抗抑郁藥物的相互作用

抗抑郁藥物的相互作用第1頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五藥物治療的影響因素第2頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五I相反應(yīng)：氧化還原水解，極性增加藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過(guò)結(jié)合或暴露下列基團(tuán)：

-OH、-SH、-NH2、-COOH代謝產(chǎn)物通常無(wú)活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性化合物，形成具有更強(qiáng)水溶性的代謝物結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸藥物的代謝轉(zhuǎn)化藥物的代謝第3頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五藥物代謝酶From:EvansWE,RellingMV.Pharmacogenomics:Translatingfunctionalgenomicsintorationaltherapeutics.Science286:487-491,1999.第4頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五CYP450酶基因型與表型個(gè)體的表型(phenotype)取決于體內(nèi)代謝酶的活性，而代謝酶活性又是由其相應(yīng)的基因型(genotype)決定的：攜帶一對(duì)正常型等位基因(純合子)或一個(gè)正常型等位基因(雜合子)的個(gè)體，其藥物代謝酶活性正常，被稱為“快代謝者”(EMs)或中速代謝者(IMs)慢代謝者(PMs)攜帶兩個(gè)活性降低或無(wú)功能酶等位基因；超快代謝者(UMs)則攜帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上活性酶基因的拷貝第5頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五CYP450酶基因型與表型基因型表型第6頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五EMPM快代謝者(EM)和慢代謝者(PM)比較第7頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

CYP2D6、2C9和2C19PM的分布WeinshilboumR.NEnglJMed2003;348:529-537第8頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五CYP2D6酶活性與藥物劑量調(diào)整DrugPM(%)IM(%)EM(%)UM(%)Tricyclic抗抑郁藥amitryptiline7392111130氯咪帕明6087121155地西帕明4283125167doxepin3682127172丙咪嗪2879131183去甲替林5396119142tr丙咪嗪3276141206SSRIs西酞普蘭98100101102氟西汀7894107120氟伏沙明6993112131帕羅西汀6690114138舍曲林99100100100Other抗抑郁藥buproprion9097104111maprotiline3682127172mianserin7490114138米氮平1021019997moclobemide1211079277nefazadone9097105113trazadone8093110127文拉法新6886109132抗精神病藥物阿立哌唑7092113134flupentixol7486116146氟哌啶醇7697107126奧氮平61105122139perazine8691110117奮乃靜3180129178利培酮8796106116硫利達(dá)嗪4085126140zuclopenthixol6390116142第9頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五毒性產(chǎn)物底物活性產(chǎn)物清除毒性失活抑制劑生物化學(xué)屏障CYPs誘導(dǎo)劑CYP450：底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑的作用第10頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五CYP450介導(dǎo)藥物的相互作用CYP酶抑制CYP酶誘導(dǎo)第11頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五“底物（藥）”CYP450P450抑制劑（藥）降低血藥濃度升高血藥濃度P450誘導(dǎo)劑（藥）第12頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五CYP2D6酶的底物抗心律失常藥:恩卡尼,氟卡尼,普羅帕酮抗抑郁藥:阿米替林,西酞普蘭,氯咪帕明,地西帕明,艾司西酞普蘭,氟西汀,氟伏沙明,丙咪嗪,米氮平,去甲替林,帕羅西汀,文拉法新抗精神病藥物:

