《抗腫瘤藥物新靶點(diǎn)》

抗腫瘤藥物新靶點(diǎn)藥學(xué)院許建華2008.10.14編輯ppt隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無限增殖，隨之而來的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉(zhuǎn)變。研發(fā)的焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)移到針塒腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性新一代抗腫瘤藥物。不同于傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥針對(duì)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，達(dá)到了高選擇性、低毒性的治療效果。隨著蛋白酪氨酸激酶抑制劑G1eevec等新藥的不斷涌現(xiàn)，抗腫瘤藥物研發(fā)已經(jīng)迎來了一個(gè)新的時(shí)代。2008.10.14編輯ppt

分為受體型和非受體型，其功能都是催化ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移到下游蛋白的酪氨酸(Tyr)殘基上，使其發(fā)生磷酸化。在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長、分化、死亡等一系列生理生化過程。超過50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶，它們的異常表達(dá)通常導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，致使腫瘤發(fā)生。與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移腫瘤新生血管生成以及腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。蛋白酪氨酸激酶(tyrosinekinase)2008.10.14編輯ppt超過20個(gè)不同家族的酪氨酸激酶被作為靶標(biāo)進(jìn)行抗腫瘤藥物篩選，包括表皮生長凼子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VFGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)、胰島素受體(InsR)、Src、ab1等。藥物分為抗體類和小分子抑制劑。1998年，Genentech公司和Roche聯(lián)合開發(fā)的首個(gè)靶向HER2／neu的人源化單抗Herceptin被美國FDA批準(zhǔn)用于治療某些HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。首個(gè)上市的小分子酪氨酸激酶抑制劑是特異靶向Bcr-Abl的G1eevec(Norvatis公司）。Avastin、cetuximab、geftinib(Irresa)、erlotinib先后上市，超過100個(gè)藥物正在進(jìn)行臨床研究。2008.10.14編輯ppt曲妥單抗(trastuzumab，Herceptin)

靶向人表皮生長因子-2(Her-2)蛋白的重組人源化單克隆抗體，由Genentech公司開發(fā)。1998年10月在美國首次上市，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。本品可改變Her-2陽性乳腺癌的自然病程。用于胃腸癌研究開發(fā)處于Ⅲ期臨床研究階段，用于NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治療處于Ⅱ期臨床研究中。2008.10.14編輯ppt伊馬替尼(imatinib，Gleevec／Glivec)

由諾華公司開發(fā)，2001年5月在美國首次上市。本品是人類第一個(gè)分子靶向腫瘤生成機(jī)制的抗癌藥，用于治療CML、GIST瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、肥大細(xì)胞增生病和嗜酸性粒細(xì)胞增多征。為口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性，顯著延長患者生存時(shí)間，并可改善預(yù)后。獲FDA批準(zhǔn)一線治療各期CML患者。用于肺部纖維病變、前列腺癌和肺動(dòng)脈高壓治療適應(yīng)證的研究尚處于Ⅱ期臨床研究。2008.10.14編輯ppt尼羅替尼(nilotinib，Tasigna）2007年6月諾華公司在瑞士首次上市。口服有效的TK抑制劑(Bcr-Abl、C-kit和PDGFR-TK抑制劑)，用于治療對(duì)伊馬替尼耐藥的CML。具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)90％以上難治性白血病有效，對(duì)大多數(shù)晚期CML患者有效。對(duì)于加速期患者，總體血液學(xué)應(yīng)答率(白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；?)為72％，細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答率(Ph染色體減少或消失)為48％。急變期患者，相應(yīng)的應(yīng)答率分別為39％和27％。常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、一過性血間接膽紅素升高癥和皮疹。不會(huì)出現(xiàn)類似伊馬替尼常見的體液潴留、體重增加等不良反應(yīng)，或者極罕見的胸腔和心包積液。2008.10.14編輯ppt達(dá)沙替尼(dasatinib，Spryce1)

