醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：群體遺傳學(xué)

群體遺傳學(xué)群體(population):一個物種生活在某一地區(qū)內(nèi)的、能相互雜交的個體群。群體遺傳學(xué)(populationgenetics):研究群體的遺傳結(jié)構(gòu)及其變化規(guī)律。即研究群體中基因的分布及逐代傳遞中影響基因頻率與基因型頻率的變化規(guī)律的科學(xué)。醫(yī)學(xué)群體遺傳學(xué)：研究遺傳病的發(fā)病頻率、遺傳方式、致病基因頻率及其變化的規(guī)律，以了解疾病在群體中的發(fā)生和分布的規(guī)律，為預(yù)防、監(jiān)測和治療遺傳病提供重要的信息和措施。也稱遺傳流行病學(xué)（geneticepidemiology）。研究手段研究對象細胞遺傳學(xué)核型分析、FISH等染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常的類型、發(fā)生率及與疾病的關(guān)系。群體遺傳學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)的思維和方法群體的基因頻率、基因型頻率及其和某些因素的關(guān)系。主要內(nèi)容

基因頻率和基因型頻率、適合度、選擇系數(shù)、親緣系數(shù)

Hardy-Weinberg定律、影響因素及其應(yīng)用、近婚系數(shù)的計算遺傳負荷

群體中的平衡多態(tài)現(xiàn)象（類型、DNA多態(tài)包括種類)第一節(jié)群體中的遺傳平衡一、基因頻率和基因型頻率二、基因頻率和基因型頻率的計算三、Hardy-Weinberg定律及應(yīng)用一、基因頻率和基因型頻率基因頻率(genefrequency):群體中某一基因在其所有等位基因數(shù)量中所占的比例。

A%=-------=pp+q=?基因型頻率(genotypefrequency):群體中某一基因型個體占群體總個體數(shù)的比例。

AA%=------------

AA+a

AAAA+Aa+aa1基因庫(genepool).:一個群體所具有的全部遺傳信息。二、基因頻率和基因型頻率的計算對于共顯性和不完全顯性性狀有一對等位基因A

和a

基因A的頻率為p

基因a

的頻率為qp

＋q

＝1

D

＋H

＋R

＝1

基因型AA

的頻率為D基因型Aa的頻率為H基因型aa的頻率為Rp

＝D

＋1/2Hq＝R＋1/2H在837人的人群中M血型基因型為MM223人占26.7%N血型基因型為NN129人占15.4%MN血型基因型為MN485人占57.9%基因頻率

p=M=MM+MN/2=0.56q=N=NN+MN/2=0.44MN血型（共顯性）:

基因型頻率→基因頻率（1）基因型頻率→基因頻率設(shè)M的基因頻率為p，N的基因頻率為q，則

p=MM+1/2MNq=NN+1/2MNp+q=1（2）基因頻率→基因型頻率

MM=p2NN=q2MN=2pqp+q=1→（p+q）2=1→p2+2pq+q2=1↓↓↓MMMNNN三、Hardy-Weinberg定律遺傳平衡定律(lawofgeneticequilibrium)DH.HardyW.Weinberg（一）、Hardy-Weinberg定律的內(nèi)容一定條件下：群體很大隨機婚配沒有突變沒有選擇沒有大規(guī)模遷移群體中的基因頻率和基因型頻率在世代傳遞中保持不變。如果一個群體達到了這種狀態(tài)，就是一個遺傳平衡的群體。假設(shè)在一個理想的群體中，某個基因座上的兩個等位基因

A和a，

基因頻率A=p，a=q

p+q=1精子A（p）a（q）A（p）AA（p2）Aa（pq）a（q）Aa（pq）aa（q2）卵子第一代基因型頻率：AA=p2Aa=2pqaa=q2（二）、Hardy-Weinberg定律的內(nèi)涵婚配類型的頻率父方基因型

AA(p2)Aa(2pq)aa(q2)

母方

AAAA×AAAA×AaAA×aa基因型

(p2)(p4)(2p3q)(p2q2)AaAa×AAAa×AaAa×aa(2pq)(2p3q)(4p2q2)(2pq3)aaaa×AAaa×Aaaa×aa(q2)(p2q2)(2pq3)(q4)

