抗菌藥物不良反應(yīng)與合理用藥

抗菌藥物不良反應(yīng)與合理用藥第1頁/共75頁抗菌藥物不良反應(yīng)與合理用藥第2頁/共75頁目錄31抗菌藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀2常見抗菌藥物的不良反應(yīng)3抗菌藥物的合理使用第3頁/共75頁抗菌藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀抗菌藥物的臨床地位：感染的治療與預(yù)防涉及臨床各個(gè)科室品種多、消耗量大4第4頁/共75頁（一）抗菌藥物不合理應(yīng)用現(xiàn)象抗菌藥物使用率居高不下抗菌藥物使用級別高抗菌藥物進(jìn)入食品生產(chǎn)環(huán)節(jié)第5頁/共75頁（二）抗菌藥物臨床應(yīng)用誤區(qū)及分析1、發(fā)（燒）熱使用抗菌藥物。2、用抗菌藥物治療感冒。3、抗菌藥物藥越貴越好。4、藥物越新越好，新藥比舊藥好。第6頁/共75頁（二）抗菌藥物臨床應(yīng)用誤區(qū)及分析5、多種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用效果好。6、預(yù)防感染可以使用抗菌藥物。7、廣譜抗菌藥優(yōu)于窄譜抗菌藥。8、用藥不當(dāng)，如過于頻繁的更換使用。第7頁/共75頁（二）抗菌藥物臨床應(yīng)用誤區(qū)及分析9、打針比口服療效快。10、病情較重時(shí)尚能按時(shí)按量服藥，一旦病情緩解，隨心所欲改變服藥時(shí)間和用量。第8頁/共75頁（三）抗菌藥物濫用的危害不合理用藥現(xiàn)象的普遍存在，導(dǎo)致:

藥品不良反應(yīng)ADRs的發(fā)生(占到1/3)醫(yī)藥資源浪費(fèi)和醫(yī)藥費(fèi)用增加增加真菌感染發(fā)生率誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥

不合理用藥——是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的重要原因。第9頁/共75頁常見引起不良反應(yīng)的藥物分布比例第10頁/共75頁

常見的引起不良反應(yīng)的抗菌藥物分布第11頁/共75頁致病菌人體耐藥藥效動(dòng)力學(xué)(PD)免疫流行病學(xué)毒理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)抗菌藥物抗菌藥物合理使用12第12頁/共75頁（四）抗菌藥物所致不良反應(yīng)青霉素G--過敏性休克；氨基糖苷類—耳毒性、腎毒性；四環(huán)素—小黃牙；酮康唑—急性肝壞死；氯霉素—再生障礙性貧血，灰嬰綜合征；替馬沙星綜合征（DIC、溶貧、低血糖、肝腎功能障礙）；曲伐沙星—急性肝壞死；格帕沙星—Q-T間期延長。藥物不良反應(yīng)（ADR）：指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。常見的抗菌藥物ADR：第13頁/共75頁按ADR與藥理作用關(guān)聯(lián)分類A類藥物不良反應(yīng)：又稱劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。

反應(yīng)為藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)，可以預(yù)測，發(fā)生率高而死亡率低。如苯二氮唑類引起的瞌睡，抗凝血藥所致出血等。

副作用、毒性反應(yīng)、過度作用屬于A類反應(yīng)，首劑效應(yīng)、撤藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)由于與藥理作用有關(guān)聯(lián)也屬于A類反應(yīng)范疇。B類藥物不良反應(yīng)：又稱與劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)。

難預(yù)測，發(fā)生率低，占藥物不良反應(yīng)的20-25%，死亡率高。如青霉素引起的過敏性休克。

藥物變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)屬B類反應(yīng)。14第14頁/共75頁藥物不良反應(yīng)的評價(jià)用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系；反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；停藥或減量后反應(yīng)是否消失或減輕；再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)；反應(yīng)是否可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展其他治療措施來解釋15第15頁/共75頁