百時(shí)美施貴寶(Bristo1MyersSquibb)公司2006年6月在美國首次上市。尼羅替尼相似，針對(duì)酪氨酸激酶抑制劑抗性開發(fā)的藥物，本品對(duì)CML和其他癌癥的治療具有重要意義。品用于ALL適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列腺癌等多個(gè)適應(yīng)證的開發(fā)尚處于Ⅱ期臨床研究。2008.10.14編輯ppt吉非替尼(gefitinib，Iressa）選擇性EGFR-TK抑制劑，由阿斯利康公司開發(fā)。2002年7月在日本首次上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC）是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的EGFR-TK抑制劑，屬于苯胺喹哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)，為小分子靶向抗腫瘤藥物。用于前列腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌(RCC)、卵巢癌、頭頸部癌、惡性黑色素瘤。本品最常見不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉，最嚴(yán)重不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺病，發(fā)生率為3％-5％。2008.10.14編輯ppt埃羅替尼(erlotinib，Tarceva）2004年11月在美國首次上市，用于治療NSCLC。為口服小分子EGFR-TK抑制劑，是目前世界上唯一已明確能提高NSCLC患者生存期的靶向藥物。最常見不良反應(yīng)為皮疹(75％)和腹瀉(56％)，最嚴(yán)重的為間質(zhì)性肺病，發(fā)生率為0.8％。用于胰腺癌適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，用于乳腺癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等適應(yīng)證尚處于Ⅱ期臨床研究階段，用于腦癌、結(jié)腸直腸癌(CRC)和卵巢癌等處于Ⅲ期臨床研究。2008.10.14編輯ppt絕人部分腫瘤不是依靠某一條信號(hào)通路來維持其生長和存活的，信號(hào)通路之間存在著交叉和代償。多靶標(biāo)藥物可以通過抑制多重信號(hào)通路或一條通路中上下游的多個(gè)分子而達(dá)到協(xié)同治療、克服耐藥的雙重功能。Sunitinib靶向VEGF-2和PDGFR、Kit和FLT3等多種酪氨酸激酶。被FDA批準(zhǔn)單藥用于腎癌。Sorafenib一方面抑制RAF／MEK／ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；另一方面通過抑制VEGF和PDGF而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。被FDA批準(zhǔn)單藥用于腎癌。

多靶標(biāo)酪氨酸激酶抑制(mu1tip1etargetedtyrosinekinasejnhibition)2008.10.14編輯ppt抑制腫瘤新生血管生成

(anti-angiogenesis)

①腫瘤組織在早期處于休眠期，長到1.0～2.0mm時(shí)，簡單的滲透作用已經(jīng)不能滿足生長所需要，內(nèi)部缺氧，缺氧誘導(dǎo)因子hypoxiainduciblefactor，HIF)表達(dá)增強(qiáng)；②各類促血管生長因子如VEGF等表達(dá)上調(diào)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞活化，分泌血管生成所需的其它因子如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)等，降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，內(nèi)皮細(xì)胞呈游離態(tài)；③游離的內(nèi)皮細(xì)胞向刺激因子遷移，開始形成血管雛形；④內(nèi)皮細(xì)胞在刺激因子作用下增殖；⑤內(nèi)皮細(xì)胞重新組合呈條索狀，并刺激成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成新的血管。2008.10.14編輯ppt索拉非尼(sorafenib，exavar）2005年12月在美國首次上市，用于治療晚期RCC或腎癌。臨床研究顯示，本品能使晚期RCC患者疾病無進(jìn)展生存期(PFS)增加一倍，且本品可顯著改善患者的生活質(zhì)量。是首個(gè)口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞或腫瘤脈管中的絲氨酸／蘇氨酸和受體酪氨酸激酶，也是第一個(gè)既作用于RAF/MEK／ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而直接抑制細(xì)胞增生，又作用于VEGFR-2抑制腫瘤新血管生成的藥物。2008.10.14編輯ppt舒尼替尼(sunitinib，Sutent）輝瑞公司開發(fā)的口服多靶點(diǎn)EGFR-TK抑制劑，作用于腫瘤細(xì)胞、腫瘤新生血管以及血管外膜細(xì)胞的VEGFR、PDGFR、Kit和FLT-3。2006年2月FDA批準(zhǔn)本品用于治療進(jìn)展期RCC和胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST）本品可切斷腫瘤細(xì)胞生長的血液和營養(yǎng)供應(yīng)，同時(shí)還可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且未見一般化療的常見毒副作用。2008.10.14編輯ppt貝伐單抗(bevacizumab，Avastin)靶向VEGF的重組人源化單抗，由Genentech公司開發(fā)。2004年2月，獲FDA批準(zhǔn)在美國首次上市，用于晚期NSCLC、CRC、乳腺癌治療。對(duì)于NSCLC患者，聯(lián)合化療是首個(gè)可獲得1年以上總生存期的治療方案，該方案已成為新的NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)轉(zhuǎn)移性CRC治療可顯著改善患者無進(jìn)展生存期PFS和中位總生存期OS，而且無論患者K-ras是否出現(xiàn)突變，均可獲益。聯(lián)合紫杉類一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效顯著。本品與IFN聯(lián)用，是轉(zhuǎn)移性或晚期RCC的一線治療新選擇。2008.10.14編輯ppt靶向細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子生長因子等細(xì)胞外界信號(hào)與其特異受體結(jié)合產(chǎn)生的刺激通過多條信號(hào)通路向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)，構(gòu)成了細(xì)胞內(nèi)紛繁復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，共同調(diào)控著細(xì)胞的增殖、分化。由磷酯酰肌醇3一激酶(PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB／Akt)、雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)組成的PI3K-AKT-mTOR通路；絲蘇氨酸蛋白激酶Ras和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)三級(jí)級(jí)聯(lián)激酶組成的Ras-MAPK通路；下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子STAT家族與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，已經(jīng)成為抗腫瘤研究的重要靶點(diǎn)。2008.10.14編輯pptPI3K-AKT-mTOR通路Pl3K是由脂類和絲／蘇氨酸激酶組成的一個(gè)龐大家族，包括數(shù)個(gè)磷酯酰肌醇激酶和DNA依賴的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等。Akt是PI3K最主要的下游分子，前者可以激活包括mTOR在內(nèi)的多個(gè)底物。mTOR分子被激活后，能通過磷酸化下游核糖蛋白s6激酶(p70s6k)和4E-結(jié)合蛋白(4E-BP)刺激細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化并抑制凋亡。2008.10.14編輯pptPI3K-AKT-mT0R在廣泛的人類腫瘤譜中失調(diào)，該通路中某些基因突變所致的功能異?；蛉笔?huì)引起正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活并介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。P13K-AKT-mTOR信號(hào)通路已經(jīng)成為一個(gè)很有希望的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。一些小分子抑制劑，如靶向PI3K的催化亞基P110的Wortmannin、LY294002、IC484068和天然來源的PI3K抑制劑魚藤素(Deguelin)；抑制Akt激活所必需的絲／蘇氨酸激酶PDK的straurosporine、UCN一01和Akt的抑制劑perifosine；特異靶向mTOR的抑制劑雷帕霉素及其類似物RAD001、CI779和AP23573等已經(jīng)分別進(jìn)入各期臨床研究。2008.10.14編輯pptRas-MAPK通路