隨機婚配，第2代基因型頻率為：

后代AAAaaa婚配類型頻率AA×AAp4p4AA×Aa4p3q2p3q2p3qAA×aa2p2q22p2q2Aa×Aa4p2q2p2q22p2q2p2q2Aa×aa4pq32pq32pq2aa×aaq4q4AA=p4+2p3q+p2q2=p2（p2+2pq+q2）=p2（p+q）2=p2

Aa=2p3q+2p2q2+2p2q2+2pq3=2pq（p2+2pq+q2）=2pq（p+q）2=2pqaa=p2q2+2pq2+q4=q2（p2+2pq+q2）=q2（p+q）2=

q2

A頻率=AA+1/2Aa=p2+1/2(2pq)=p2+pq=p(p+q)=pa頻率=q1.判斷一個群體是否為平衡群體

平衡時：基因頻率p+q=1

基因型頻率實際值與理論值相符

AA：Aa：aa=p2：2pq：q2不平衡時：比例不相符

（三）、Hardy-Weinberg定律的應(yīng)用

一個1500人群體，AA400人，Aa765人，aa335人。這是一個遺傳平衡群體嗎？

基因型數(shù)量頻率

AA4000.26Aa7650.51aa3350.23

總計15001.0先計算觀察到的（Observed)

基因型頻率：AA→0.26Aa→0.51aa→0.23再計算基因頻率:A→p=0.26＋0.51/2=0.52a→q=0.23+0.51/2=0.48

再計算預(yù)期(expected,E)基因型:

AA=p2x1500=405.6Aa=2pqx1500=748.8aa=q2x1500=345.6進行Chi-square檢驗，X2=∑(O-E)2/E=(400-405.6)2/405.6+(765-748.8)2/748.8+(335-345.6)2/345.6=0.747故群體是一個遺傳平衡的群體2.基因頻率的計算

(1)

根據(jù)AR病群體發(fā)病率例：白化病的發(fā)病率為1/10000，求致病基因頻率q和攜帶者頻率。白化病為AR，患者為致病基因的純合子，因此：

發(fā)病率=q2

q=發(fā)病率?=0.01p=1-q=0.99

攜帶者頻率=2pq=2×0.01×0.99=0.0198

提示人群中有2%為白化病致病基因攜帶者。

對于一種罕見的AR遺傳病致病基因頻率q很低，正?；蝾l率p≈1：雜合攜帶者頻率=2pq=2q

即雜合攜帶者頻率約為致病基因頻率的2倍。雜合攜帶者2pq2

純合患者q2q

提示:致病基因頻率q越低，致病基因在群體中主要以雜合攜帶者形式存在.==(２)計算AD病基因頻率群體發(fā)病率=AA+Aa=p2+2pq，p+q=1實際計算時，致病基因頻率p很低，AA純合個體少，p2可以忽略，因此：

p2≈0，q≈1，發(fā)病率=p2+2pq≈2pq≈2p

所以對于AD遺傳?。?/p>

p=?發(fā)病率例如：丹麥某地軟骨不全發(fā)病率1/10000

致病基因A頻率p=?*1/10000=0.00005

正?；騛頻率q=1－p=0.99995(3)X連鎖基因的頻率男性表型頻率=相應(yīng)基因型頻率我國某地區(qū)男性紅綠色盲發(fā)病率７％

女性純合體頻率＝男性相應(yīng)表型頻率的平方女性發(fā)病率＝q2=0.072≈0.5%對于罕見的XR遺傳病

男性患者

=q，女性患者

=q2

男性患者1

女性患者q提示：疾病越罕見，q越低，女性患者越罕見。=對于罕見的XD遺傳病致病基因頻率p很低，正?；蝾l率q≈1

男性患者=p，女性患者=p2+2pq≈2p

男性患者女性患者=1/2(三）判斷疾病的遺傳方式

以高度近視為例，群體調(diào)查發(fā)現(xiàn)高度近視在群體中的發(fā)病率為0.724%，在該群體中，夫婦一方為患者的家庭中共有子女104人，其中8人患病，發(fā)病率為7.69%；夫婦雙方正常的家庭共有子女1637人，其中患者10人，發(fā)病率為0.61%。試判斷高度近視在群體中的遺傳方式。假設(shè)高度近視在該群體中按常染色體隱性遺傳，致病基因頻率=(0.724%)1/2=0.085。⑴對于夫婦一方為患者的婚配型有兩種可能:婚配型婚配型頻率子代基因型及頻率AA×aa2p2q2Aa(2p2q2)Aa×aa4pq3Aa(2pq3),aa(2pq3)