我院不良反應(yīng)上報(bào)流程發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)填寫藥物不良反應(yīng)報(bào)告表報(bào)告臨床藥學(xué)室上報(bào)國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心為了用藥安全，請主動(dòng)上報(bào)藥品不良反應(yīng)！第16頁/共75頁[變態(tài)反應(yīng)]1、過敏性休克：較為常見，主要機(jī)制是半抗原與蛋白結(jié)合成復(fù)合抗原，再由IgE介導(dǎo)產(chǎn)生過敏性休克、血管神經(jīng)性水腫與蕁麻疹等。青霉素引起過敏性休克最常見，其發(fā)生率為4～15／10萬，病死率約為5％～10％。常見抗菌藥物的不良反應(yīng)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物ADR第17頁/共75頁變態(tài)反應(yīng)可發(fā)生在任何給藥途徑甚至在皮試時(shí)。有變態(tài)反應(yīng)病史或家族史者容易發(fā)生過敏性休克，多數(shù)患者可于注射后５～３０分鐘內(nèi)發(fā)生。主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、循環(huán)衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮膚過敏反應(yīng)等。重癥患者可在短時(shí)間內(nèi)死亡，故須分秒必爭就地?fù)尵?，立即皮下注?.5%腎上腺素0.5～１.0ml，必要時(shí)可重復(fù)應(yīng)用。還可選用血管活性藥物、擴(kuò)容劑、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，并輔以吸氧等急救措施。變態(tài)反應(yīng)的處理第18頁/共75頁小提示：詳細(xì)詢問患者有無過敏史用前要按規(guī)定方法進(jìn)行皮試：濃度為300-500單位/ml，皮內(nèi)注射0.1ml①使用青霉素類抗菌藥物必須進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)。②頭孢類抗菌藥物使用前是否需要進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)尚存在爭議。專家建議依據(jù)說明書。③如果進(jìn)行頭孢類抗菌藥物的皮膚過敏試驗(yàn)；必須使用，原藥配制皮試液。④如果患者對青霉素類嚴(yán)重過敏，應(yīng)禁用頭孢類抗菌藥物；如果患者對青霉素類一般過敏，可根據(jù)病情慎重地選用頭孢類抗菌藥物，現(xiàn)有的研究表明，青霉素類與一代頭孢的交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率明顯高于二代、三代和四代，因此，宜選用二、三、四代頭孢，特別三、四代頭孢更為安全。一旦出現(xiàn)過敏性休克癥狀，應(yīng)立即肌注0.1%的腎上腺素0.5～1ml，臨床癥狀無改善者，半小時(shí)后重復(fù)給藥1次，同時(shí)配合其他對癥治療。

第19頁/共75頁2、藥物熱20多數(shù)藥熱發(fā)生在用藥后7～12天，熱型為弛張熱或稽留熱，可同時(shí)伴有皮疹。應(yīng)用-內(nèi)酰胺類、磺胺類和呋喃妥因等后均可發(fā)生。藥物熱的主要診斷依據(jù)為：(1)用藥后感染得到控制，但體溫反而上升，退熱藥常無作用(2)體溫雖高，但一般情況良好；(3)伴有皮疹或嗜酸粒性細(xì)胞增多；(4)停用抗菌藥物后體溫可于1～2日內(nèi)迅速下降。第20頁/共75頁藥物熱的處理1、藥物熱通常是一種排除性診斷，但大多數(shù)臨床醫(yī)生的首先假設(shè)發(fā)熱是由感染造成，這并非總是可輕易排除；2、皮疹(出現(xiàn)時(shí))可能是存在藥物熱的有價(jià)值線索，但臨床醫(yī)生不應(yīng)因未出現(xiàn)皮疹排除對藥物熱的疑診；3、發(fā)熱發(fā)作時(shí)間與開始用藥的關(guān)系和熱型，常常無助于做出診斷，發(fā)作的中位時(shí)間約為8日，但從少于24小時(shí)至數(shù)月不等，熱型可能從無其他伴隨癥狀的低熱到伴畏寒和寒戰(zhàn)的“消耗”熱。4、藥物熱時(shí)可導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，同時(shí)伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多，但這種現(xiàn)象只出現(xiàn)在不到20%的病例中。5、對于大部分患者，只有停藥才能知道患者是否存在藥物熱，通常的做法是先停用最有可能的致病藥物，如果發(fā)熱持續(xù)，再繼續(xù)停用其他藥物。立刻停用所有藥物治療可能消除發(fā)熱，但也可能會(huì)使患者處在某些潛在疾病的風(fēng)險(xiǎn)之中并妨礙確認(rèn)致病藥物。在大多數(shù)(但不是所有)情況下，藥物熱會(huì)在停用致病藥物72-96小時(shí)內(nèi)消退。21第21頁/共75頁3、皮疹幾乎所有抗菌藥物都可引起皮疹，但以青霉素、頭孢菌素、鏈霉素等引起者多見。皮疹可為蕁麻疹、斑丘疹、猩紅熱樣或濕疹樣皮疹，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為出血性紫癜、剝脫性皮炎、大皰表皮松解萎縮性皮炎等。初次用藥者可在用藥后7～10天出現(xiàn)，再次接觸者則可于數(shù)小時(shí)至１～２天內(nèi)發(fā)生，停藥后多于1～3天內(nèi)消退。第22頁/共75頁皮疹的處理從內(nèi)科角度的思考、處理（藥疹往往難以鑒別）皮膚是身體的一部分，可以是全身疾病的一種表現(xiàn)1）突發(fā)皮疹，病程較短

