晚期乳癌化療策略

轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）一般概況約6%的乳腺癌患者診斷時(shí)已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其5年生存率僅為21%。25-30%的早期乳腺癌將發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移目前認(rèn)為不可治愈第一頁(yè)，共44頁(yè)。晚期乳腺癌治療模式的改變趨向“慢性病”治療模式MBC:治療目標(biāo)和目的改善生活質(zhì)量延長(zhǎng)生存期第二頁(yè)，共44頁(yè)。MBC的治療原則提倡多學(xué)科綜合治療，包括內(nèi)科、放療科、外科、影像科、姑息治療科和心理科。

個(gè)體化心理學(xué)、支持性和癥狀相關(guān)干預(yù)措施應(yīng)包含在MBC患者的常規(guī)處理中

第三頁(yè)，共44頁(yè)。年齡身體狀況患者的選擇MBC一線化療無(wú)疾病進(jìn)展的間歇時(shí)間疾病狀況轉(zhuǎn)移部位腫瘤病理腫瘤負(fù)擔(dān)既往疾病e.g.糖尿病,心功能損傷既往輔助治療狀況蒽環(huán)類藥物的累計(jì)計(jì)量心臟損害狀況紫杉類藥物的使用狀況長(zhǎng)期毒副反應(yīng)患者和腫瘤特征對(duì)MBC的

治療選擇起到?jīng)Q定作用既往輔助治療狀況蒽環(huán)類藥物的累計(jì)計(jì)量心臟損害狀況紫杉類藥物的使用狀況長(zhǎng)期毒副反應(yīng)第四頁(yè)，共44頁(yè)。局部復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療目標(biāo)孤立的局部復(fù)發(fā)病灶：以治愈為目的（1）手術(shù)（2）對(duì)未接受過(guò)術(shù)后輔助放療的患者，推薦進(jìn)行胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)的根治性放療對(duì)不能手術(shù)的患者可行胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)放療；或者全身化療，待病灶縮小后進(jìn)行手術(shù)

2010年ESMO指南第五頁(yè)，共44頁(yè)。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療模式DiagnosisofmetastaticbreastcancerDeterminationofsitesandextentofdiseaseAssessmentofHER2,hormonalreceptorstatus,disease-freeinterval,age,andmenopausalstatusNolife-threateningdiseaseHormone-responsiveHormone-unresponsive,orLife-threateningdisease1st-linehormonaltherapy1st-linechemotherapyResponseNoResponse2nd-linehormonaltherapy2nd-linechemotherapyProgressionProgressionProgressionProgression3rd-linehormonaltherapyResponseNoResponseNoResponse3rd-linechemotherapySupportivecare第六頁(yè)，共44頁(yè)。晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療ER陽(yáng)性的腫瘤對(duì)化療相對(duì)不敏感；

新輔助中pCR率相對(duì)低；輔助獲益相對(duì)低與化療相比，內(nèi)分泌治療毒性低，可長(zhǎng)期使用；疾病進(jìn)展慢，無(wú)癥狀疾病，應(yīng)首先采取內(nèi)分泌治療單獨(dú)骨轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移第七頁(yè)，共44頁(yè)。NCCN指南晚期乳腺癌首選化療方案首選單藥蒽環(huán)類多柔比星表柔比星脂質(zhì)體多柔比星紫杉類紫杉醇多西他賽白蛋白結(jié)合的紫杉醇抗代謝類卡培他濱吉西他濱（健擇）其它抗微管類長(zhǎng)春瑞濱Eribulin首選聯(lián)合用藥方案CMF(環(huán)磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶)CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺)FEC/CEF(環(huán)磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶)AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)EC(表柔比星/環(huán)磷酰胺)AT(多柔比星/多西他賽，多柔比星/紫杉醇)XT(卡培他濱/多西他賽)GT(吉西他濱/紫杉醇)第八頁(yè)，共44頁(yè)。乳腺癌單藥一線治療效果___________________________________________________活性有效率（％）藥物_____________________________________________高度活性>40蒽環(huán)類、紫杉類藥物中度活性25－40環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、異環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、米托蒽醌、絲裂霉素、長(zhǎng)春瑞濱、順鉑、卡培他濱吉西他濱低度活性<25放線菌素D、卡鉑、足葉乙甙、去甲氧柔紅霉素、馬法蘭、長(zhǎng)春地辛________________________________________________第九頁(yè)，共44頁(yè)。單藥序貫化療或同時(shí)聯(lián)合化療序貫單藥化療可用于轉(zhuǎn)移部位少、無(wú)重要器官轉(zhuǎn)移的無(wú)癥狀患者:優(yōu)先考慮的是耐受性和生活質(zhì)量。聯(lián)合化療適用于病變廣泛且有癥狀，需要使腫瘤迅速縮小的患者。第十頁(yè)，共44頁(yè)。蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的推薦化療方案多西他賽＋卡培他濱吉西他濱＋紫杉醇第十一頁(yè)，共44頁(yè)。紫杉類治療失敗乳腺癌的化療