子代患病率的期望值為:(2pq3)/(2p2q2+4pq3)=q/(p+2q)=q/(1+q)=0.085/(1+0.085)=7.83%與觀察值7.69%比較,無顯著性差異。隨機婚配，第二代基因型頻率為：

后代AAAaaa婚配類型頻率AA×AA

p4

p4AA×Aa

4p3q

2p3q2p3qAA×aa

2p2q2

2p2q2Aa×Aa

4p2q2

p2q22p2q2p2q2Aa×aa

4pq3

2pq32pq2aa×aaq4q4AA=p4+2p3q+p2q2=p2（p2+2pq+q2）=p2（p+q）2=p2

Aa=2p3q+2p2q2+2p2q2+2pq3=2pq（p2+2pq+q2）=2pq（p+q）2=2pqaa=p2q2+2pq2+q4=q2（p2+2pq+q2）=q2（p+q）2=q2

A基因頻率=AA+1/2Aa=p2+1/2(2pq)=p2+pq=p(p+q)=pa基因頻率=q⑵對于夫婦雙方均為正常的婚配型:婚配型婚配型頻率子代基因型及頻率AA×AAp4AA(p4)AA×Aa4p3qAA(2p3q);Aa(2p3q)Aa×Aa4p2q2AA(p2q2),Aa(2p2q2),aa(p2q2)子代患病率的期望值為:(p2q2)/(p4+4p3q+4p2q2)=q2/(p2+4pq+4q2)=q2/(1+q)2=0.0852/(1+0.085)2=0.647%與觀察值0.61%比較,無顯著性差異。

高度近視在群體中按常染色體隱性方式傳遞。第二節(jié)影響群體遺傳平衡的因素

條件影響因素（1）在一個很大的群體小群體（2）隨機婚配近親婚配（3）沒有自然選擇選擇（4）沒有突變發(fā)生突變（5）沒有大規(guī)模遷移遷移和基因流

一、突變突變率（u）以每代中每一百萬個基因中發(fā)生突變的次數(shù)表示（n×10-6/基因/代）

設(shè)一對等位基因A和a，A的頻率為p，a的頻率為q，A突變?yōu)閍的突變率為u，a突變?yōu)锳的突變率為v。因此：每代中由A突變?yōu)閍的數(shù)量=pu=（1－q）u

由a突變?yōu)锳的數(shù)量=qv當(dāng)pu=qv，A和a的基因頻率保持不變，群體處于遺傳平衡

pu>qva的基因頻率增加

pu<qvA的基因頻率增加二、選擇選擇(selection)：指由于基因型的差別而導(dǎo)致個體生存能力和生育能力的差別。常用適合度和選擇系數(shù)來表示。選擇系數(shù)(selectioncoefficient，S

)

：代表在選擇作用下，降低的適合度，S＝1-f適合度(fitness)：指一定環(huán)境條件下，某種基因型個體能生存并能將其基因傳給后代的能力。用ｆ表示。一般用相對生育率(relativefertility)來衡量。例如，根據(jù)在丹麥的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)：108名軟骨發(fā)育不全性侏儒生育了27個孩子，這些侏儒的457個正常同胞共生育了582個孩子。如以正常人的生育率為1，侏儒患者的相對生育率（f）則為：

f=27/108÷582/457=0.20

軟骨發(fā)育不全性侏儒的選擇系數(shù)

S=1-f=1-0.20=0.80三.選擇與突變間的平衡選擇和突變對群體遺傳結(jié)構(gòu)的作用方向正好相反在一個遺傳平衡的群體中，選擇壓力和突變壓力基本上維持著平衡。選擇壓力(selectionpressure)：淘汰有害基因突變壓力(mutationpressure)：補充有害基因1.選擇對AD基因的作用