有自覺癥狀：瘙癢、疼痛等。2）慢性病程

是否與內(nèi)科疾病有關(guān)，同時(shí)可考慮?？茣?huì)診取組織活檢。23瘙癢：考慮過敏，使用口服抗組胺藥，外用爐甘石（皮膚無破潰）。疼痛：考慮感染細(xì)菌：毛囊炎、丹毒、蜂窩性組織炎；病毒：帶狀皰疹第23頁/共75頁

[低鉀血癥]

大劑量青霉素G鈉鹽的應(yīng)用可致大量鈉鹽進(jìn)入循環(huán)，連續(xù)應(yīng)用幾日可引起低鉀血癥，致精神不振、乏力、腹脹、心悸等，也可無癥狀，心電圖檢查可見有關(guān)異常，尚有竇性心動(dòng)過速、室性早搏、血?dú)夥治霎惓＜按x性堿中毒等。[腎損害]

以頭孢噻啶最明顯，亦偶見于甲氧西林及其它第一代頭孢菌素類，合用其它腎毒性藥品可使其腎毒性增加，如聯(lián)用呋塞米，氨基糖苷類抗生素。[肝功損害]

一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，膽汁代謝紊亂、黃疸及出血。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物其他ADR第24頁/共75頁[神經(jīng)、精神系統(tǒng)反應(yīng)]近年來由于青霉素類用量加大，?？梢娭袠邪Y狀，引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等稱為“青霉素腦病”；鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注入青霉素類，引發(fā)腦膜刺激癥或神經(jīng)根刺激癥（頸項(xiàng)強(qiáng)直、頭痛、嘔吐、感覺過敏、背及下肢痛），大劑量可致高熱、驚厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循環(huán)衰竭；有的可致新生兒顱內(nèi)壓升高；應(yīng)用普魯卡因青霉素可引發(fā)精神癥狀，如幻視、幻聽、定向力喪失、猜疑、狂躁或憂郁等。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物其他ADR第25頁/共75頁[二重感染]

口腔感染腸炎或肛周炎偽膜性腸炎菌群交替性腸炎肺炎（如真菌性肺炎）尿路感染敗血癥二重感染的特點(diǎn)：隱蔽性、復(fù)雜性、麻痹性、誤導(dǎo)性、難治性?？谇幻咕腥倦y辨梭狀芽胞桿菌腸炎β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物其他ADR第26頁/共75頁二重感染的對策——口腔感染口腔感染主要為白念珠菌引起，常合并維生素B族缺乏癥。臨床表現(xiàn)為鵝口瘡，乳白色斑塊可遍及口腔粘膜、舌面、硬腭及咽部，嚴(yán)重者可蔓延至氣管、食道和消化道。白念珠菌腸炎和肛門感染處理：制霉菌素每日200萬～300萬U，酮康唑每日400mg或氟康唑每日2mg，療程3～5d口腔局部可用制霉菌素甘油混懸液涂搽并考慮暫停廣譜抗菌藥物。27第27頁/共75頁二重感染的對策——偽膜性腸炎偽膜性腸炎：

由于廣譜抗生素的使用，導(dǎo)致腸道正常菌群的破壞，病原微生物的異常繁殖而引起腹瀉。主要致病菌為艱難梭菌，產(chǎn)生的腸毒素（毒素A）和細(xì)胞毒素（毒素B）,可導(dǎo)致結(jié)腸黏膜損害和炎癥。治療措施：停用現(xiàn)用抗菌藥物，如原發(fā)感染尚未被控制，改用主要自腎排泄的有效抗菌藥物（最好注射給藥）首先采用甲硝唑口服，每日3～4次，每次300mg～400mg，療程7～10d若甲硝唑無效時(shí)也可考慮采用萬古霉素或去甲萬古霉素口服，成人每日1.5g～2.0g，3～4次分服，療程7～10d糾正水、電解質(zhì)紊亂。服用甲硝唑3～10d后病情一般可見好轉(zhuǎn)，補(bǔ)充腸道益生菌等藥物，如地衣芽胞桿菌等28第28頁/共75頁低凝血酶原癥及戒酒硫樣反應(yīng)（頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢孟多，頭孢美唑，拉氧頭孢）