無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案推薦；可以考慮的藥物有卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱和鉑類；可以采取單藥或聯(lián)合化療；兩個(gè)聯(lián)合化療方案失敗患者，盡量選用單藥化療。

第十二頁(yè)，共44頁(yè)。新型的化療藥物第十三頁(yè)，共44頁(yè)。IxabepilonepluscapecitabinedemonstratessuperiorefficacytocapecitabinealoneinMBCresistanttoanthracyclinesandtaxanesJClinOncol25:5210-5217第十四頁(yè)，共44頁(yè)。第十五頁(yè)，共44頁(yè)。第十六頁(yè)，共44頁(yè)。三陰性乳腺癌患者的治療策略哪些化療藥物對(duì)這類腫瘤最有效？以鉑類為基礎(chǔ)的方案？紫杉類藥物？靶向治療？貝伐單抗（Avastin）PARP抑制劑第十七頁(yè)，共44頁(yè)。尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的專門(mén)治療藥物晚期TNBC的治療選擇有限多數(shù)患者已在輔助治療時(shí)用過(guò)蒽環(huán)類、紫杉類和環(huán)磷酰胺轉(zhuǎn)移性TNBC化療的PFS≤4個(gè)月**KassamF,etal.ClinBreastCancer.2009;9:29-33.TNBC：目前的治療策略第十八頁(yè)，共44頁(yè)。TNBC的靶向治療靶標(biāo)原理治療DNADNA畸變(BRCA1突變)和其后的DNA修復(fù)通路障礙使用可導(dǎo)致DNA斷裂的化療藥物，如鉑類、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II抑制劑PARP1BRCA1功能障礙PARP抑制劑EGFR過(guò)表達(dá)(50%-70%)Cetuximab,erlotinibc-kit過(guò)表達(dá)(31%)imatinib,sunitinibSrc過(guò)表達(dá)dasatinibmTORPTEN功能障礙everolimus第十九頁(yè)，共44頁(yè)?？偨Y(jié)孤立的局部復(fù)發(fā)病灶以治愈為目的MBC以姑息治療為目標(biāo)，提倡多學(xué)科綜合治療對(duì)不同亞型的MBC應(yīng)采用不同的治療策略綜合治療、個(gè)體化和靶向治療是未來(lái)的研究方向第二十頁(yè)，共44頁(yè)。晚期乳腺癌的維持治療第二十一頁(yè)，共44頁(yè)。延長(zhǎng)化療時(shí)間可以提高M(jìn)BC一線治療的生存Meta分析：11項(xiàng)一線治療MBC的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（n=2,269)

延長(zhǎng)化療時(shí)間可以改善患者OS及PFSPFS:HR0.66,95%CI0.61-0.72;p<0.001OS:HR0.92,95%CI0.84-0.99;p=0.046GennariAetal.ESMO2010Abst2760.第二十二頁(yè)，共44頁(yè)。單藥維持治療是一種延長(zhǎng)化療時(shí)間的有效方法