在AD情況下，帶顯性基因的個體(AA、Aa)都受到選擇的作用，當(dāng)S=1時，則只需經(jīng)過一代的選擇作用，顯性基因就將從群體中消失。

致病基因A的頻率由新的基因突變來維持。

A:頻率p，選擇系數(shù)為S,則每代中因選擇而減少的A為Sp。在遺傳平衡群體中，淘汰的A將由突變(v)補償。

v=Sp

p=?發(fā)病率（H），v=Sp=?SH

例：在丹麥某醫(yī)院中所生的94705個孩子中，有10個患軟骨發(fā)育不全性侏儒癥，因此顯性致病基因的突變率

v=Sx1/2H=0.8x0.5x0.0001063=0.0000425=42.5×10-6/代

2.選擇對AR基因的作用

在AR下，只有隱性純合子(aa)受到選擇，雜合個體不受選擇，而且群體中隱性基因主要存在于雜合子中。

若a的頻率為q，選擇系數(shù)為S，則每代因選擇而減少的a為Sq2，在遺傳平衡群體中，被淘汰的a將由突變（u）補償。u=Sq2例：我國苯丙酮尿癥（pp）的發(fā)病率為1/16500，即0.00006。這種病患者的f為0.30，S=0.70。

則u=Sq2=0.70×0.00006=42×10-6/代

3.

選擇對XR等位基因的作用若Xa的頻率為q，選擇系數(shù)為S，女性純合患者罕見，只有男性患者面臨選擇。因男性為半合子，故基因頻率為q/3。每代中因選擇而減少的Xa

為1/3Sq，被淘汰的a將由突變（u）補償。u=1/3Sq4.選擇對XD等位基因的作用

若XA的頻率為p，選擇系數(shù)為S，男性半合子（p/3）和女性雜合子（2pq/3）面臨選擇。因q≈1，每代中因選擇而減少的XA為S（p/3+2p/3）=Sp，因選擇而被淘汰的XA將由突變（v）補償。

v=Sp四.選擇壓力的變化對遺傳平衡的影響選擇對遺傳平衡的影響與選擇作用的強度（選擇壓力）有關(guān)。選擇壓力越大，選擇系數(shù)越高，引起的基因頻率的變化越明顯。反之，如果選擇壓力降低則會使群體中的有害基因增加，即增加了群體的遺傳負荷(geneticload)

。1.選擇壓力的增強AD:由于選擇壓力加強，患者的f＝0，S＝1。群體中致病基因的頻率在一代中即可降低為0，下一代的致病基因頻率靠新的基因突變來維持，致病基因(A)的頻率迅速降低。AR:由于選擇壓力加強，患者的f＝0，S＝1。由于群體中的致病基因大多存在于雜合子中，可持續(xù)向后代傳遞，隱性致病基因頻率降低的速度可按下列公式計算：n＝1/qn

－1/q白化病，其致病基因a在群體中的頻率為0.01，在選擇壓力增強時，使該病患者(aa)不能生育，需經(jīng)過多少世代才能使其基因頻率降低為0.005呢？q=1/100，n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)=100代。如果每世代以25年計算，則要經(jīng)過2500年才能使基因頻率降低一半。因此，選擇壓力的改變對隱性基因頻率的變化是很緩慢的。

2、選擇壓力的放松AD:

由于選擇壓力放松，患者的f＝1，S＝0。群體中致病基因的頻率在一代后就增加一倍，致病基因頻率每個世代都按基因突變率的數(shù)值增加。AR:由于選擇壓力放松，患者的f＝1，S＝0。隱性致病基因頻率的上升按下列公式計算：

n＝(qn

－q)/u在f=1;s=0情況下，致病基因頻率緩慢上升。

致病基因頻率增加的數(shù)量=n×u例如，苯酮尿癥的發(fā)病率約為1／10000，經(jīng)多少代致病基因頻率將會增高為１/50？

q=1/100，u=50×10-6／代，ｎ＝（1/50-1/100）/50×10-6／代

=200代致病基因頻率要經(jīng)達200代才能增加1倍，這時的發(fā)病率比原來增高4倍，這種變化要經(jīng)200代即5000年后才能達到，所以上升是很緩慢的。AR病:選擇也可以通過增加適合度呈正性選擇

如：鐮形細胞貧血（AR）純合子：嚴(yán)重的溶血性貧血和持續(xù)惡病質(zhì)，f降低雜合子：紅細胞鐮變，f增加雜合子對瘧疾具有相對免疫力，被瘧原蟲寄生后，比正常紅細胞更能被有效清除，表現(xiàn)出抗瘧性，在惡性瘧疾流行區(qū)適合度增加。