由一組級(jí)聯(lián)活化的絲／蘇氨酸蛋白激酶組成，廣泛存在于各種細(xì)胞中，與PI3K／Akt通路共同肩負(fù)著將膜受體信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的任務(wù)，對(duì)細(xì)胞周期的運(yùn)行和基因表達(dá)有重要調(diào)控作用。在多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了該通路蛋白突變引起的持續(xù)激活，在腫瘤的發(fā)生過程中起到重要作用。Ras癌基因蛋白作為MAPK通路分子開關(guān)，可被包括EGFR、HER-2、VEGFR、PDGFR和MET等在內(nèi)的多個(gè)細(xì)胞膜上的酪氨酸激酶受體激活，引發(fā)下游的級(jí)聯(lián)信號(hào)通路。在各種腫瘤中Ras的總的突變率大約為30％，是人類腫瘤中突變率最高的基因。2008.10.14編輯pptRaf是Ras下游最重要的蛋白，通過從胞漿中轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上而被激活。Raf即MAPKK激酶(MAPKKK)，屬于絲／蘇氨酸蛋白激酶，是MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)的第一個(gè)分子，它的磷酸化啟動(dòng)了MAPK的三級(jí)級(jí)聯(lián)激活。Ras、Raf的相繼激活能活化下游的MEK、ERK等激酶，促進(jìn)細(xì)胞的增殖同時(shí)還能通過磷酸化Bax、Bak抑制細(xì)胞凋亡。針對(duì)上下游不同分子已現(xiàn)出多個(gè)抑制劑，其中有影響Ras羧基末端功能的法尼酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑Lonafarnib、tipifarnib(Zarnestra)，sorafenib最初被認(rèn)為是Raf的抑制劑，后來發(fā)現(xiàn)對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)包括VEGFR-2、F1t-2和c-Kit都有作用。還有靶向下游蛋白MEK的PD0325901和ARRY-142886也已進(jìn)入臨床用于黑色素瘤病人。2008.10.14編輯ppt是一組可以被不同的生長因子受體激活的蛋白，將上游的信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，通過誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)引起不的生物效應(yīng)，并保持信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)傳遞的內(nèi)在特異性。在多種腫瘤細(xì)胞以及原位癌中都檢測到了STAT家族成員的組成型激活。在STAT家族的7個(gè)成員中，目前發(fā)現(xiàn)STAT1、STAT3和STAT5與腫瘤的關(guān)系最為密切。STAT1對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、新生血管生成起著負(fù)調(diào)控的作用，STAT1缺陷的小鼠易發(fā)生腫瘤。STAT3和STAT5的持續(xù)激活能上Bc1-2、BclxL、Mcl1及細(xì)胞周期調(diào)控蛋白cyclinsD1／D2等基因的表達(dá)，刺激增殖、抑制凋亡，被認(rèn)為是該家族中最有希望的抗腫瘤作用靶點(diǎn)。STAT(Signa1TransducerandActivatorofTranscription)

