醫(yī)學遺傳學染色體病課件

醫(yī)學遺傳學染色體病課件第1頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四中央著絲粒染色體、亞中著絲粒染色體、近端著絲粒染色體染色體的類型第2頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四二、核型分析1.核型（Karyotype）：一個體細胞中的全部染色體所構(gòu)成的圖像。2.核型分析（Karyotypeanalyse）：將待測細胞的染色體進行數(shù)目、形態(tài)特征的分析，確定其與正常核型是否完全一致的過程。第3頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四中期染色體顯微照片第4頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

核型分析：第5頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（一）非顯帶核型體細胞：為二倍體，含46條染色體；性染色體的組成：女性：XX，男性：XY。配子：為單倍體，含23條染色體。一個配子中的染色體組成一個染色體組（n）；每個體細胞中有兩個染色體組（2n）。1960年,Denver體制。第6頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四人類染色體核型模式圖第7頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四1.分組：分A～G七組A組：1～3號，最大中央著絲粒染色體（1、3）亞中央著絲粒染色體（2）

B組：4～5號，次大亞中央著絲粒染色體

C組：6～12號.X，中等亞中央著絲粒染色體

D組：13～15號，中等近端著絲粒染色休

E組：16～18號，小中央著絲粒染色體（16）亞中央著絲粒染色體（17、18）

F組：19、20號，次小中央著絲粒染色體

G組：21～22號，Y，最小近端著絲粒染色體第8頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四2.正常核型的書寫方式：

核型的書寫方式是：先寫染色體總數(shù)，再寫性染色體的組成，兩者之間用逗號隔開。正常女性核型46，XX

正常男性核型46，XY第9頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（二）顯帶核型1.染色體顯帶技術(shù)

Q顯帶整條染色體顯帶技術(shù)G顯帶

R顯帶

C顯帶局部染色體顯帶技術(shù)T顯帶

N顯帶高分辨G顯帶第10頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四染色體顯帶技術(shù)（1）Q顯帶：1968年瑞典學者Caspersson等氮芥喹吖因明暗相間的熒光帶紋（2）G顯帶：堿、熱、胰酶或蛋白酶處理,Giemsa染液染色，

深淺相間的帶紋（3）R帶：reverseband，磷酸鹽溶液加熱處理，

Giemsa染色

深淺相間的帶紋,與G帶相反第11頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

人類Q顯帶核型第12頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四人類G顯帶核型第13頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

三種顯帶對比圖G顯帶-R顯帶G顯帶Q顯帶第14頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（4）C顯帶：顯示染色體著絲粒和副縊痕的結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)部分和Y染色體長臂遠端區(qū)段；（5）T顯帶：特異性顯示染色體末端區(qū)段；（6）N顯帶：用硝酸銀染色顯示近端著絲粒染色體短臂的核仁組織區(qū)（NOR），特別是該技術(shù)只染有轉(zhuǎn)錄活性的rRNA位點。第15頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

人類C顯帶核型第16頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四端粒顯色第17頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（7）高分辨G顯帶通過細胞同步化培養(yǎng)，制備早中期、前中期和晚前期的染色體標本，這些細長的染色體可以顯示更多的帶紋。每個單倍體可以觀察到555條→850條帶紋，可提供更多細節(jié)，對畸變定位更準確。第18頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四2.顯帶染色體的命名和書寫

1971年在巴黎召開的國際人類遺傳學會議制定了《人類細胞遺傳學命名的國際體制》（AnInternationalSystemforHumanCytogeneticNomenclature，ISCN），提出了命名每一條顯帶染色體上各區(qū)和帶的標準。第19頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四界標（landmark）：著絲粒、端粒和某些著色強而穩(wěn)定的帶。區(qū)（region）：位于兩界標之間的區(qū)域帶（band）：短臂（p）和長臂（q）。染色體帶命名的國際體制第20頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四命名一特定的帶時，需寫明四個內(nèi)容：