對于某些AR遺傳病，雜合子與正常純合子比較，表現(xiàn)出適合度增加，稱為雜合子優(yōu)勢。五、小群體隨機遺傳漂變(geneticshift):在一個小群體中，由于所生育的子女?dāng)?shù)目少，可導(dǎo)致等位基因的頻率產(chǎn)生相當(dāng)大的隨機波動。小群體行成可能原因：1由于政治、宗教或地理原因從一個大群體中分離出來；2由于某種因素使小群體中某些隱性突變基因攜帶者，在逐代傳遞中該基因的頻率高于原來的整個群體；3

某等位基因不可傳遞而消失，僅有另一等位基因，這種現(xiàn)象稱為建立者效應(yīng)（foundereffect）。

例如，太平洋的東卡羅林群島中的Pingelap島18世紀(jì)末，臺風(fēng)，30人→1600人，其中5%的人全色盲（AR）（bb）遺傳平衡定律估計，該群體中:

bb=q2=0.05

b的頻率q=0.22

Bb=2pq=0.34然而，在這30個建立者中，最初可能只有一個人是Bb原始小群體中，q1=1/60=0.014經(jīng)過若干代的隔離繁育

q10.014→qn0.22

01020304050607080901001101201301401501.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1世代數(shù)25人基因A的頻率2500人250人隨機遺傳漂變基因流(geneflow)

隨著群體遷移，兩個群體混合并相互婚配，新的等位基因進入另一群體，將導(dǎo)致基因頻率的改變，這種等位基因跨越種族或地界的漸進混合稱為基因流。例如：B型血等位基因起源于亞洲，逐漸向西流動，因此B型血的等位基因在亞洲頻率高，跨越歐洲逐步降低。六、遷移遷移(migration)

：遷移的結(jié)果使不同人群通婚，彼此滲入外來基因，導(dǎo)致基因流動，可改變原來群體的基因頻率，這種影響也稱為遷移壓力(migrationpressure)

。近親婚配：在3~4代內(nèi)有共同祖先的個體間稱為近親，他們之間的婚配稱為近親婚配。近婚系數(shù)(inbreedingcoefficient,

F)：近親婚配使子女得到一對相同等位基因的概率。親緣系數(shù)(R)

：兩個具有共同祖先的個體在某一基因座上具有相同等位基因的概率。

近親婚配可降低雜合子頻率而增高純合子頻率，使不利的隱性表型在后代發(fā)病率增高，尤其是罕見的AR。七、近親婚配A1A1A2A2A3A3A4A4P12B12A1A2A3A4S同胞兄妹A1A1A1從P1B1S(1/2)2A1從P1B2S(1/2)2A2從P1B1B2S(1/2)4同理A2A2(1/2)4A3A3

A3從P2B1S(1/2)2A3從P2B2S(1/2)2A3從P2B1B2S(1/2)4同理A4A4(1/2)4F=4(1/2)4=1/44:表示基因數(shù)目

4：表示路經(jīng)數(shù)1234近婚系數(shù)計算兄妹婚配(一級親屬)SA1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A4一級親屬的近婚系數(shù)：

F＝4(1/2)4=1/4舅甥女婚配(二級親屬)A1A1A2A2A3A3A4A4SA1A2A3A4二級親屬的近婚系數(shù)：

F＝4(1/2)５=1/8S半同胞婚配A1A2A3A4A1A1A2A2A5A6半同胞的近婚系數(shù)：

F＝２(1/2)4=1/8X連鎖的基因女性有兩條X染色體，可形成純合子；男性只有一條X染色體，是個半合子。所以，只需計算女性的近婚系數(shù)F。由于交叉遺傳：男性的X連鎖基因一定傳給女兒，傳遞概率為1男性的X連鎖基因不會傳給兒子，傳遞概率為0姨表兄妹婚配(三級親屬)X1YX2X3X1X1X2X2X3X3S姨表兄妹的近婚系數(shù)：F＝(1/2)３＋２(1/2)５=3/16舅表兄妹婚配(三級親屬)SX1YX2X3X2X2X3X3舅表兄妹的近婚系數(shù)：

F＝２(1/2)４＝