抗甲狀腺藥物和肝損害

抗甲狀腺藥物和肝損害第1頁/共32頁藥物性肝病,又稱為藥物性肝損害（Druginducedliverinjury,DILI）

1、流行病學(xué)2、藥物性肝病的發(fā)病機(jī)理3、藥物性肝病的臨床特點和類型4、藥物性肝病的診斷5、抗甲狀腺藥物與肝損害6、治療原則第2頁/共32頁損肝藥物高達(dá)1000多種，幾乎遍及各類藥物包括抗生素、抗結(jié)核藥、抗真菌藥、降血脂藥、解熱鎮(zhèn)痛藥以及中草藥。進(jìn)入21世紀(jì)，藥品+保健品>3萬種；加上食品添加劑和環(huán)境污染物，人類暴露于6萬種以上化學(xué)物質(zhì)威脅中。藥物性肝病占住院黃疸患者的2～5%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生Dili，實際人數(shù)推測可能為報道數(shù)的10-16倍以上。

EurJClinPharmacol2005,61:135

藥物性肝病—流行病學(xué)第3頁/共32頁肝臟的藥物代謝藥藥物物代謝激活代謝激活（第（第11相反應(yīng)）相反應(yīng)）修復(fù)機(jī)制修復(fù)機(jī)制CYP450CYP450細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡遺傳因素遺傳因素脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化膜功能損害膜功能損害活性中間體活性中間體共價結(jié)合共價結(jié)合蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)酶功能損害酶功能損害細(xì)胞壞死細(xì)胞壞死環(huán)境因素環(huán)境因素蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)獲得抗原性獲得抗原性變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)滅活、解毒滅活、解毒核酸核酸基因突變基因突變癌變癌變··致畸致畸（第（第22相反應(yīng)）相反應(yīng)）谷胱甘肽谷胱甘肽SS轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶穩(wěn)定代謝物穩(wěn)定代謝物藥物/毒物→氧化/還原（1相酶類）→結(jié)合反應(yīng)（2相酶類）→膽汁排泄（3相反應(yīng)）第4頁/共32頁一、非免疫機(jī)制

1、毒性代謝產(chǎn)物的作用：CYP450途徑：如自由基、氧基或脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡。2、藥物性肝內(nèi)膽汁淤積：主要是肝細(xì)胞基底膜和毛細(xì)膽管的轉(zhuǎn)運體、離子交換、鈉鉀ATP酶、肝細(xì)胞膜脂膜結(jié)構(gòu)的完整性發(fā)生改變。二、免疫機(jī)制1、藥物引起變態(tài)反應(yīng)：與肝特異性蛋白結(jié)合，ADCC2、藥物誘發(fā)CYP抗體：藥物與CYP共價結(jié)合修飾蛋白，激活TH，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體藥物性肝病—發(fā)病機(jī)理第5頁/共32頁

(一)藥物性肝損害的診斷分類

1989年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalScrences,CIOMS)建立，最近由FDA藥物肝毒性委員會（DrugHepatoloxicitySteeringCommittee)修訂/cder/livertor/presentations2005

肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3ULN且≥

5

膽汁淤積型：ALP≥2ULN且≤

2

混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，2<<5

藥物性肝損害分類ALT/ULNALP/ULNALT/ULNALP/ULNALT/ULNALP/ULN第6頁/共32頁藥物性肝病臨床分類

急性、亞急性慢性其它肝細(xì)胞性損傷膽汁淤積性損傷

單純性炎癥性混合性損傷亞臨床性肝損傷慢性肝實質(zhì)損傷

慢性肝炎脂肪變性磷脂沉積癥肝纖維化、肝硬化

慢性膽汁淤積

肝內(nèi)膽汁淤積膽管硬化血管病變

肝靜脈血栓靜脈閉塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性門脈高壓腫瘤

Ⅰ型 Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型第7頁/共32頁國際上有兩個常用的評分標(biāo)準(zhǔn)RUCAM(RousselUclafCausalityAssesmentMethod)和CDS（ClinicalDiagnosisScale）1、了解詳細(xì)病史2、排除其他疾病3、確定病例的臨床特征4、潛伏期5、是否伴有過敏或變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)

6、停藥后肝生化功能的改善

7、再度服藥是否出現(xiàn)藥物性肝病的診斷第8頁/共32頁引起肝損的藥物1687起藥物性肝病起因藥分類抗生素371(21.99%）

解熱鎮(zhèn)痛劑200(11.86%)

消化病藥物124(7.35%)化療藥122(7.23%)心血管用藥109(6.46%)精神科用藥101(5.99%)一般市售藥97(5.75%)中藥80(4.74%)

激素制劑78(4.62%)其它68(4.03%)抗過敏劑63(3.73%)

抗凝藥61(3.62%)抗癌劑48(2.85%)糖尿病用藥47(2.79%)神經(jīng)科用藥30(1.78%)維生素制劑13(0.77%)抗真菌劑13(0.77%)保健藥12(0.71%)痛風(fēng)用藥12(0.71%)降血脂藥11(0.65%)非治療藥9(0.53%)呼吸病用藥6(0.36%)免疫抑制劑6(0.36%)泌尿生殖系用藥4(0.24%)骨代謝改善藥2(0.12%)第9頁/共32頁多種藥物均可導(dǎo)致藥物性肝損傷抗結(jié)核藥異煙肼、利福平中草藥白蘚皮、何首烏、土三七頭孢菌素類頭孢曲松抗真菌類氟康唑、酮康唑解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚、阿司匹林抗甲狀腺藥丙硫氧嘧啶、甲巰嘧啶降血脂藥阿托伐他汀、煙酸口服降糖藥阿卡波糖婦產(chǎn)科用藥乙烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬鎮(zhèn)痛及抗精神病藥安定、苯巴比妥、氯丙嗪、奮乃靜、丙戊酸、丙咪嗪、苯妥因、三氯雙酮抗腫瘤藥物卡莫司汀、司莫司汀、環(huán)磷酰胺王玉華.常見的引起肝損害藥與與臨床治療.中國醫(yī)刊.2007；42（11）:16－18.方新華等。細(xì)胞色素P450與藥物所致的肝損傷。肝臟2001（1）第10頁/共32頁藥物性肝損傷發(fā)病基礎(chǔ)

