抗動脈粥樣硬化藥摘要

抗動脈粥樣硬化藥摘要第1頁/共35頁第二十三章調(diào)血脂藥第2頁/共35頁高血脂是加速動脈粥樣硬化的重要因素，后者是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。動脈粥樣硬化為發(fā)達(dá)國家人口死亡的主要原因，在我國死亡率正在不斷增高。動脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣，其中降血脂藥是重要的一類。引言第3頁/共35頁血脂即血漿中所含的脂類。（根據(jù)超速離心及電泳分離）脂蛋白可分為：乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）脂蛋白的分類第4頁/共35頁

血漿中所含的脂類膽固醇（Ch）膽固醇酯（CE）三酰甘油（TG）磷脂（PL）＋載脂蛋白（apo）脂蛋白系統(tǒng)（LPs）血漿第5頁/共35頁血漿脂質(zhì)代謝紊亂或高密度脂蛋白（HDL）濃度＜正常極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）濃度＞正常第6頁/共35頁高脂蛋白血癥分型

脂蛋白變化脂質(zhì)變化Ⅰ

CM↑TC↑TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑TG↑↑↑總膽固醇第7頁/共35頁調(diào)血脂癥藥分類1.HMG-CoA還原酶抑制劑2.苯氧酸類3.其它降血脂藥

第8頁/共35頁纖維帽梭形膽固醇結(jié)晶3.粥樣斑塊

Atheromatousplaqueatheroma第9頁/共35頁膽固醇↑甘油三酯↑脂蛋白(a)↑高密度脂蛋白（HDL）↓載脂蛋白異常血脂代謝酶：脂蛋白脂肪酶肝脂肪酶膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白血脂異常第10頁/共35頁第11頁/共35頁HDLLDLoxLDL膽固醇第12頁/共35頁脂蛋白代謝LP代謝外源性內(nèi)源性攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成CM肝臟合成VLDL，再轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL、LDLHDL代謝－膽固醇逆轉(zhuǎn)運LDL第13頁/共35頁脂蛋白的生理功能CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運到肝臟LDL轉(zhuǎn)運膽固醇到肝外組織細(xì)胞VLDL轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TG到脂肪和肌肉組織HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運到肝臟第14頁/共35頁LDLCMVLDLHDL脂蛋白的臨床意義LDL第15頁/共35頁第一節(jié)HMG-CoA還原酶抑制劑【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【藥理作用】【應(yīng)用】【不良反應(yīng)】洛伐他汀簡稱他汀類，有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等第16頁/共35頁膽固醇的生物合成主要在肝中進(jìn)行，其合成量幾乎占全身合成量3/4以上。HMO-CoA還原酶是合成膽固醇過程中的限速酶。抑制其活性則阻斷肝臟的膽固醇合成。洛伐他汀是從土曲酶株分離出來的，口服后被水解，將內(nèi)酯環(huán)打開，從無活性變成有活性的羥基酸，是有效的HMO-CoA還原酶抑制劑?？山档蚅DL-膽固醇。普伐他汀能抑制TXB2產(chǎn)生，從而抑制血小板聚集【藥理作用】第17頁/共35頁第18頁/共35頁【應(yīng)用及不良反應(yīng)】用于各種高膽固醇血癥為主的高脂血癥，為伴有高膽固醇Ⅱ、Ⅲ型首選藥。少數(shù)病人有胃腸道癥狀、頭痛和皮疹，轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、肌酸磷酸激酶升高。第19頁/共35頁又稱貝特類，氯貝丁酯（clofibrate氯貝特，安妥明）是最早應(yīng)用的苯氧酸衍化物，降脂作用明顯，但不良反應(yīng)多而嚴(yán)重。新的苯氧酸類藥效強(qiáng)毒性低，有：吉非貝齊（gemfibrozil）苯扎貝特（bezafibrate）非諾貝特（fenofibrate）環(huán)丙貝特（ciprofibrate）等。第二節(jié)苯氧酸類第20頁/共35頁【體內(nèi)過程】口服吸收迅速而完全，生物利用度約為90%，被腸和血漿中酯酶迅速水解為有活性的游離酸發(fā)揮作用。與血漿蛋白結(jié)合率高。在肝進(jìn)行結(jié)合代謝，主要以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式從腎臟排泄，少量由膽汁、乳汁排泄，部分有肝腸循環(huán)。第21頁/共35頁【藥理作用】1．血漿VLDL與TG：↓TG50～55%，VLDL相應(yīng)↓（用藥3~4周）（抑制VLDL合成和分泌+脂蛋白酯酶↑）2．輕度↓TC及LDL：↓LDC10%3．↑HDL：15～20%4．抗血小板聚集、抗凝血、↓血漿粘度、↑纖溶酶活性第22頁/共35頁【作用機(jī)制】1．↑脂蛋白脂酶活性，促進(jìn)TG分解2．↓肝合成與分泌VLDL3．↑HDL第23頁/共35頁【臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)