①染色體號②臂的符號③區(qū)號④帶號這四部分連續(xù)寫出，其間不使用標點符號隔開，如1p21表示1號染色體短臂2區(qū)1帶。染色體帶命名的國際體制第21頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四第22頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四染色體帶命名的國際體制高分辨顯帶的染色體又可再細分為亞帶和次亞帶，書寫時在原帶的名稱后面加一個小數(shù)點，如：1p36.12表示：1號染色體，短臂，3區(qū)6帶1亞帶2次亞帶。第23頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四第24頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四第八章染色體病chromosomaldisease（P99）第25頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四概述染色體病是由于體內(nèi)、外因素導致的先天性染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變而引起的疾病。臨床上多表現(xiàn)為一組綜合征。第26頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四第1節(jié)染色體畸變

染色體畸變(chromosomeaberration)：染色體發(fā)生數(shù)目和結(jié)構(gòu)上的異常改變統(tǒng)稱為染色體畸變，包括染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變兩大類。第27頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四一、表型正常個體的染色體變異多態(tài)性染色體的多態(tài)（chromosomepolymorphism）在正常健康人群中存在著各種染色體的恒定微小變異，以孟德爾方式遺傳，通常沒有明顯表型效應和病理學意義，這種變異稱染色體的多態(tài)性。第28頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四染色體多態(tài)主要發(fā)生的部位染色體長度﹑隨體和副縊痕；D組和G組近端著絲粒染色體的短臂、隨體及隨體柄部副縊痕區(qū)（NOR）形態(tài)的變異（常見）；1、9和16號染色體長臂近著絲粒區(qū)副縊痕處形成的狹窄、淺染的區(qū)域的變異；第29頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四Y染色體長度變異是最典型、最常見的多態(tài)形態(tài)

標準型缺乏熒光節(jié)段的小Y熒光節(jié)段異常有隨體中央著絲粒染色體第30頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四染色體多態(tài)現(xiàn)象的應用：1.鑒定額外染色體或異常染色體的起源2.親權(quán)鑒定3.作為種族差異的遺傳標志第31頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四二、染色體畸變類型及產(chǎn)生機制發(fā)生原因：物理因素生物因素化學因素年齡因素遺傳因素第32頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

以二倍體為標準，如果體細胞染色體數(shù)目超出或少于46條，稱為染色體數(shù)目畸變。包括整倍性異常和非整倍性異常。假二倍體：46，XX（XY），-14，+14q21q（一）染色體數(shù)目異常類型及產(chǎn)生機制第33頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

染色體數(shù)目異常1.整倍性異常及其產(chǎn)生的機制①三倍體（triploid）：體細胞中有三個染色體組，共69條染色體。表現(xiàn)：多在胚胎期死亡。產(chǎn)生機制：雙雄受精或雙雌受精。第34頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

三倍體產(chǎn)生的機制雙雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX第35頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

雙雌受精(digyny)69XXY23X23X23Y69XXX23X23X23X第36頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四三級紡錘體圖解第37頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四②四倍體（tetraploid）：體細胞中有四個染色體組，共92條染色體。表現(xiàn)：胚胎早期死亡。形成原因：核內(nèi)復制（endoreplication）核內(nèi)有絲分裂(endomitosis)第38頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四核內(nèi)復制第39頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四2.非整倍性異常及其產(chǎn)生的機制（1）非整倍性改變的類型

亞二倍體：比二倍體的數(shù)目少一條或者幾條的細胞。常見的為單體型。單體型（monosomy）：某對染色體少了一條，使細胞內(nèi)染色體總數(shù)只有45條。臨床上最多見的是X染色體單體型的個體，即45，X患者。

第40頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四超二倍體：比二倍體數(shù)目增加一條或幾條的細胞。三體型（trisomy）：某號染色體增加了一條，使細胞內(nèi)染色體總數(shù)為47條，臨床上最多見。多體型（polysomy）：某號染色體增加了兩條或兩條以上。臨床上只能看到性染色體多體型的個體，如48，XXXX。第41頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（2）非整倍性形成的機制（不分離和丟失）1）染色體不分離（non-disjunction）細胞分裂時，某些染色體（同源染色體或兩姐妹染色單體）未分離，從而造成兩個子細胞中染色體數(shù)目的不均等分配，形成超二倍體或亞二倍體。第42頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四a.減數(shù)分裂不分離：減Ⅰ不分離：

