糖尿病腎病診斷與治療-陸菊明2015年

糖尿病腎病

毛細(xì)血管間腎小球硬化癥

Kimmelstiel-Wilson綜合征（1936年首次報(bào)道8例）KimmelstielP,WilsonC.Benignandmalignanthypertensionandnephrosclerosis.Aclinicalandpathologicalstudy.AmJPathol1936;12:45-48.第一頁，共76頁。糖尿病腎病包括:一.感染性病變

1.腎盂腎炎

2.腎乳頭壞死第二頁，共76頁。二、血管性病變1.大血管病變（1）腎動(dòng)脈硬化（2）腎小動(dòng)脈硬化2.微血管病變（腎小球硬化）

（1）結(jié)節(jié)性硬化（2）滲出性硬化（3）彌漫性硬化第三頁，共76頁。糖尿病腎病患病率和發(fā)病率T1DMT2DM微量白蛋白尿患病率蛋白尿發(fā)病率蛋白尿患病率累計(jì)蛋白尿發(fā)病率診斷后病程（年）

351015

202510-25%0.5-3%/年15-20%-3.0%5.2%8.6%28.0%46.0%15-25%1-2%/年10-25%3.0%-6.0%10.0%28.0%56.0%第四頁，共76頁。糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（%）Type2Type1RitzE,etal.NEJM1999,341:1127糖尿病病程與蛋白尿患病率第五頁，共76頁。Type2Type1蛋白尿病程（年）腎衰患病率（%）RitzE,etal.NEJM1999,341:1127蛋白尿病程與腎衰患病率第六頁，共76頁。慢性腎衰的主要病因70年代：

1.慢性腎炎 2.慢性間質(zhì)性腎炎

3.糖尿病腎病

4.其它90年代：

1.糖尿病腎病(USA40%) 2.高血壓腎病(USA33%)

3.慢性腎炎(USA約10%) 4.慢性間質(zhì)性腎炎

5.缺血性腎病 6.其它：如囊性腎病第七頁，共76頁。糖尿病和高血壓:ESRD最主要的病因開始透析病人的主要診斷糖尿病50.1%高血壓27%腎小球腎炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.病人數(shù)量預(yù)計(jì)95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240透析病人數(shù)量(千)第八頁，共76頁。糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素1.遺傳血管緊張素II1型受體的染色體區(qū)血管緊張素原基因

ACEI基因鈉/鋰交換活性鈉/質(zhì)子交換2.血糖控制不良3.血壓控制不良4.吸咽（T1DM,T2DM)

（對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有損傷作用）第九頁，共76頁。發(fā)病機(jī)制

DMSystemhypertensionReducednephronmass↓Increaseglomerularpressure

腎小球入球小動(dòng)脈出球小動(dòng)脈)DM正常GlomerularhyperfiltrationDecreasedpermselectivity↓第十頁，共76頁。發(fā)病機(jī)制

↓Mesangialstimulation↓glumerularsclerosis↓NephrondestroiedReducednephronmass

腎小球硬化End-StageRenalDisease(ESRD)第十一頁，共76頁。

病理生理改變

早期：1.腎臟體積增大約30%2.腎小球?yàn)V過率增高20%-40%3.腎血漿流量和濾過分?jǐn)?shù)也大多增高4.控制不良時(shí)尿白蛋白排出增多患病2-5年后腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚系膜區(qū)大量基底膜基質(zhì)增加第十二頁，共76頁。

晚期：

1.結(jié)節(jié)性腎小球硬化

（Kimmelstiel-Wilson)結(jié)節(jié)呈圓形，橢圓形或錐形，直徑為20-200毫微米，內(nèi)含透明物質(zhì)，PAS染色陽性，可累及數(shù)個(gè)腎小球。第十三頁，共76頁。2.滲出性腎小球硬化