聯(lián)合化療有效的患者，如果因?yàn)椴涣挤磻?yīng)不能繼續(xù)耐受聯(lián)合化療者，可以考慮原先聯(lián)合方案中其中一個(gè)單藥進(jìn)行維持治療，以盡量延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。《復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌化學(xué)治療基本原則》中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(2):73-75.第二十三頁(yè)，共44頁(yè)。MBC維持治療的策略MBC患者一線化療4-6周期CRPRSD2-3線化療使用其中高效、低毒、方便的藥物進(jìn)行維持治療維持療效PD.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì),復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌化學(xué)治療基本原則,中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(2):73-75.2.Sánchez-Mu?ozA,etal.Maintenancetreatmentinmetastaticbreastcancer,ExpertRevAnticancerTher.2008,8(12):1907-12.第二十四頁(yè)，共44頁(yè)。MBC：一線+維持提高生存獲益降低死亡風(fēng)險(xiǎn)改善生活質(zhì)量一線治療獲生存受益+維持治療鞏固療效第二十五頁(yè)，共44頁(yè)。NCCN指南：MBC的化療選擇AdaptedfromNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,BreastCancerV.1.2009,

CardosoF,CastiglioneM.ESMOguidelines.AnnOncol2009;20(Suppl.4):iv15–8

其它有效藥物CisplatinCarboplatinEtoposide(p.o.)VinblastineFUcontinuousinfusionIxabepilone+Capecitabine推薦的單藥化療DoxorubicinEpirubicinPegylatedliposomal

doxorubicinPaclitaxelDocetaxelCapecitabineVinorelbineGemcitabineAlbumin-boundpaclitaxel推薦的聯(lián)合化療方案CAF/FACFECACECATCMFXTGT聯(lián)用lapatinib的推薦藥物Capecitabine

聯(lián)用Herceptin的推薦藥物Paclitaxel±carboplatinDocetaxelCapecitabine

Vinorelbine聯(lián)用Avastin的推薦藥物Paclitaxel第二十六頁(yè)，共44頁(yè)。XelodamaybetheoptimalchoiceformaintenancetreatmentofMBCXelodaAnthra-cyclineTaxol[2]Vinorel-bineGemcita-bineEffectiveRR25-35%formonotherapy＋－SafetyWithoutseverecardiactoxicityorhematologicaltoxicitywhenlongtermadministration＋－－－－ConvenientOralinsteadofIV＋－－－－第二十七頁(yè)，共44頁(yè)。ML25241

Arandomizednon-inferioritystudyoffirstlinecapecitabineplusdocetacel(XT)vscapecitabineplusvinorelbine(XN)followedbycapecitabine(N)maintenancetreatmentinMBC:Firstreportonsafetyandefficacyofonecapecitabinemaintenancestudy

第二十八頁(yè)，共44頁(yè)。StudyDesign:Randomized,openlabel,singlecenterphaseIIIstudy

BingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12PreviouslyuntreatedpatientswithMBC（n=103）Capecitabine:

1000mg/m2，BID，D1-14vinorelbine:

25mg/m2，IV，D1,8,Q3W(n=47)

Capecitabine:

1000mg/m2，BID,D1-14,Q3W（n=42，75.0%）

UntilPDorunacceptabletoxicity,ordeathforotherreasonscapecitabine:

1000mg/m2，BID，D1-14Docetaxel:

75mg/m2，IV，D1，Q3W(n=56)Capecitabine:

1000mg/m2，BID,D1-14,Q3W（n=31，66.0%）6

cycles6cyclesRCR/PR/SDCR/PR/SDPrimaryendpoint:PFSSecondendpoints:RR,OS,safety第二十九頁(yè)，共44頁(yè)。ML25241publicationProtocoldesignInterimanalysisFullpublication第三十頁(yè)，共44頁(yè)。ML25241interimanalysis:PFS*BingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12PFSP=0.1888Month*Presently,thenumberofpatientsenrolledineachgroupislessthan50,sodataofeffectivenesshastobeimprovedinthefinalreport.第三十一頁(yè)，共44頁(yè)。ML25241interimanalysis:ORR*BingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12P=0.158ORR%*Presently,thenumberofpatientsenrolledineachgroupislessthan60,sodataofeffectivenesshastobeimprovedinthefinalreport.第三十二頁(yè)，共44頁(yè)。ML25241interimanalysis:CBR*BingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12P=0.216Clinicalbenefitrate（%）*Presently,thenumberofpatientsenrolledineachgroupislessthan60,sodataofeffectivenesshastobeimprovedinthefinalreport.第三十三頁(yè)，共44頁(yè)。ML25241interimanalysis:

ThemainadverseeventsBingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12Incidence%Incidenceofhand-footsyndromeandstomatitiswerehigherinTX-XarmcomparedwithNX-XarmIncidenceofneutropeniaandgastrointestinalreactionweresimilarinbotharmsP=0.425P=0.009P=0.076P=0.030第三十四頁(yè)，共44頁(yè)。ML25241interimanalysis:

ProportionofdiscontinuedtreatmentduetoadverseeventsBingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12patients%P=0.039Maincauseofdrugwithdrawalordecrement:hand-footsyndrome.第三十五頁(yè)，共44頁(yè)。Discussionand

Conclusion

NXandTXhavesimilarefficacyindifferentpreviousstudiesforMBCfirst-linetreatmentTherearenoclinicalstudytodirectlycomparethetworegimensinsamestudy,especiallyfollowedbycapecitabinemaintenancetreatmentOurpreliminarystudyresultsfoundthattheNXandTXregimenshavesimilarefficacybutdifferenttoxicityEitherregimencanbeusedasfront-linetreatmentofMBCBingheXu,etal.2011SABCSAbstract:P5-19-12第三十六頁(yè)，共44頁(yè)。以卡培他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療續(xù)貫卡培他濱單藥維持

一線治療晚期乳腺癌中有關(guān)卡培他濱維持劑量的

前瞻性、多中心、隨機(jī)、III期臨床研究

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)(CACA)發(fā)起的純公益性學(xué)術(shù)調(diào)研項(xiàng)目

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授牽頭全國(guó)超過(guò)10個(gè)城市、超過(guò)30家醫(yī)院合作

第三十七頁(yè)，共44頁(yè)。背景知識(shí)目前臨床推薦卡培他濱維持治療MBC給藥方案為1,000mg/m2b.i.d,d1-14,q21d(間斷給藥方案)；這個(gè)給藥方案在一定比例的人群中產(chǎn)生了不能接受的副作用，部分患者因?yàn)槎拘远K止治療，可能影響了維持治療的效果；因此，MBC維持治療中替代的給藥方案需要進(jìn)行前瞻、隨機(jī)的評(píng)價(jià)；我們?cè)O(shè)計(jì)了這個(gè)隨機(jī)、前瞻性III期臨床實(shí)驗(yàn)，來(lái)探討是否持續(xù)給藥方案能在保持療效的情況下降低副反應(yīng)的嚴(yán)重程度第三十八頁(yè)，共44頁(yè)。晚期乳腺癌維持治療劑量研究項(xiàng)目CRPRSDMBC具有可測(cè)量病灶含卡培他濱方案一線化療（TX、NX）隨機(jī)分組卡培他濱間斷給藥：1,000mg/m2bid,d1-14,q3w卡培他濱持續(xù)給藥：500mgtid,d1-21,q3w入選標(biāo)準(zhǔn)PD二線治療分層因素：一線療效一線方案年齡標(biāo)記物研究：VEGF、PDGF等基因多態(tài)性：藥物代謝基因和靶基因（TS、CES2等）維持治療第三十九頁(yè)，共44頁(yè)。入組標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌，為不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病。依據(jù)RECIST1.1版的標(biāo)準(zhǔn)，要求病人至少具有一個(gè)可測(cè)量病灶作為靶病灶。預(yù)期壽命至少12周KPS≥70晚期乳腺癌一線化療患者（允許既往使用過(guò)包括一種蒽環(huán)類藥物在內(nèi)的輔助/新輔助化療）若激素受體陽(yáng)性，則允許使用激素治療早期或轉(zhuǎn)移性疾病，但進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)必須停止該激素治療若HER2受體陽(yáng)性，則允許使用曲妥珠單抗治療