減Ⅰ后期發(fā)生同源染色體分離，如果彼此不分開，而是同時進入一個子細胞，配子中一半為24條，一半為22條，受精后形成三體型（2n+1）或單體型（2n-1）的類型。第43頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四減數(shù)分裂后期Ⅰ不分離第44頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

減Ⅱ不分離：

兩姐妹染色單體不分離，形成一半正常的配子（23條），1/4的配子為24條，1/4的配子為22條。實際上，減數(shù)分裂不分離多發(fā)生在第一次減數(shù)分裂中。

第45頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四減數(shù)分裂后期Ⅱ不分離第46頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四b.有絲分裂不分離

正常的受精卵在胚胎發(fā)育的卵裂初期有絲分裂過程中，某一號染色體兩姐妹染色單體不分離，即稱為有絲分裂不分離，其結(jié)果是導致產(chǎn)生兩種或兩種以上核型的細胞組成的個體—嵌合體。第47頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四第一次卵裂不分離：

45/47，各占50%

464547第48頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四第二次卵裂不分離：

45/46/47，

45不能發(fā)育消失

46/47嵌合體第49頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四2）染色體丟失

臨床所見的:45，X/46，XX無三體系的病例，一般可用染色體丟失來解釋。第50頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

染色體畸變的描述由1960年以來ISCN所確定。常用的術(shù)語和符號見表4-2（P57）。第51頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（1）數(shù)目異常的描述

整倍性改變?nèi)纾?9，XXX92，XXYY

非整倍性改變?nèi)纾?7，XY，+1845，X47，XXY第52頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（2）嵌合體的描述個體中不同細胞系的核型按染色體的數(shù)目依次寫出。45，X/46，XX46，XX/46，XY46，XX（XY）/47，XX（XY），+21第53頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（3）結(jié)構(gòu)畸變的描述染色體總數(shù)和性染色體的構(gòu)成結(jié)構(gòu)畸變的符號括號中染色體重排方式涉及到兩條染色體,名稱之間用“；”隔開第54頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變指染色體部分片段的缺失、重復或重排1.染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基礎染色體斷裂和斷裂后的變位重接是基礎第55頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四2.常見的染色體結(jié)構(gòu)畸變類型：

（1）缺失（deletion，del）

末端缺失第56頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

中間缺失q24q24第57頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四缺失的描述簡式

46，XY，del（1）（q41）詳式

46，XY，del（1）（pter→q41:）q41第58頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

（2）倒位（inversion，inv）4第59頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四倒位的描述簡式：46，XX，inv（4）（q12q23）詳式：46，XX，inv（4）（pter→q12::q23→q12::q23→qter）q23q12q12q23der(4)第60頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四電鏡下觀察到的倒位環(huán)第61頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

臂間倒位色體第62頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四第63頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四12345678176543211765432882345678正常配子重復8，缺1配子重復1，缺8配子倒位配子后果：倒位攜帶者配子生成過程中，減Ⅰ時會形成倒位環(huán)，產(chǎn)生不平衡配子，導致婚后不育、流產(chǎn)、出生倒位攜帶者第64頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（3）易位（translocation，t）相互易位第65頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四q21q31易位的描述簡式46，XY，t（2；5）（q21；q31）詳式

46，XY，t（2；5）（2pter→2q21::5q31→5qter；5pter→5q31::2q21→2qter）Der(2)Der(5)第66頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（四射體照片）相互易位染色體在減數(shù)分裂時將形成四射體。易位四射體ABCD第67頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四第68頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四第69頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四鄰位1分離：2號和5號衍生染色體5號和2號衍生染色體第70頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四鄰位2分離：2號和2號衍生染色體5號和5號衍生染色體第71頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四3:1分離：四射體中三條染色體進入一個配子中，一條進入另一個配子中5)第72頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四對位分離：產(chǎn)生正常配子平衡易位的配子