肝毒性藥物細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞細(xì)胞膜破壞、膜流動性下降膽鹽攝取下降谷胱甘肽合成下降肝細(xì)胞第11頁/共32頁肝損傷膽流異常超聲CT掃描MRI、MRCP、ERCP代謝和遺傳性肝病鐵蛋白水平血漿銅藍(lán)蛋白Α1抗胰蛋白酶病毒性肝炎抗－HAVIgM、HBsAg抗HCV、抗HEV血流動力學(xué)低血壓、休克心力衰竭脈管閉塞Dili可能酒精性肝病飲酒史酒精水平AST/ALT>2:1自身免疫性疾病抗核抗體抗平滑肌抗體Y－球蛋白第12頁/共32頁甲亢是伴發(fā)肝損害發(fā)生率高的疾病1268例甲亢患者進(jìn)行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝損害，其中甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%1文獻(xiàn)報道的甲亢性肝損害發(fā)生率為45%-90%2甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%Graves病是在遺傳的基礎(chǔ)上因精神和環(huán)境而誘發(fā)的器官特異性自身免疫性甲狀腺疾病，可累及包括肝臟在內(nèi)的全身多個器官，引起肝腫大，肝功能異常甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等，統(tǒng)稱為甲亢性肝損害1.張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147 2.張芳,等.中國醫(yī)學(xué)研究與臨床,2008;6(8):49-54第13頁/共32頁甲亢性肝損害的發(fā)病機(jī)制甲狀腺激素的直接毒性作用甲亢高代謝導(dǎo)致肝臟相對的缺氧和肝臟營養(yǎng)不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影響肝內(nèi)各種酶的活力第14頁/共32頁肝損害的發(fā)生率隨甲亢病程的延長而增加病程≥6個月的肝損害患者占整體肝損害的69.0%病程≥6個月69.0%病程<6個月31.0%張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147第15頁/共32頁甲亢性肝損害的發(fā)生率隨年齡增加而增加張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147第16頁/共32頁甲亢治療藥物可誘發(fā)肝損害PTU以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高1MMI以膽汁淤積為主，即肝細(xì)胞和/或膽小管淤膽，不會引起肝臟失功21.MalozowskiS,ChiesaA.JClinEndocrinolMetab,2010;95(7):3161-31632.AydemirS,etal.IntJClinPract,2005;59(11):1304-1308第17頁/共32頁PTU是美國第三位導(dǎo)致患者肝移植的藥物對美國器官共享網(wǎng)（UNOS）數(shù)據(jù)庫中1990-2002年間270例藥物誘導(dǎo)急性肝壞死的肝移植受者進(jìn)行Cohort分析PTU誘導(dǎo)肝移植占整體藥物誘導(dǎo)肝移植的9.5%RussoMw,etal.LiverTransplantation,2004;10(8):1018-1023第18頁/共32頁PTU肝毒性發(fā)生率顯著高于MMIWernerMC,etal.TheAmericanJournalofthemedicalsciences,1989;297(4):216-219第19頁/共32頁MMI誘導(dǎo)肝損傷多為輕度，而PTU多為重度RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267第20頁/共32頁FDA對PTU的安全性提出黑框警告！FDA建議其他治療方式（如甲巰咪唑、放射性碘或外科手術(shù)）不耐受的患者，可選擇使用丙硫氧嘧啶。因為已觀察到在妊娠早期使用甲巰咪唑會引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成為妊娠早期3個月或妊娠前患者的治療選擇。FDA藥物不良事件報告系統(tǒng)1969-2009年間報告的重度肝損害病例數(shù)第21頁/共32頁藥物性肝病治療治療：立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物（一）內(nèi)在毒性迅速促進(jìn)藥物排泄和代謝,保護(hù)肝機(jī)能。大量服用可洗胃，血透或血漿置換

(二）過敏特異性

最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細(xì)胞＞6%

癥狀重者甚用皮質(zhì)激素黃疸患者可用UDCA(三）代謝特異性

可選用抗氧化劑第22頁/共32頁多個肝病防治指南中強(qiáng)調(diào)“肝保護(hù)”肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、藥物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出：保肝藥物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和因藥物問相互作用而引起的不良效應(yīng)。第23頁/共32頁常見保肝藥物及其作用機(jī)制常用保肝藥物作用機(jī)制還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿生物膜（細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜）修復(fù)甘草甜素制劑控制肝臟炎癥硫普羅寧解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸*促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運，促進(jìn)膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃不詳腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和轉(zhuǎn)丙氨基作用；改善肝細(xì)胞膜流動性，保護(hù)細(xì)胞骨架，增加肝臟解毒物質(zhì)，抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子*IkegamiT，HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.

**鄭培良《中國臨床醫(yī)生》2001年第29卷第4期第24頁/共32頁腺苷蛋氨酸(思美泰)保護(hù)肝細(xì)胞多重機(jī)制MartinDuceetal.1988,Arias1983,Arias1986,Pisietal1990,Yousefetal.1987,1992第25頁/共32頁關(guān)注保肝藥物安全性多種肝保護(hù)藥物有嚴(yán)重的不良反應(yīng)！近年來多有文獻(xiàn)報道硫普羅寧（凱西萊?）治療肝