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應(yīng)用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高血脂癥。尤其對家族性Ⅲ型高血脂癥效果更好。也可用于消退黃色瘤。對HDL下降的輕度高膽固醇血癥也有較好療效。不良反應(yīng)較輕。有輕度腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)。偶有皮疹、脫發(fā)、視物模糊、血象異常等。

第24頁/共35頁膽汁酸結(jié)合樹脂—考來烯胺（消膽胺、降脂樹脂Ⅰ號）；考來替泊（降膽寧）為堿性陰離子交換樹脂的氯化物。是目前最安全的降膽固醇藥物。作用：1．↓血漿TC、LDL-C

2．↑血漿HDL第三節(jié)其他藥物第25頁/共35頁作用機(jī)制轉(zhuǎn)化第26頁/共35頁【應(yīng)用及不良反應(yīng)】用于Ⅱa型高脂血癥（↓LDL、CE）（首選藥）

例：3806名男性，24g/日，追蹤7.4年，TC及LDL-C分別↓13.4%及20.3%結(jié)論：TC↓1%，冠心病危險↓2%病人口服有惡心、腹部不適、便秘及暫時增加堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶活性，可干擾脂溶性維生素吸收而引起缺乏。第27頁/共35頁抗氧化劑：普羅布考（probucol）1．↓血脂：↓TC25%、LDL-C10～15%、HDL-C30%2．抗A粥樣硬化作用：A.阻滯A粥樣硬化：B．促A粥樣硬化消退：用于LDL↑的高膽固醇血癥惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉等第28頁/共35頁多烯脂肪酸類也稱不飽和脂肪酸（PUFAs），有2個或2個以上不飽和鍵結(jié)構(gòu)的脂肪酸，根據(jù)第一個不飽鍵的位置不同，可分n-6、n-3二大類。第29頁/共35頁n-6類：亞油酸、γ-亞麻油酸(含18個C原子)存在于：玉米油、葵花子油、紅花油、亞麻子油等植物油成藥：脈通、益壽寧、月見草油療效：可疑n-3類：藥物：二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）（存在于：海藻、海魚、貝殼類）第30頁/共35頁1．調(diào)血脂：↓血漿VLDL-TG、TG2．↑血漿HDL-C3．n-3類可抑制血小板聚集藥理作用第31頁/共35頁作為防治心血管藥物受到普遍重視與接受。患者有TG↑、高血壓與糖尿病更適宜不良反應(yīng)：少。可能出血時間↑，可能引起VitA、D中毒臨床應(yīng)用及ADR第32頁/共35頁煙酸（nicotinicacid）為水溶性維生素作用機(jī)制：1.抑制脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂肪酶，減少脂肪分解，減少游離脂肪酸向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低VLDL的生成和分泌，進(jìn)而降低血漿中IDL和LDL水平；2.抑制肝細(xì)胞脂肪酶活性，減少HDL的分解并有利于生成；3.減少血液內(nèi)纖維蛋白原，抑制動脈硬化和血栓形成。臨床應(yīng)用：適用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