阿立哌唑,氯氮平,氟哌啶醇,奧氮平,奮乃靜,利培酮,舍吲哚,硫利達(dá)嗪Β受體阻滯劑:阿普洛爾,丁呋洛爾,美托洛爾,心得安其它:托莫西汀,可待因,多奈哌齊,加蘭他敏,苯乙雙胍,曲馬多ClinTher.2008;30:1206-1227第13頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五CYP2D6酶的抑制劑安非他酮度洛西汀氟西汀帕羅西汀奎尼丁硫利達(dá)嗪CYP2D6的誘導(dǎo)劑不清楚ClinTher.2008;30:1206-1227第14頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五CYP2D6酶的底物和抑制劑合用高血藥濃度第15頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五可能與SSRI類相互作用的藥物SSRI類藥物主要抑制肝藥酶CYP-4502D6舍曲林帕羅西汀氟西汀但迄今我們尚未發(fā)現(xiàn)百優(yōu)解與其他抑制CYP-4502D6或其他CYP450酶系藥物聯(lián)合使用增加死亡或并發(fā)癥的報(bào)道StokePEandHoltzA,ClinicalTherapeutics1997;19(5):1137-1225.《抑郁障礙防治指南》北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2007年6月第一版主要抑制CYP2D6的藥物有：去甲咪帕明、利培酮、酚噻嗪類氟哌啶醇、可待因、普洛奈爾、奎尼丁第16頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氟西汀的體內(nèi)代謝過(guò)程氟西汀的主要代謝酶2D6氟西汀：2D6強(qiáng)抑制劑，

2C19中等抑制劑氟西汀及活性代謝產(chǎn)物半

衰期(t1/2)7—14天與其他有關(guān)藥物存在藥代動(dòng)

力學(xué)相互作用風(fēng)險(xiǎn)。ClinTher.2008;30:1206-1227第17頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五氟西汀的藥物相互作用與TCA合用，TCA的血藥濃度將升高2—4倍，中毒時(shí)表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、口干、尿潴留等（2D6）與傳統(tǒng)抗精神病藥物合用，氟哌定醇血藥濃度升高35%，EPS風(fēng)險(xiǎn)增加（2D6）與非典型抗精神病藥物合用，氯氮平血藥濃度升高40—70%,利培酮血藥濃度升高達(dá)75%,EPS風(fēng)險(xiǎn)增加ClinTher.2008;30:1206-1227第18頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五與奧氮平合用,奧氮平血藥濃度變化不明顯與奎硫平合用,奎硫平血藥濃度變化不明顯舍吲哚和

阿立哌唑部分通過(guò)CYP2D6代謝，但未發(fā)現(xiàn)有意義的相互作用與苯二氮卓類藥物（如地西泮和阿普唑侖）合用，但未發(fā)現(xiàn)有意義的相互作用（CYP2C19和CYP3A4）。ClinTher.2008;30:1206-1227氟西汀的藥物相互作用第19頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五兩組總體不良反應(yīng)發(fā)生率相似StokePEandHoltzA,ClinicalTherapeutics1997;19(5):1137-1225.(n=161)(n=153)百優(yōu)解Vs.西酞普蘭：不良反應(yīng)發(fā)生率第20頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五度洛西汀主要代謝酶:CYP2D6和CYP1A2度洛西汀：CYP2D6中等的抑制劑,對(duì)CYP1A2輕微，對(duì)CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4無(wú)影響度洛西汀相互作用驗(yàn)證性研究尚未完成度洛西汀與治療窗相對(duì)狹窄的藥物，如TCAs、抗精神病藥物、1C型抗心律失常藥物合用，應(yīng)謹(jǐn)慎。ClinTher.2008;30:1206-1227第21頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五度洛西汀與CYP1A2酶度洛西汀通過(guò)CYP1A2代謝,避免與CYP1A2抑制劑合用;度洛西汀對(duì)CYP1A2抑制或誘導(dǎo)作用不明顯;度洛西汀與通過(guò)CYP1A2代謝的藥物合用,不需調(diào)節(jié)劑量。ClinicalPharmacokinetics,2008;47(3):191-202第22頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五吸煙對(duì)度洛西汀血清水平的影響Pharmacopsychiatry2008;41:151–155吸煙者度洛西汀劑量需要增加15%.第23頁(yè)，共25頁(yè)，2023年，2月20日，星期五關(guān)鍵問(wèn)題小結(jié)抗抑郁藥物的選擇要有CYP的概念,聯(lián)合用藥要注意藥物的相互作用問(wèn)題,