Der(2)第73頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四后果：相互易位攜帶者在減數(shù)分裂時形成四射體，從而可能產(chǎn)生不平衡的配子（表8-1）。這些配子受精后，會產(chǎn)生單體、部分單體、三體和部分三體等異常合子，從而造成流產(chǎn)、死胎和出生染色體病患者、易位攜帶者等后果。第74頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四羅伯遜易位（Robertsoniantranslocation）第75頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四例如：14號和21號染色體易位攜帶者核型：45，XX，-14，-21，

+t（14；21）（p11；q11）易位型21先天愚型核型：46，XX，-14，+t（14；21）（p11；q11）第76頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四插入易位（insertion,ins）RAB1234567RAB1234567B567第77頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四12345671234567（4）重復（duplication,dup）

1234567123456712345675123467第78頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（5）環(huán)狀染色體（ringchromosome，r）第79頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（6）等臂染色體（isochromosome，i）第80頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（7）雙著絲粒染色體（dicentricchromosome，dic）第81頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四第4節(jié)染色體病及其分類（chromosomaldisease）第82頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四又稱為常染色體異常綜合征，指1～22號染色體發(fā)生數(shù)目和/或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病共同臨床特征：生長發(fā)育遲緩、智力低下并伴有多發(fā)畸形等。

一、常染色體病第83頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

（一）先天愚型（Downsyndrome）1866年由英國醫(yī)生LangdonDown首先描述，1959年法國遺傳學家Lejeune首先發(fā)現(xiàn)本病病因是多了一條21號染色體，又稱為21三體綜合征，是人類最早確認也是最常見的一種染色體病。第84頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四先天愚型患兒面容先天愚型的臨床表現(xiàn)第85頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四1、臨床特征：發(fā)病率1/800～1/600智力低下生長發(fā)育遲緩患兒特殊面部畸形40%伴先天性心臟病特殊皮紋（一）先天愚型（Downsyndrome）第86頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

2、細胞遺傳學特征：（1）21三體型：約占92.5%

核型為47，XX（XY），+21?！镄纬稍颍荷臣毎纬蛇^程中，減數(shù)分裂時21號染色體發(fā)生不分離。

95%的病例來源于母親。其中80%是減Ⅰ不分離。（一）先天愚型（Downsyndrome）第87頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四21三體型核型第88頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四21號染色體特異探針FISH結(jié)果第89頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四生育年齡與21-三體發(fā)病率的關(guān)系Y15-19Y20-24Y25-29Y30Y32Y35Y38Y400.0120.010.0080.0060.0040.002第90頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

母親年齡與先天愚型發(fā)病風險母親年齡每次生育的風險率生過先天愚型后復發(fā)風險15～191/1850增加50倍20～241/1600增加50倍25～291/1350增加5倍30～341/800增加5倍35～391/260無明顯增加40～441/100無明顯增加45～1/50無明顯增加全部1/660第91頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（2）嵌合型：約占2.5%核型為46，XX（XY）/47，XX（XY），+21形成原因：受精卵在胚胎發(fā)育早期卵裂過程中第21號染色體發(fā)生不分離。多發(fā)生在第二次卵裂以后的不分離。第92頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（3）易位型：約占5%核型為46，XX（XY），-D（G），+t（DqGq）。形成原因：50%來源于父親或母親生殖細胞在減數(shù)分裂之前新發(fā)生的羅伯遜易位。

50%來源于羅伯遜易位攜帶者的親代傳遞。第93頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四如14/21易位，患者核型為：46，XX（XY），-14，+t（14q21q）（p11；q11）父親或者母親的核型（攜帶者）為：45，XY（XX），-14，-21，+t（14q21q）（p11；q11）第94頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四46，XY，-14，+t（14q21q）第95頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四人類的14/21染色體羅伯遜易位型21三體2114q/21q第96頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四第97頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解第98頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四綜上所述，單純21三體型先天愚型發(fā)病率隨母親年齡增大而增高，而易位型先天愚型則一般常見于年齡較輕的父母所生的子女。研究發(fā)現(xiàn)，只要21q22.3多出一個拷貝就可以導致先天愚型。第99頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（二）Edwards綜合征