羧酶（carboxylase)

*前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vitK凝血酶*甲硫四唑環(huán)與前凝血酶原相似，羧酶錯(cuò)誤地與抗生素結(jié)合含甲硫四唑頭孢菌素β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物其他ADR第29頁/共75頁戒酒硫樣反應(yīng)面部發(fā)熱、頭頸部血管劇烈搏動(dòng)或搏動(dòng)性頭痛嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、心跳加快、血壓下降、，煩躁不安、視覺模糊、精神錯(cuò)亂、甚至休克。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)提醒患者，使用頭孢類，硝基咪唑類藥物，7日之內(nèi)不能飲酒及使用含有乙醇的

制品。第30頁/共75頁患者，男，2歲“因發(fā)熱、嘔吐在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注頭孢哌酮1.0g，次日仍有嘔吐，其母給患兒口服藿香正氣水10ml”。用藥后30min發(fā)現(xiàn)患兒面部及全身發(fā)紅，精神不振，嗜睡，送我院急診科就診“查體：體溫36.7℃，嗜睡狀，面部及全身皮膚潮紅，心率136次/min，律齊，呼吸36次/min，兩肺呼吸音對稱，腹部體檢無異常，血常規(guī)正?！?。診斷為“雙硫侖反應(yīng)”。立即洗胃，靜脈滴注10%葡萄糖注射液250ml-VitC1.0g“觀察1h后精神好轉(zhuǎn)，皮膚潮紅消失"分析：若臨床醫(yī)生對雙硫侖反應(yīng)不熟悉，不了解藿香正氣水成分，則極易造成誤診。戒酒硫樣反應(yīng)：案例第31頁/共75頁1、腎毒性：主要是腎近曲小管上皮細(xì)胞受損，影響其功能，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。主要表現(xiàn)為蛋白尿，管型、紅細(xì)胞的出現(xiàn)，尿量亦可受影響，重者導(dǎo)致氮質(zhì)血癥。新生兒、早產(chǎn)兒及老年人危險(xiǎn)最大。2、營養(yǎng)不良綜合癥：長期口服某些氨基糖苷類抗菌藥物可致維生素B6等營養(yǎng)缺乏，引發(fā)相關(guān)癥狀。氨基糖苷類ADR第32頁/共75頁

3、神經(jīng)系統(tǒng)：（1）耳毒性：第八對腦神經(jīng)損害

聽力障礙：內(nèi)耳濃度過高，影響能量代謝與鈉-鉀轉(zhuǎn)運(yùn)，損害毛細(xì)胞。柯蒂氏器受損，

早期為可逆性，毛細(xì)胞消失后不能復(fù)生，則為永久性損害。前庭功能損害：周圍迷路感覺上皮損害，表現(xiàn)為耳鳴、眩暈、平穩(wěn)失調(diào)等。

氨基糖苷類ADR第33頁/共75頁增長2-4萬人/年1990年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，在我國的180萬聾啞兒童中有60%，約100萬人是由于用藥導(dǎo)致的主要是抗生素致聾，其中氨基糖苷類抗生素（常見藥品有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、丁胺卡那霉素等等）占80％藥物性耳聾第34頁/共75頁

（2）神經(jīng)肌肉阻滯作用：

由于該類藥物可與鈣離子競爭突觸前膜鈣結(jié)合位點(diǎn)，影響神經(jīng)末梢運(yùn)動(dòng)終板對乙酰膽堿的敏感性，尤其是在原有腎功不全、低鈣血癥、重癥肌無力者容易發(fā)生，臨床表現(xiàn)為肌無力、血壓下降、呼吸衰竭等。發(fā)生幾率依次為新霉素>鏈霉素>卡那霉素>慶大霉素及妥布霉素。（3）周圍神經(jīng)炎：