2008.10.14編輯ppt靶向細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期蛋白(cyclin)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)均屬于細(xì)胞周期正調(diào)控蛋白。CDK是一類重要的絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶，通過與cyclin結(jié)合的復(fù)合形式出現(xiàn)，激活CDK，活化底物磷酸化，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期各相進(jìn)程，引起細(xì)胞生長和增生。CDK的時(shí)相性激活依賴于時(shí)相表達(dá)的周期蛋白(cyclin)以及周期蛋白依賴的激酶抑制劑(cyclin-dependentkinaseinhibitor，CKIs）。許多腫瘤，尤其是膠質(zhì)瘤和軟組織肉瘤，都有cyclin的過表達(dá)、CKIs缺失，導(dǎo)致CDK活性失控。2008.10.14編輯ppt周期檢查點(diǎn)（checkpoint）的缺失，使得細(xì)胞對(duì)外界的損傷更加敏感又能被應(yīng)用于腫瘤的治療，增加放化療的敏感性?；謴?fù)腫瘤細(xì)胞的周期調(diào)控和取消檢查點(diǎn)等都成為潛在的抗腫瘤作用靶點(diǎn)。具體策略包括對(duì)CDK的直接催化抑制，阻礙CDK的激活，干擾周期素與CDK的相互作用，影響周期素水解失活和抑制細(xì)胞周期檢測點(diǎn)等。2008.10.14編輯ppt植物來源的黃酮類物質(zhì)f1avopiridol能明顯抑制CDK1、CDK2和CDK4，阻礙細(xì)胞通過G1／S和G2／M期檢測點(diǎn)，能抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長，已經(jīng)處于臨床Ⅱ期研究。星型苞菌素(Staurospotine)的類似物UCN-01除了抑制PKC外，還可直接抑制CDK1和CDK2的活性和細(xì)胞周期檢測點(diǎn)激酶Chk1的活化，目前正在美國和日本進(jìn)行臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)。Paullones類似物、嘌呤霉素類似物(Pruines)等都對(duì)不同的CDK分子顯示出抑制作用。2008.10.14編輯ppt組蛋白去乙酰酶抑制劑

(HistonedeacetylaseInhibitor，HDACI)核小體是由組蛋白(Histone)和DNA組成的，組蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾，包括乙?；⒘姿峄图谆軌蚋淖兒诵◇w的高級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)而影響著染色體的高級(jí)結(jié)構(gòu)和基因的轉(zhuǎn)錄凋控。組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(Histoneacetyltransferases，HATs)和組蛋白去乙酰酶(Histonedeacetylases，HDACS)共同決定著組蛋白的乙?；腿ヒ阴；?。HAT可乙酰化組蛋白末端堿性氨基酸的氨基，使核小體舒展，激活基因轉(zhuǎn)錄。而HDAC與之功能相反，抑制基因轉(zhuǎn)錄。HDAC調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵蛋白酶，功能異常與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有直接關(guān)系。當(dāng)HDAC過度表達(dá)并被轉(zhuǎn)錄因子募集時(shí)，會(huì)抑制某些基因的正常表達(dá)。這種因HDAC活性過高引起的異常轉(zhuǎn)錄抑制在腫瘤中非常普遍，因此HDAC成為抗腫瘤藥物最具潛力的靶點(diǎn)之。2008.10.14編輯ppt抑制HDAC的活性能引起組蛋白高度乙?；匦录せ钅承┮职┗虻霓D(zhuǎn)錄并引起多項(xiàng)下游效應(yīng)，包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、使腫瘤細(xì)胞阻滯于G1或G2期以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用。HDACI還能激活主要組織相容性復(fù)合物、細(xì)胞間粘附分子ICM1、干擾素I／Ⅱ等分子的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)免疫細(xì)胞的識(shí)別和激活。HDACi還能抑制缺氧誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)，抑制新生血管生成2008.10.14編輯ppt來自真菌的TrichostatinA(TSA)是發(fā)現(xiàn)的首個(gè)能高效抑制HDAC的羥胺類天然產(chǎn)物，但存在著天然含量低、體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。目前已經(jīng)有10多個(gè)不同結(jié)構(gòu)類型的HDACi進(jìn)入了I／II期臨床試驗(yàn)，用于白血病和實(shí)體瘤。2008.10.14編輯ppt靶向泛素-蛋白酶體通路