1960年由Edwards首先描述，1961年確定為18三體。第100頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四

1、臨床特征發(fā)病率：1/8000～1/3500，男女比例為1:4生命力嚴重低下，生長、運動和智力發(fā)育遲緩。特殊的握拳姿勢，多發(fā)畸形，達115種以上，其中90%有先天性心臟病，為主要死亡原因。第101頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四18三體綜合征的臨床表現(xiàn)第102頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四18三體綜合征的臨床表現(xiàn)第103頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四2、細胞遺傳學特征（1）18三體型占80%，核型為：

47，XX（XY），+18

形成原因：多由母親卵母細胞減數(shù)分裂時18號染色體不分離所致，高齡母親容易生出患兒。第104頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四18三體核型第105頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（2）嵌合型占20%，核型為：

46，XX（XY）/47，XX（XY），+18形成原因：與母親年齡無關(guān)，癥狀相對較輕。第106頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（三）Patau綜合征1960年由Patau首先描述的一種染色體病。1966年Yunis證實該病是由于13三體所致。第107頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四1、臨床特征發(fā)病率1/4000～1/10000存活率極低，99%流產(chǎn)，出生兒有45%在一個月內(nèi)死亡，90%在6個月內(nèi)死亡，不到5%活到3歲嚴重智力低下，生長發(fā)育遲緩，多發(fā)畸形，肌張力異常。第108頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四2、細胞遺傳學特征（1）單純13三體型

47，XX（XY），+13

占80%，與母親年齡有關(guān)（2）嵌合型

占5%46，XX（XY）/47，XX（XY），+13（3）易位型占10～15%，多為13/14的羅伯遜易位，多為年輕母親所生

46，XX（XY），-14，+t（13q14q）

第109頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四13三體核型13三體型核型第110頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（四）5p-綜合征（貓叫綜合征）1、臨床特征發(fā)病率1/50000，女孩多于男孩患兒哭聲尖細，似貓的叫聲不同程度智力低下生長發(fā)育遲緩特殊面部畸形:小頭，滿月形臉，眼距寬，耳位底50%有先天性心臟病第111頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四5p-綜合征的核型及臨床表現(xiàn)第112頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四2、細胞遺傳學特征核型為：46，XX（XY），del(5)(p15)為5P15.1的缺失。少數(shù)為嵌合型產(chǎn)生原因：多數(shù)為父母生殖細胞中新發(fā)生的結(jié)構(gòu)畸變引起。10%-15%是平衡易位攜帶者產(chǎn)生不平衡配子所引起。第113頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四二、性染色體病性染色體（X或Y）在數(shù)目或結(jié)構(gòu)上發(fā)生異常導致的疾病。主要特征：性發(fā)育不全或兩性畸形，伴有或不伴有智力低下和行為異常等。第114頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四（一）Turner綜合征1936年由Turner首次報道1959年Ford等證實患者的核型為：

45，X第115頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四1、臨床特征發(fā)病率：1/2500～1/5000表型女性，出生體重低，身材矮小，成人120～140cm之間，后發(fā)際低，蹼頸，肘外翻等。第二性征發(fā)育差，原發(fā)閉經(jīng)，不能生育多發(fā)畸形，皮紋異常第116頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四蹼頸后發(fā)際低第117頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四2、細胞遺傳學特征（1）X單體型：45，X占60%

發(fā)生原因：減數(shù)分裂X染色體不分離，80%源于父親減數(shù)分裂不分離（2）嵌合型：

45，X/46，XX（X染色體丟失）

45，X/47，XXX（第一次卵裂不分離）

45，X/46，XX/47，XXX（有絲分裂不分離）第118頁，共132頁，2023年，2月20日，星期四Turner綜合征核型45，X第119頁，共132頁，2023年，2月20日