表現(xiàn)為口唇及手足麻木，可能與藥物所含雜質(zhì)或藥物引起維生素B缺乏有關(guān)。（4）精神癥狀：

有個(gè)例報(bào)道丁胺卡那霉素致精神異常，慶大霉素致癔病樣發(fā)作。氨基糖苷類ADR第35頁/共75頁女，32歲，因“惡心，腹痛，腹瀉”來院就診，門診診斷為“急性胃腸炎”。既往體健，無藥物過敏史。給予0.9%氯化鈉注射液500ml加阿米卡星(丁胺卡那霉素)0.4g，靜脈滴注，約30分鐘，患者自覺頭暈周身不適，繼之出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺、手足發(fā)涼，查體：呼吸26次/分，血壓100/60mmHg，可見三凹征，兩肺布滿喘鳴音，心率120次/分，律齊“考慮為阿米卡星引起的神經(jīng)肌肉阻滯，立即停止輸液”予面罩吸氧，肌內(nèi)注射新斯的明1mg，尼可剎米0.375g，洛貝林3mg,，15分鐘后癥狀逐漸緩解，改為氧氟沙星繼續(xù)治療，無不良反應(yīng)。藥師提醒：使用氨基糖苷藥物時(shí)，除了了解其耳毒性，腎毒性外，還應(yīng)高度警惕其引起的神經(jīng)肌肉阻滯作用。神經(jīng)肌肉阻滯：案例第36頁/共75頁氨基糖苷類不良反應(yīng)對策1.妊娠期，新生兒，老年患者，腎功能不全的患者應(yīng)盡量避免使用。2.應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意劑量和療程，注意加強(qiáng)耳，腎功能的監(jiān)測，必要時(shí)可監(jiān)測血藥濃度。3.具有神經(jīng)肌肉阻滯作用，故不能靜推，不可與鎮(zhèn)靜藥物，肌松藥，全麻藥，及林可霉素（含克林霉素）合用，以免發(fā)生呼吸抑制。4.研究認(rèn)為，氨基糖苷類藥物的耳腎毒性與其谷濃度有關(guān)。治療的關(guān)鍵在于在日劑量不變的情況下，提高峰濃度，降低谷濃度，從而提高療效，降低副作用。因此，目前對此類藥物國內(nèi)外均提倡一天一次給藥。37第37頁/共75頁1、胃腸道反應(yīng)：口服或靜滴紅霉素均可引起，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉。機(jī)理主要與促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)有關(guān)。2、肝功損害：以膽汁郁積為主，亦可發(fā)生肝實(shí)質(zhì)損害。3、耳毒性：老年腎功不良者偶發(fā)耳鳴及暫時(shí)性耳聾。4、局部反應(yīng)：靜滴或肌注后，可能產(chǎn)生血栓性靜脈炎、局部疼痛、變硬等，如靜滴紅霉素乳酸鹽。5、其它：偶可引起藥疹、藥物熱等。

大環(huán)內(nèi)脂類ADR代表藥物：紅霉素，克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等第38頁/共75頁1671例大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的不良反應(yīng)分析ADR表現(xiàn)例數(shù)構(gòu)成比(%)胃腸道反應(yīng)92.94過敏反應(yīng)268.50過敏性休克82.61過敏性紫癜61.96肝損害21871.24心臟毒性92.94腎損害90.65耳毒性21.96神經(jīng)系統(tǒng)毒性61.96靜脈炎62.29出血性結(jié)腸炎70.33上消化道出血10.98黑舌黑牙10.33低血壓10.33血液系統(tǒng)30.98總例數(shù)306100第39頁/共75頁大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物：注意此類藥物為肝藥酶抑制劑，主要與CYP3A4結(jié)合，故能與多種藥物發(fā)生相互作用。與治療窗窄的藥物聯(lián)合應(yīng)用，易發(fā)生毒性反應(yīng)，應(yīng)加以注意。如地高辛、華法林、茶堿、環(huán)孢素。與CYP3A4結(jié)合力：紅霉素＞羅紅霉素，交沙霉素，克拉霉素＞阿奇霉素，地紅霉素第40頁/共75頁氟喹諾酮類ADR第41頁/共75頁1、消化系統(tǒng)：如胃部不適、惡心、厭食、腹痛腹瀉。其機(jī)制是局部刺激引起的反應(yīng)。2、神經(jīng)系統(tǒng)：一般癥狀為頭昏、眩暈、耳鳴、失眠、疲倦、嗜睡、緊張、抑郁、煩躁、驚厥、神經(jīng)過敏、震顫、步態(tài)不穩(wěn)等。（1）顱內(nèi)壓增高：國內(nèi)報(bào)道均見于使用諾氟沙星后的嬰兒，因小兒尤其是嬰兒血腦屏障發(fā)育不完善，藥物更易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而中毒。氟喹諾酮類ADR第42頁/共75頁

（2）驚厥、抽搐和癲癇：新近研究表明氟喹諾酮類可抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)γ-GABA與受體激動(dòng)劑毒蠅醇的結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，進(jìn)而導(dǎo)致驚厥和癲癇，其抑制作用與劑量有關(guān)。（3）錐體外系癥狀：如面部痙攣、口角歪斜、雙手搓丸樣動(dòng)作等。

(4）精神癥狀：如幻視、幻聽、語無倫次、煩躁不安等，應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量。

