖尿病腎病的降血壓治療(A)

第四十九頁，共76頁。糖尿病伴高血壓的治療：SBPDBP目標(biāo)先作行為治療（至多3個月）行為治療+藥物<130130-139≥140<8080-89≥90行為治療包括：運動、降低體重，戒煙，低鹽飲食，適量飲酒第五十頁，共76頁。T1DM伴臨床糖尿病腎病的早期研究

10年累積死亡率有效降血壓治療18%（n=45）既往文獻報告50-77%（n=472）

Parving,etal第五十一頁，共76頁。第五十二頁，共76頁。一項典型的前瞻性研究9例有白蛋白尿T1DM病人降壓治療前：MAP↑,UAE↑,GFR↓(0.94ml/分/月)降壓藥物（倍他樂克，肼苯噠嗪，速尿或噻嗪類）治療前治療后血壓UAE（ug/分）GFR下降速度（ml/分/月）143/9610380.94129/845040.29(0-3年)0.10(3-6年)（某些病人改用卡托普利）parving第五十三頁，共76頁。第五十四頁，共76頁。1148人隨機分組嚴(yán)格控制（<150/85）一般控制（<180<105）

(758)(390)Captopril(400)Atenolol(358)25-50mg2/日50-100mg/日每3-4個月隨診一次如控制達不到標(biāo)準(zhǔn)酌情加用：

速尿

20-40mg2/日

緩釋心痛定

10-40mg2/日

甲基多巴

250-500mg2/日

哌唑嗪

1-5mg3/日UKPDS第五十五頁，共76頁。UKPDS:

控制血壓的結(jié)果所有微血管病變↓37%(p=0.0092)

視網(wǎng)膜病變進展（2級以上）↓34%（p=0.004)視力惡化↓47%（p=0.004)微量白蛋白尿（≥50mg/L）↓29%（p=0.009)臨床腎?。ā?00mg/L）↓39%（p=0.006)

嚴(yán)格控制血壓組144/82(多下降10/5

)

一般控制血壓154/87

嚴(yán)格控制血壓對微血管病變的益處UKPDS第五十六頁，共76頁。延緩T2DM腎病進展的建議干預(yù)目標(biāo)血壓RAS抑制糾正血脂異常血糖控制1.<130/802.<125/75（伴腎?。┠虻鞍着懦雎?lt;0.3g/24hLDL-ch<100mg/dl(2.6mmol/L)HbA1c<7%其他措施：戒煙，降體重，運動，降低蛋白和鹽的攝入量，適量飲酒NEJM2002；346：1145第五十七頁，共76頁。ACEI和ARB作用于RAS和KKS系統(tǒng)肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素

EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACE-I抑制抑制阻斷ARB第五十八頁，共76頁。ACEI還是ARB？除了妊娠外，有微量或大量蛋白尿者，可用ACEI或ARB（A）無良好的ACEI與ARB的頭對頭研究比較，臨床試驗支持下述觀點：T1DM伴高血壓和各種程度白蛋白尿，ACEI能延緩腎病的進展（A）T2DM伴高血壓，微量白蛋白尿，ACEI和ARB均能延緩腎病的進展（A）T2DM伴高血壓，大量白蛋白尿伴腎功能不全（血清>1.5mg/dl），

ARB能延緩腎病的進展（A）如果ACEI或ARB不能耐受，可以互相替換（E）

ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41第五十九頁，共76頁。糖尿病腎病治療-ACEI/ARBA-級證據(jù)：ACEIs和ARBs均可用以治療白蛋白尿/腎病。1型糖尿?。涸诎橛懈哐獕夯蚍歉哐獕?、及不同程度白蛋白尿的，ACEI可以延緩腎病的進展。2型糖尿?。涸诎橛懈哐獕?、微量白蛋白尿，ACEIs和ARBs可以延緩進展為大量白蛋白尿。2型糖尿?。喊橛懈哐獕?、大量白蛋白尿和腎功能不全（血肌酐＞1.5mg/dl），ARBs可以延緩腎病進展。第六十頁，共76頁。ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41蛋白攝入量：

CKD早期：

CKD晚期：0.8g/kg/d可以改善腎功能(減少尿蛋白,保護GFR)(B)限制蛋白攝入第六十一頁，共76頁。ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41為了延緩腎病的進展：DCCBs作起始治療，其療效并不好于安慰劑，所以這類藥應(yīng)限于ACEI或ARB使用后為了進一步降低血壓者（B）DCCBs第六十二頁，共76頁。ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41

糖尿病腎病患者不能耐受ACEI或ARB時，可考慮使用非DCCBs，β阻滯劑，或利尿劑來降低血壓。非DCCBs可以糖尿病患者的蛋白尿，包括孕婦（E）非DCCBs及其他降壓藥第六十三頁，共76頁。ACEIACEI:SerumCr<3mg/dl,血鉀<5.5mmol/L治療中：Cr上升<30%,

Cr不上升表示效果不好停藥：血鉀＞６mmol/L，Ｃr上升>30%主要指標(biāo)：尿總蛋白，尿白蛋白下降第六十四頁，共76頁。ACEI和ARB聯(lián)合治療?第六十五頁，共76頁。第六十六頁，共76頁。第六十七頁，共76頁。第六十八頁，共76頁。STENO-2*Compositeendpoint=CVdeathandamputation

(witheithertherapy),andrelativeriskfororgandamage

(withintensivetherapy)Primarycompositeendpoint*(%)Follow-up(months)6050403020100P=0.00701224364860728496ConventionaltreatmentIntensivetreatmentGaedePeta