（包囊內(nèi)小滴）由球蛋白，粘多糖和白蛋白等特質(zhì)積蓄在腎小球毛細(xì)血管外周，形成新月體，同時(shí)也可積蓄在球囊內(nèi)，使囊腔呈紡錘形，毛細(xì)管襻陷閉。第十四頁，共76頁。3.彌漫性腎小球硬化一般較輕，但病變范圍廣泛，使血管系膜以至整個(gè)腎小球基底膜增厚，電鏡檢查可發(fā)現(xiàn)血管系膜中有基膜樣物質(zhì)可以與結(jié)節(jié)性硬化同時(shí)存在。第十五頁，共76頁。第十六頁，共76頁。Kimmelstiel-WilsonNode第十七頁，共76頁。DN早期腎小球基底膜改變?cè)缙谔悄虿∧I病腎小球改變晚期糖尿病腎病腎小球改變第十八頁，共76頁。臨床表現(xiàn)GFR增高確診時(shí)已存在，并一直持續(xù)到出現(xiàn)蛋白尿,GFR增高是腎小球?yàn)V過過度，可能加速糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制：血糖升高，酮體增多；CH，胰高糖素，前列腺素水平增高；飲食中蛋白質(zhì)過高第十九頁，共76頁。2.蛋白尿?yàn)樘悄虿∧I病最重要的表現(xiàn)早期為微量白蛋白尿（microalbuminuria),尿白蛋白排出量在20-200ug/分鐘（30-300mg/24h）臨床糖尿病腎病尿白蛋白排出量>200ug/分鐘（>300mg/24h）第二十頁，共76頁。微量白蛋白尿預(yù)測(cè)腎病尿白蛋白排出量n發(fā)生腎病率1234<30ug/分30-140ug/分<28ug/分>28ug/分<70ug/分>70ug/分<15ug/分>15ug/分5581586472914272537012第二十一頁，共76頁。2型糖尿病中，尿白蛋白量為死亡的危險(xiǎn)因子SchmitzA,VaethM.DiabMed1988;5:126-134.0.00.51.0510診斷后年數(shù)存活率尿白蛋白濃度(g/mL)1516-4041-200第二十二頁，共76頁。GFR-loss[ml/min/yearper1,73m2]Peterson,AnnInternMed(1995)123:754-10-8-6-4-20蛋白尿<1g1-3g>3g蛋白尿升高－－腎功能惡化第二十三頁，共76頁。尿蛋白與生存率、中風(fēng)及冠心病的關(guān)系MiettinenHetal.Stroke1996;27:2033-2039.10.90.80.70.60.500102030405060708090StrokeCHDeventsp<0.001Incidence(%)SurvivalcurvesforCVmortalityMonthsABCOverall:p<0.001010203040A:U-Prot<150mg/LB:U-Prot150–300mg/LC:U-Prot>300mg/LU-Prot=尿蛋白濃度.第二十四頁，共76頁。3.腎病綜合征約占10%，尿蛋白>3g/24h，血清蛋白降低，浮腫，預(yù)后差，二年生存率50%左右。4.高血壓是晚期表現(xiàn)，但在早期就出現(xiàn)升高趨勢(shì)，高血壓可加速腎病的發(fā)展。第二十五頁，共76頁。5.腎功能衰竭

出現(xiàn)蛋白尿后GFR呈進(jìn)行性下降，每月下降1ml/月/分鐘。年輕患者多死于尿毒癥，老年患者多死于冠心病。第二十六頁，共76頁。

6.其它表現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變（95%以上）神經(jīng)病變（外周神經(jīng)和植物神經(jīng)）心血管病變壞疽第二十七頁，共76頁。AdaptedfromBreyerJAetal.AmJKidDis1992;20(6):535.時(shí)間(年)052030糖尿病開始

蛋白尿開始終末期腎病結(jié)構(gòu)改變(腎小球基底膜增生,系膜擴(kuò)展)高血壓糖尿病腎病的自然進(jìn)程明顯腎病(Scr升高,GFR降低)初期腎病(高濾過,微量白蛋白尿,血壓升高)臨床前的腎病第二十八頁，共76頁。腎臟疾病的進(jìn)展Remuzzietal,JClinInvest2006?