(ubiquitinproteasomesystem，UPS)蛋白降解調(diào)控是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一個(gè)重要方面，與基因轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控相比，這種轉(zhuǎn)錄后調(diào)控還能保證細(xì)胞在遇到外界刺激時(shí)更加快速的做出反應(yīng)。UPS是真核細(xì)胞內(nèi)依賴ATP的非溶酶體蛋白質(zhì)降解途徑，負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種蛋白的水解過程，其中包括許多調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄和凋亡的重要分子。泛素介導(dǎo)的蛋白降解是一個(gè)復(fù)雜的多級(jí)反應(yīng)，其過程主要是利用泛素活化酶E1、泛素結(jié)合酶E2與泛素-蛋白連接酶E3，將泛素連接至目標(biāo)蛋白作為標(biāo)識(shí)，并送至20S蛋白酶體進(jìn)行降解，最后由泛素分解酶將泛素分解并回收再利用。2008.10.14編輯ppt由于UPS通路與腫瘤的發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移都密切相關(guān)，該級(jí)聯(lián)反應(yīng)中各個(gè)環(huán)節(jié)都成為抗腫瘤藥物作用的潛在靶點(diǎn)。例如，通過阻斷泛素分子C末端的腺苷酸化或與ATP分子競爭結(jié)合的策略來阻礙泛素的激活；根據(jù)E1與E2相互作用的結(jié)合域特異地設(shè)計(jì)能夠干擾其相互作用的小分子化合物阻礙泛素分子在E1和E2之間的傳遞等。特別值得一提的是靶向E3連接酶和其下游的蛋白酶體。2008.10.14編輯ppt最下游的E3通過識(shí)別不同底物決定著整個(gè)泛素化過程的特異性。E3的功能可以通過抑制其與上游E2或下游蛋白底物的作用兩條途徑米實(shí)現(xiàn)。E3連接酶下游的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括蛋白酶體、參與泛素游離再循環(huán)的金屬異肽酶(metalloisopeptidase)以及對(duì)多聚泛素鏈的識(shí)別等都可能影響UPS通路。MDM2對(duì)p53蛋白降解的調(diào)控。MDM2分子具有E3連接酶活性，通過泛素化調(diào)控p53的降解。Nutlins是首個(gè)發(fā)現(xiàn)的阻礙p53和MDM2相互作用的小分子抑制劑，其空間構(gòu)象和p53分子中與MDM2作用的氨基酸殘基非常相似，可以與p53分予競爭MDM2的結(jié)合位點(diǎn)。Nutlins在體內(nèi)外都體現(xiàn)出抗腫瘤活性，對(duì)正常組織沒有明顯毒性。2008.10.14編輯ppt小分子抑制劑RITA與p53的N端結(jié)合，阻礙了MDM2對(duì)p53的識(shí)別，并穩(wěn)定p53分子N端α螺旋結(jié)構(gòu)域。首個(gè)上市的以UPS為靶點(diǎn)的小分子抑制劑bortezomib(Velcade，PS-341)就是直接抑制于蛋白酶體活性。該化合物已先后于2003年5月和2004年4月被美國FDA和歐盟藥品審評(píng)管理局EMEA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療。在血液系統(tǒng)腫瘤、實(shí)體瘤以及非霍奇金淋巴瘤的應(yīng)用正在研究。2008.10.14編輯ppt靶向DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)在外界損傷的刺激下，細(xì)胞能啟動(dòng)6條修復(fù)通路：①直接修復(fù)(directrepair，DR)通路修復(fù)O6-烷基鳥嘌啉引起的損傷；②堿基切除修復(fù)(baseexcisionrepair，BER)針對(duì)因氧化還原或烷基化引起的堿基損傷；③核苷酸切除修復(fù)(nuc