（5）周圍神經(jīng)炎：偶見四肢遠(yuǎn)端麻木、蟻?zhàn)吒?、肌力減退和遠(yuǎn)端感覺減退呈手套、襪套樣分布。氟喹諾酮類ADR第43頁/共75頁3、骨關(guān)節(jié)反應(yīng)：在狗與大鼠的實(shí)驗(yàn)中可致負(fù)重大關(guān)節(jié)腫脹、僵硬及活動(dòng)受限，但在人體試驗(yàn)中尚未發(fā)現(xiàn)，需繼續(xù)觀察，兒童用氟喹諾酮類可能有關(guān)骨關(guān)節(jié)及軟骨損害。應(yīng)避免用于18歲以下未成年人。

4、肝腎損害和對血細(xì)胞的影響：可能使GOT,GPT,ALP,TG，TP和LDH上升。如曲伐沙星因上市后觀察到嚴(yán)重的肝毒性現(xiàn)已限制性使用。

5、腎損害：主要表現(xiàn)為BUN和血清Cr上升。

6、血液系統(tǒng)：可使嗜酸性粒細(xì)胞增多，嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板減少和貧血。氟喹諾酮類ADR第44頁/共75頁

7、局部的刺激癥狀：是氟喹諾酮類藥物注射用藥中較為常見的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為靜脈炎、局部血管炎等，發(fā)生率及嚴(yán)重程度與給藥速度和藥物濃度有密切關(guān)系。

8、肌腱炎、肌腱斷裂及橫紋肌溶解癥：法國首先報(bào)告，主要由培氟沙星引起肌腱炎、肌腱斷裂等上千例，表現(xiàn)為乏力感、CPK上升、血中及尿中肌紅蛋白上升為特征的肌肉痛。氟喹諾酮類ADR第45頁/共75頁9、心臟毒性：如格帕沙星引起動(dòng)物Q-T間期延長，上市后經(jīng)270萬人臨床應(yīng)用出現(xiàn)12人因心臟毒性死亡，其中6人可能與藥物有關(guān)，現(xiàn)已停止應(yīng)用和在我國的臨床研究。

10、其他嚴(yán)重不良反應(yīng)：替馬沙星事件。替馬沙星1991年上市后，1992年相繼收到300余例與之有關(guān)的低血糖、溶貧伴腎衰、DIC、死亡的報(bào)道。ABBOTT公司在1996年FDA專家會(huì)議上自動(dòng)提出停止生產(chǎn)替馬沙星的決定。加替沙星有低血糖不良反應(yīng)報(bào)道。氟喹諾酮類ADR第46頁/共75頁[變態(tài)反應(yīng)]1、斑丘疹：多在用藥后3天左右出現(xiàn)，多數(shù)在用藥中自動(dòng)消失，不影響療程。個(gè)別可有出血性皮疹或惡性皮炎，需及時(shí)停藥治療。

2、光敏性皮炎：服用氟喹諾酮類同時(shí)受陽光照射可出現(xiàn)皮炎，白色人種較多發(fā)生，氟羅沙星、司帕沙星、洛美沙星在分子結(jié)構(gòu)第8位含鹵族元素者多見。氟喹諾酮類ADR環(huán)丙沙星致光敏性皮炎諾氟沙星致過敏性紫癜第47頁/共75頁關(guān)注氟喹諾酮類藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)48（一）重癥肌無力加重：所有氟喹諾酮類藥品都有神經(jīng)肌肉阻斷活性并可能加劇重癥肌無力患者肌無力癥狀，重癥肌無力患者使用此類藥物可能導(dǎo)致死亡或需要輔助呼吸。重癥肌無力患者應(yīng)慎用。（二）可能不可逆轉(zhuǎn)的周圍神經(jīng)病變：如果患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的癥狀，如疼痛、灼燒感、刺痛感、麻木感、和/或虛弱或其他感覺方面的改變?nèi)巛p觸感、疼痛感、溫度感覺、位置感覺和震動(dòng)感覺等，應(yīng)停用氟喹諾酮，替換為其他的非氟喹諾酮類的抗菌藥物。

（三）影響糖尿病患者的血糖控制水平：氟喹諾酮類藥品中莫西沙星出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的比例最高，醫(yī)生在給糖尿病患者處方氟喹諾酮類藥品時(shí)應(yīng)考慮這些風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎處方。若患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、心悸、出汗、面色蒼白、饑餓感、肢體震顫、一過性暈厥等現(xiàn)象，應(yīng)考慮患者出現(xiàn)血糖紊亂的可能性。