CKD人群具有很大的異質(zhì)性

?第二十九頁，共76頁。診斷主要依據(jù)蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，腎小球腎炎，腎動(dòng)脈硬化。腎穿刺活檢，必要時(shí)。T1DM，T2DM有區(qū)別。第三十頁，共76頁。分期時(shí)間特點(diǎn)I增生高濾期診斷糖尿病2年以內(nèi)GFR升高血、尿化驗(yàn)正常腎血流量(RPF)升高II無癥狀期>2年早期的形態(tài)學(xué)的損傷(基底膜

增厚，系膜區(qū)擴(kuò)張)III早期腎病期10-20年開始出現(xiàn)微量白蛋白尿GFR正常高血壓(50%)較顯著的腎小球病變IV臨床腎病期15-20年

顯性腎病持續(xù)蛋白尿

GFR下降RPF下降高血壓(60%)V終末腎衰期20-40年GFR<10ml/分高血壓(90%)糖尿病腎病的分期

(Mogensen)第三十一頁，共76頁。CKD分期特點(diǎn)描述

eGFR（ml/min/1.73m2）1GFR增加或正常伴腎臟損傷a≥902GFR輕度降低伴腎臟損傷a60-8933aGFR輕中度降低45-593bGFR中重度降低30-444GFR重度降低15-295腎衰竭＜15或透析絕大多數(shù)降糖、調(diào)脂和降壓藥物對(duì)于處于CKD1-2期階段的患者是安全的CKD分期第三十二頁，共76頁。尿常規(guī)蛋白（+）臨床腎病重復(fù)1次MAU檢測(cè)蛋白（-）開始治療2次/3-6月內(nèi)MAU重復(fù)1次(-)(+)1/year(+)(-)(-)(-)(+)(+)T2DM的DN篩查開始治療第三十三頁，共76頁。糖尿病腎病臨床分期（根據(jù)UAE）非定時(shí)性UAE定時(shí)收集尿標(biāo)本

未調(diào)整(ug/ml)校正（與Cr）(mg/g)過夜(ug/分）24h（mg/24h）

正常

MAU（早期）大量白蛋白尿（臨床）<2020-200>200<3030-300>300<2020-200>200<3030-300>300第三十四頁，共76頁。

糖尿病腎病:預(yù)防治療第三十五頁，共76頁。發(fā)病機(jī)制治療人類的療效高血糖高血壓腎小球高濾過脂質(zhì)/膽固醇AGEs氧化應(yīng)激蛋白激酶C↑TGFβ醛糖還原酶/山梨醇↑GH/IGF-1嚴(yán)格控制血糖降壓藥ACEI,ARB低蛋白飲食降脂藥氨基胍抗氧化劑（如VitE）PKC抑制劑TGFβ抗體？PKC抑制劑醛糖還原酶抑制劑（如Tolrestat）無明確治療已證明已證明已證明重要的輔助治療正在試驗(yàn)正在試驗(yàn)尚不清楚尚不清楚有疑問不清楚糖尿病腎病的預(yù)防與治療第三十六頁，共76頁。糖尿病腎病的降血糖治療(A)第三十七頁，共76頁。

KumamotoStudy研究對(duì)象：非肥胖T2DM，110例

102完成6年研究設(shè)計(jì)類似于DCCT

胰島素強(qiáng)化組與常規(guī)組結(jié)果：強(qiáng)化組常規(guī)組HbA1c(%)FBS(mg/dl)視網(wǎng)膜病變激光治療腎病7.1126↓69%↓40%↓70%9.4221第三十八頁，共76頁。第三十九頁，共76頁。

DCCT

結(jié)果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)強(qiáng)化組常規(guī)組7.29.1155230126164強(qiáng)化組與常規(guī)組相比病變進(jìn)展危險(xiǎn)度糖尿病視網(wǎng)膜病變激光治療微量白蛋白尿（>40mg/日）臨床蛋白尿（>300mg/日）糖尿病神經(jīng)病變↓70.3%↓56%↓60↓54%↓64%結(jié)論：胰島素強(qiáng)化治療能有效地延緩T1DM微血管和神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。第四十頁，共76頁。UKPDS控制血糖研究:強(qiáng)化控制血糖組：FBS110mg/dl常規(guī)組：飲食控制，如果有癥狀或FBS>270mg/dL，加降糖藥物