第48頁/共75頁1、腎損害：表現(xiàn)為結(jié)晶尿、血尿、管型尿，若輸尿管、膀胱等尿路結(jié)石引發(fā)腎絞痛，嚴(yán)重時(shí)可見腰痛、尿少、尿閉、氮質(zhì)血癥、最終發(fā)展為尿毒癥。

2、血液系統(tǒng)：可見急性溶貧（G-6-PD酶缺乏）、粒細(xì)胞減少癥、偶見血紅蛋白癥。

3、肝損害：可致局灶性或彌漫性肝壞死，臨床表現(xiàn)為中毒性肝炎?；前奉怉DR第49頁/共75頁4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、眩暈、頭痛、精神不振、步態(tài)不穩(wěn)、全身乏力等。

5、其它：甲狀腺增生或功能低下，粘液性水腫，關(guān)節(jié)炎，精神紊亂，偶見周圍神經(jīng)炎。[變態(tài)反應(yīng)]

主要為藥熱、皮疹、固定性藥疹、血清樣反應(yīng)。磺胺類藥引起的多形紅斑磺胺類ADR第50頁/共75頁磺胺類抗菌藥物不良反應(yīng)對策1、結(jié)晶尿、血尿與磺胺溶解度有關(guān)，療程長或劑量大時(shí)應(yīng)與碳酸氫鈉同服并多喝水2、妊娠期、哺乳期和3月以內(nèi)嬰兒禁用。3、對呋塞米、噻嗪類利尿劑、磺脲類降糖藥物過敏者禁用。51第51頁/共75頁1、腎毒性：主要損傷腎小管，最初表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿，繼而出現(xiàn)少量白細(xì)胞與紅細(xì)胞，發(fā)展致少尿，血尿素氮及肌酐升高，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致腎小管壞死，電解質(zhì)紊亂。

2、神經(jīng)系統(tǒng)：（1）感覺障礙：通常表現(xiàn)為眩暈、感覺障礙（面部麻木、異常感覺）、四肢無力、復(fù)視、眼球震顫，嚴(yán)重時(shí)昏迷、抽搐、共濟(jì)失調(diào)，可出現(xiàn)精神癥狀。

(2）神經(jīng)肌肉阻滯：可致呼吸麻痹，新斯的明解救無效，應(yīng)立即人工呼吸及注射鈣劑。糖肽類ADR代表藥物：萬古霉素替考拉寧第52頁/共75頁

（3）腦膜刺激癥：鞘內(nèi)注射多粘菌素可致頭痛、頸強(qiáng)直、嘔吐、發(fā)熱伴腦脊液中蛋白、細(xì)胞數(shù)均增高，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)下肢癱瘓、大小便失禁、抽搐。

（4）耳蝸和前庭神經(jīng)損害：早期表現(xiàn)為耳鳴，終致耳聾。是萬古霉素最嚴(yán)重的毒性。此外還可發(fā)生共濟(jì)失調(diào)、眩暈等。

3、局部刺激癥狀：肌注多粘霉素可發(fā)生局部劇烈、持久的疼痛，加入局麻劑僅能暫時(shí)緩解。

4、其它：可見胃腸道反應(yīng)如納差、惡心、嘔吐等，也可見白細(xì)胞減少。糖肽類ADR第53頁/共75頁[變態(tài)反應(yīng)]1、注射給藥可見面部潮紅、皮膚瘙癢、皮疹、支氣管哮喘和藥熱，偶發(fā)過敏性休克。