結(jié)果強(qiáng)化組常規(guī)組

HbA1c7.0%7.9%FBS7.39.0mmol/LUKPDS第四十一頁，共76頁。UKPDS結(jié)果:控制血糖

強(qiáng)化治療組總的糖尿病相關(guān)終點(diǎn)心肌梗塞微血管病變終點(diǎn)白內(nèi)障摘除視網(wǎng)膜病變進(jìn)展微量白蛋白尿↓12%↓16%↓25%↓24%↓21%↓33%UKPDS第四十二頁，共76頁。UKPDS強(qiáng)化組與常規(guī)組比較微血管病變激光治療微量白蛋白尿血清肌酐增加1倍↓25%↓29%↓24%（at9year）↓33%(at12year)↓30%(at15year)↓60%(at9year)↓74%(at12year)UKPDS第四十三頁，共76頁。以上資料清楚地表明：良好的控制血糖能有效地預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展糖尿病治療需要強(qiáng)化控制血糖UKPDS第四十四頁，共76頁。三項(xiàng)研究強(qiáng)化組血糖，HbA1c結(jié)果

HbA1cFBSMBSDCCT 7.2

7.08.6UKPDS7.0 7.3Kumamoto 7.1 7.08.7第四十五頁，共76頁。糖尿病腎病治療-血糖、血壓A級(jí)證據(jù)減少腎病的危險(xiǎn)及/或延緩其進(jìn)程嚴(yán)格控制血糖（HbA1c<7.0%,）

嚴(yán)格控制血壓（<130/80mmHg）第四十六頁，共76頁。?P=0.013?P=0.015Primaryoutcomes

MajormacroormicrovasculareventMacrovascular5575906%(-6to16)Microvascular52660514%(3to23)Combinedmacro+micro1009111610%(2to18)NumberofpatientswitheventIntensiveStandard(n=5,571)(n=5,569)Relativeriskreduction(95%CI)FavorsIntensiveFavorsStandardHazardratio0.51.02.0??ADA,2008第四十七頁，共76頁。RenaleventsNeworworseningnephropathy23029221%(7to34)Newmicroalbuminuria131814349%(2to15)?Totalrenalevents1498166911%(5to17)NumberofpatientswitheventIntensiveStandard(n=5,571)(n=5,569)Relativeriskreduction(95%CI)FavorsIntensiveFavorsStandardHazardratio0.51.02.0?P<0.001?P=0.02***P=0.006?***ADA,2008第四十八頁，共76頁。糖尿病腎病的降血壓治療(A)

第四十九頁，共76頁。糖尿病伴高血壓的治療：SBPDBP目標(biāo)先作行為治療（至多3個(gè)月）行為治療+藥物<130130-139≥140<8080-89≥90行為治療包括：運(yùn)動(dòng)、降低體重，戒煙，低鹽飲食，適量飲酒第五十頁，共76頁。T1DM伴臨床糖尿病腎病的早期研究

10年累積死亡率有效降血壓治療18%（n=45）既往文獻(xiàn)報(bào)告50-77%（n=472）

Parving,etal第五十一頁，共76頁。第五十二頁，共76頁。一項(xiàng)典型的前瞻性研究9例有白蛋白尿T1DM病人降壓治療前：MAP↑,UAE↑,GFR↓(0.94ml/分/月)降壓藥物（倍他樂克，肼苯噠嗪，速尿或噻嗪類）治療前治療后血壓UAE（ug/分）GFR下降速度（ml/分/月）143/9610380.94129/845040.29(0-3年)0.10(3-6年)（某些病人改用卡托普利）parving第五十三頁，共76頁。第五十四頁，共76頁。1148人隨機(jī)分組嚴(yán)格控制（<150/85）一般控制（<180<105）

(758)(390)Captopril(400)Atenolol(358)25-50mg2/日50-100mg/日每3-4個(gè)月隨診一次如控制達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)酌情加用：

速尿

20-40mg2/日

緩釋心痛定

10-40mg2/日

甲基多巴

250-500mg2/日

哌唑嗪

1-5mg3/日UKPDS第五十五頁，共76頁。UKPDS:

控制血壓的結(jié)果所有微血管病變↓37%(p=0.0092)

視網(wǎng)膜病變進(jìn)展（2級(jí)以上）↓34%（p=0.004)視力惡化↓47%（p=0.004)微量白蛋白尿（≥50mg/L）↓29%（p=0.009)臨床腎?。ā?00mg/L）↓39%（p=0.006)

嚴(yán)格控制血壓組144/82(多下降10/5

)

一般控制血壓154/87

嚴(yán)格控制血壓對(duì)微血管病變的益處UKPDS第五十六頁，共76頁。延緩T2DM腎病進(jìn)展的建議干預(yù)目標(biāo)血壓RAS抑制糾正血脂異常血糖控制1.<130/802.<125/75（伴腎?。┠虻鞍着懦雎?lt;0.3g/24hLDL-ch<100mg/dl(2.6mmol/L)HbA1c<7%其他措施：戒煙，降體重，運(yùn)動(dòng)，降低蛋白和鹽的攝入量，適量飲酒NEJM2002；346：1145第五十七頁，共76頁。ACEI和ARB作用于RAS和KKS系統(tǒng)肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素

EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACE-I抑制抑制阻斷ARB第五十八頁，共76頁。ACEI還是ARB？除了妊娠外，有微量或大量蛋白尿者，可用ACEI或ARB（A）無良好的ACEI與ARB的頭對(duì)頭研究比較，臨床試驗(yàn)支持下述觀點(diǎn)：T1DM伴高血壓和各種程度白蛋白尿，ACEI能延緩腎病的進(jìn)展（A）T2DM伴高血壓，微量白蛋白尿，ACEI和ARB均能延緩腎病的進(jìn)展（A）T2DM伴高血壓，大量白蛋白尿伴腎功能不全（血清>1.5mg/dl），

ARB能延緩腎病的進(jìn)展（A）如果ACEI或ARB不能耐受，可以互相替換（E）

ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41第五十九頁，共76頁。糖尿病腎病治療-ACEI/ARBA-級(jí)證據(jù)：ACEIs和ARBs均可用以治療白蛋白尿/腎病。1型糖尿?。涸诎橛懈哐獕夯蚍歉哐獕?、及不同程度白蛋白尿的，ACEI可以延緩腎病的進(jìn)展。2型糖尿病：在伴有高血壓、微量白蛋白尿，ACEIs和ARBs可以延緩進(jìn)展為大量白蛋白尿。2型糖尿病：伴有高血壓、大量白蛋白尿和腎功能不全（血肌酐＞1.5mg/dl），ARBs可以延緩腎病進(jìn)展。第六十頁，共76頁。ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41蛋白攝入量：

CKD早期：

CKD晚期：0.8g/kg/d可以改善腎功能(減少尿蛋白,保護(hù)GFR)(B)限制蛋白攝入第六十一頁，共76頁。ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41為了延緩腎病的進(jìn)展：DCCBs作起始治療，其療效并不好于安慰劑，所以這類藥應(yīng)限于ACEI或ARB使用后為了進(jìn)一步降低血壓者（B）DCCBs第六十二頁，共76頁。ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41

糖尿病腎病患者不能耐受ACEI或ARB時(shí)，可考慮使用非DCCBs，β阻滯劑，或利尿劑來降低血壓。非DCCBs可以糖尿病患者的蛋白尿，包括孕婦（E）非DCCBs及其他降壓藥第六十三頁，共76頁。ACEIACEI:SerumCr<3mg/dl,血鉀<5.5mmol/L治療中：Cr上升<30%,

Cr不上升表示效果不好停藥：血鉀＞６mmol/L，Ｃr上升>30%主要指標(biāo)：尿總蛋白，尿白蛋白下降第六十四頁，共76頁。ACEI和ARB聯(lián)合治療?第六十五頁，共76頁。第六十六頁，共76頁。第六十七頁，共76頁。第六十八頁，共76頁。STENO-2*Compositeendpoint=CVdeathandamputation

(witheithertherapy),andrelativeriskfororgandamage

(withintensivetherapy)Primarycompositeendpoint*(%)Follow-up(months)6050403020100P=0.00701224364860728496ConventionaltreatmentIntensivetreatmentGaedePeta