2、萬古霉素可引發(fā)紅頸或紅人綜合癥。糖肽類ADR第54頁/共75頁糖肽類不良反應(yīng)對策替考拉寧耳毒性及腎毒性發(fā)生率要低于萬古霉素。老年人，腎功能不全的患者，易發(fā)生耳腎毒性，應(yīng)盡量避免使用萬古霉素。萬古霉素能透過胎盤屏障，導(dǎo)致胎兒第8隊(duì)腦神經(jīng)損害，F(xiàn)DA對萬古霉素安全性分級為C級，妊娠期應(yīng)避免應(yīng)用。血藥濃度監(jiān)測：萬古霉素峰值高于50mg/L,谷值高于10mg/L為中毒范圍?？焖俅髣┝枯斪⑷f古霉素時(shí)，可出現(xiàn)“紅人綜合癥”，表現(xiàn)為頸根，上身，背，臂等處發(fā)紅或麻刺感（組胺釋放所致），也可伴隨低血壓，喘息，惡心、嘔吐、呼吸困難等。替考拉寧與萬古霉素有交叉過敏反應(yīng)，雖然很少發(fā)生紅人綜合癥，但也需注意。使用萬古霉素劑量應(yīng)0.5g的小瓶中加入10mL注射用水溶解，在以至少100mL的生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋，靜滴時(shí)間在60分鐘以上。55第55頁/共75頁56林可霉素ADR代表藥物：林可霉素，克林霉素1、神經(jīng)肌肉阻滯作用：作用點(diǎn)是全方位的，即對突觸前、受體、通道及肌肉均具阻滯作用。林可霉素、克林霉素與麻醉藥、肌松藥、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥及某些抗生素(氨基糖苷類、萬古霉素類)等聯(lián)用時(shí)，均可能因其各自的神經(jīng)肌肉阻滯與中樞抑制作用的累加和協(xié)同，出現(xiàn)肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，導(dǎo)致呼吸與心跳驟停。2、二重感染：偽膜性腸炎。癥狀表現(xiàn)為腹瀉，每日2～20次，大多數(shù)呈黃綠色水樣便，少有膿血樣便。常伴有腹脹、腹痛、發(fā)熱、可伴有里急后重以及惡心、嘔吐等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)，脫水、中毒性休克、中毒性巨結(jié)腸、腹水甚至麻痹性死亡。預(yù)后：起病稍緩慢，病程長，約3～4周。病死率30%，60歲以上者可達(dá)40%，應(yīng)引起重視。3、林可霉素大劑量及快速靜脈給藥可引起血壓下降及心電圖變化，故不可靜脈推注。第56頁/共75頁四環(huán)素與新形成的骨、牙組織中沉積的鈣結(jié)合，造成牙齒黃染、齲齒或發(fā)育不全，抑制嬰兒骨骼生長。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用。四環(huán)素ADR常用藥物：四環(huán)素、多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）、米諾環(huán)素等。第57頁/共75頁（1）胃腸道反應(yīng)：食道燒灼感、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。食物同服可減輕。機(jī)理：局部刺激性；腸道菌群失調(diào)(腹瀉）（2）骨骼、牙齒影響：“四環(huán)素牙”8歲以下兒童和孕婦禁用。（3）肝腎毒性：“肝炎樣癥狀”偶可見于用藥10d后，停藥后可消失。四環(huán)素大劑量靜滴（>2g/d）可致急性肝細(xì)胞壞死。（4）前庭反應(yīng)：表現(xiàn)為：惡心、嘔吐、頭暈眼花等。

米諾環(huán)素易發(fā)生，停藥后24-48h恢復(fù)。（5）光敏反應(yīng)：如曬傷，多西環(huán)素常見。58四環(huán)素ADR第58頁/共75頁胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、口腔金屬味，甲硝唑比替硝唑多見過敏反應(yīng)：皮疹、蕁麻疹及血管神經(jīng)性水腫，偶見粒細(xì)胞減少。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、頭痛、共濟(jì)失調(diào)。甲硝唑用量>300mg/kg/d時(shí)可引起癲癇大發(fā)作及周圍神經(jīng)病變（肢端麻木、感覺異常）59咪唑類ADR常見藥物：甲硝唑、替硝唑、奧硝唑第59頁/共75頁60第60頁/共75頁1．嚴(yán)格抗菌藥物應(yīng)用指征，減少用藥種類用藥種類越多，不良反應(yīng)發(fā)生率越高：合并用藥1～5種3.8%6～15種28%≥16種84%抗菌藥物的合理使用2.熟悉藥物主要不良反應(yīng)，結(jié)合患者考慮在老年人、腎功能不全患者應(yīng)減量或避免：應(yīng)用腎功能損害藥物孕婦、哺乳期婦和嬰幼兒不宜應(yīng)用喹諾酮類、四環(huán)素類藥物有癲癇病史者禁用亞胺培南第61頁/共75頁3.充分考慮藥物相互作用的影響盡量避免加重不良反應(yīng)的聯(lián)合用藥，如：萬古霉素調(diào)整劑量氨基糖苷類與第一代頭孢菌素TDM通過聯(lián)合用藥減輕不良反應(yīng)，如：應(yīng)用頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢孟多補(bǔ)充VitK1應(yīng)用磺胺藥物時(shí)應(yīng)用碳酸氫鈉堿化尿液抗菌藥物的合理使用第62頁/共75頁青霉素類藥物即沖即用減少代謝產(chǎn)物致變態(tài)反應(yīng)紅霉素或大劑量青霉素鉀鹽予較多溶液稀釋氨基糖苷類藥